趙曉彬 王新強(qiáng) 汪 鳴 蔣虎剛,2 趙信科,2

(1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州，730000； 2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，蘭州，730020)

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和(或)功能的異常改變，使心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫)等[1]。研究發(fā)現(xiàn)隨著人群的衰老和對急性心血管事件診治的改善，HF的流行率正在增加，全球估計(jì)超過3 770萬患者[2-3]?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》顯示我國HF的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢[1]。美國一項(xiàng)研究預(yù)測HF患者的總醫(yī)療費(fèi)用到2030年將達(dá)到531億美元[3]。可見，HF已經(jīng)是一個全球的公共健康問題，并對衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖對HF的治療取得了一定的進(jìn)展，但在臨床治療中仍存在許多不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)依據(jù)其辨證論治的特色理論，對HF具有一定的療效。本研究將對國家專利數(shù)據(jù)庫中治療HF的中藥復(fù)方專利的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘分析，為臨床治療HF和研發(fā)新藥提供數(shù)據(jù)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站(http://epub.sipo.gov.cn/)，在“中國專利公布公告”的“高級查詢”界面勾選“發(fā)明公布”與“發(fā)明授權(quán)”，分別將“心力衰竭and中藥”作為“名稱”項(xiàng)目進(jìn)行檢索。檢索時間是2020年6月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站中所公布的治療HF的全部中藥復(fù)方專利；排除保健品等非醫(yī)療類專利及外治中藥復(fù)方專利；排除藥物組成且劑量相同的中藥復(fù)方專利。

1.3 數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建和數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

1.3.1 數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 本研究共檢索到97項(xiàng)中藥復(fù)方專利，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入95項(xiàng)。對納入的95項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理后，依次將數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)藥傳承輔助平臺構(gòu)建專利數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)的錄入有2名研究人員獨(dú)立完成，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行審核確保數(shù)據(jù)錄入的完整性，控制相異率<5%。

1.3.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 本研究依據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》[4]對所檢索到的數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理；參考《中藥學(xué)》[5]依次錄入檢索中藥的性味、歸經(jīng)及功效；藥物組成相同但劑量不同的復(fù)方專利可重復(fù)錄入；隨證加減的復(fù)方專利只錄入主方。

1.4 數(shù)據(jù)分析 對本研究納入治療心力衰竭的95項(xiàng)中藥復(fù)方專利按公布年份進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研制的中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)對構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。運(yùn)用頻次統(tǒng)計(jì)與基本信息統(tǒng)計(jì)方法對數(shù)據(jù)庫中中藥進(jìn)行頻次、四氣五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，并以柱狀圖展示；根據(jù)支持度個數(shù)與置信度，確定治療HF中藥復(fù)方專利的用藥模式及用藥規(guī)則，并以表格及網(wǎng)絡(luò)圖形式展示；運(yùn)用熵層次聚類分析方法進(jìn)行新方挖掘，得出核心組合藥物及新方，以表格形式及網(wǎng)絡(luò)圖展示。本研究將支持度個數(shù)設(shè)置為12、置信度設(shè)置為0.6進(jìn)行組方規(guī)律分析。

2 結(jié)果

2.1 納入專利數(shù)量 2015年專利公布數(shù)量最多(19項(xiàng))，其次是2014年(12項(xiàng))、2016年及2018年(均11項(xiàng))。見圖1。

2.2 單味藥物頻次統(tǒng)計(jì) 本研究納入的95項(xiàng)中藥復(fù)方專利中，中藥復(fù)方組成的藥物最多有25味中藥，最少有2味中藥，共有206味中藥。運(yùn)用頻次統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次最高的藥物是黃芪(54次)，頻次≥10的中藥見表1。

表1 國家專利數(shù)據(jù)庫95項(xiàng)治療心力衰竭中藥復(fù)方專利的中藥頻次(次)

2.3 高頻藥對統(tǒng)計(jì) 本研究對納入的95項(xiàng)治HF的中藥復(fù)方專利進(jìn)行藥對統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有核心藥對26條，包含中藥13味，頻次≥13次的藥對見表2。

表2 國家專利數(shù)據(jù)庫95項(xiàng)治療心力衰竭中藥復(fù)方專利藥物的高頻藥對(次)(支持度個數(shù)=12，置信度=0.6)

2.4 四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 結(jié)果發(fā)現(xiàn)在四氣中出現(xiàn)頻率較高的是溫和寒；在五味中出現(xiàn)頻率較高的是甘味、苦味、辛味；歸經(jīng)分析中出現(xiàn)頻率較高的是脾經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)。見圖2。

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 共得到14條藥物配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則。見表3；并將關(guān)聯(lián)規(guī)則以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示。見圖3。

2.6 基于熵聚類的核心藥物組合及新方分析 聚類分析結(jié)果得到3味藥物核心組合共21條。見表4。然后應(yīng)用熵層次聚類算法得到新方核心藥物組合共4對。見表5。并以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示。見圖4。最后再運(yùn)用熵聚類方法組合，結(jié)果得到新方4首。見表6。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)見圖5。

表5 國家專利數(shù)據(jù)庫95項(xiàng)治療心力衰竭中藥復(fù)方專利新方藥物核心組合(相關(guān)度=8，懲罰度=5)

表6 國家專利數(shù)據(jù)庫95項(xiàng)治療心力衰竭中藥復(fù)方專利熵層次聚類新處方(相關(guān)度=8，懲罰度=5)

