崔凱茵，李 茜，趙杰修，房國梁

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）與帕金森綜合征（Parkinson’s disease，PD）、亨廷頓癥（Huntington’s disease，HD）等同為神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，一直是公共衛(wèi)生領域面臨的挑戰(zhàn)（Breijyeh et al.，2020；Long et al.，2019）。AD作為常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病常伴隨衰老出現(xiàn)，具體臨床表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和記憶力衰退，病理學特征為腦內(nèi)老年斑（senile plaque，SP）的出現(xiàn)、神經(jīng)纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成、神經(jīng)元以及小膠質(zhì)細胞數(shù)量減少、突觸可塑性改變以及局部動脈血管的淀粉樣變性等（Long et al.，2019；Weidling et al.，2020）。β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積是形成SP的主要原因（De la Rosa et al.，2020；Tiwari et al.，2019）。神經(jīng)元Tau蛋白的過度磷酸化導致NFTs的形成（張赫等，2019；De la Rosa et al.，2020）。目前研究普遍認為Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化是導致AD的主要原因，Aβ和Tau蛋白相互聯(lián)系，共同促進AD病程進展。

研究表明，線粒體功能紊亂與AD的發(fā)生、發(fā)展關系密切，以線粒體為靶點來治療AD逐漸得到認可并被應用（Long et al.，2019；Macdonald et al.，2018；Swerdlow，2018）。近年有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)遭到破壞，從而引發(fā)線粒體功能紊亂，表現(xiàn)為