3 討論

《靈樞·脹論》：“夫脹者，煩心短氣，臥不安。”《素問·痹論》：“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心?！薄督饏T要略·水氣病脈證并治篇》云：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫?！薄妒?jì)總錄·心臟門》云：“心衰則健忘，不足則胸腹脅下與腰背引痛，驚悸，恍惚，少顏色，舌本強(qiáng)?！笨梢奌F主要?dú)w屬于中醫(yī)學(xué)的“心水、心痹、心脹、心衰”等范疇[6-7]，其主要病因病機(jī)為心腎陽氣虛衰、飲停血瘀，亦常涉及肺、脾、肝等臟器，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，即五臟虛損為本、痰飲血瘀等病理產(chǎn)物為標(biāo)[8-9]。在HF中虛、瘀血、水停3者具有密切的相關(guān)性[10-13]，氣為血之帥，氣行則血行，氣虛致血瘀；陽化氣，陰成形，陰液的代謝與陽氣的蒸騰作用相關(guān)，陽虛則陰液代謝失職，內(nèi)停為水液；血為氣之母，血瘀則氣益虛；水泛久之則陽益虛。

本研究共納入國家專利數(shù)據(jù)庫治療HF的中藥復(fù)方專利95項(xiàng)，共有206味中藥，通過頻次分析發(fā)現(xiàn)頻次較高的藥物有黃芪、茯苓、附子、丹參、葶藶子等?！端幮再x》曰：“黃芪味甘，氣溫，無毒。升也，陽也。其用有四：溫分肉而實(shí)膝理，益元?dú)舛a(bǔ)三焦，內(nèi)托陰證之瘡瘍，外固表虛之盜汗?！盵14]可見黃芪治療HF主在補(bǔ)虛固表升陽；《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“伏苓甘平。主肋逆氣，憂患，驚邪……利小便?！盵15]可見茯苓主在利水滲濕；附子辛、溫、有大毒，具有回陽救逆、散寒止痛、補(bǔ)火助陽之功，可見附子治療HF旨在助陽補(bǔ)虛；《本草綱目》云：“丹參味苦微寒。主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿，益氣?！盵16]可見丹參治療HF主在益氣活血化瘀；《本草經(jīng)解》云：“葶藶子氣寒，味辛，無毒。主癥瘕積聚結(jié)氣，飲食寒熱，破堅(jiān)逐邪，通利水道?！笨梢娸闼炞釉谥委烪F主在活血化瘀、利水消腫[17]。綜上可見中醫(yī)治療HF需運(yùn)用中醫(yī)辨證論治思想，藥物的使用需與疾病的病因病機(jī)相切合。本研究對95項(xiàng)治療HF復(fù)方專利中所有藥物的四氣五味及歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，治療HF藥物的四氣以溫、寒、平為主，五味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以脾經(jīng)為首，其次為心、肝、脾等。本研究通過組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)在95項(xiàng)中藥復(fù)方專利中頻次較高的藥對為“丹參-黃芪、黃芪-附子、黃芪-茯苓、黃芪-當(dāng)歸、黃芪-葶藶子等”。丹參歸脾、肺經(jīng)，具有活血化瘀之功[18]；黃芪亦歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫之功[19]；二者相配可對HF本虛標(biāo)實(shí)之癥皆有療效?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則的置信度較高組方規(guī)律有“丹參，當(dāng)歸→黃芪”“當(dāng)歸→黃芪”“甘草→黃芪”“澤瀉→黃芪”桂枝→黃芪”，可見治療HF中藥復(fù)方專利的治法與HF的氣虛血瘀、痰飲水停病機(jī)相吻合[20]。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖可得到13味中藥：黃芪、附子、丹參、川芎、甘草、桂枝、麥冬、澤瀉、白術(shù)、茯苓、葶藶子、當(dāng)歸、人參等。綜上可見在治療HF時要注重辨證論治思想，從脾、肺、腎、肝等臟腑與心的關(guān)系理論方面施藥。

本研究對國家專利數(shù)據(jù)庫中95項(xiàng)治療HF的中藥復(fù)方專利通過熵層次聚類分析得新方包括黨參-白術(shù)-桂枝-當(dāng)歸-赤芍-紅花、黃芪-甘草-干姜-丹參-靈芝、雞血藤-三七-橘紅-銀杏葉、水蛭-補(bǔ)骨脂-土鱉蟲-絞股藍(lán)等，臨床HF患者多是久病多病、虛實(shí)夾雜，從新方配伍可以看出治療HF主在益氣補(bǔ)虛及活血化瘀，其處方的運(yùn)用要依據(jù)HF中醫(yī)病因病機(jī)，做到標(biāo)本兼治。

綜上所述，本研究采用中藥傳承輔助平臺對國家數(shù)據(jù)專利庫95項(xiàng)治療HF的中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)信息進(jìn)行挖掘得出的其用藥規(guī)律，望為臨床治療HF提供一定的參考，但本研究仍有不足。首先是由于許多專利未說明應(yīng)用證型，故對證型未做統(tǒng)計(jì)分析；其次是由于較多專利未明確藥物劑量，故未做藥物劑量統(tǒng)計(jì)分析；最后是未對藥物功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合相關(guān)臨床研究及名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行全面具體深入的研究。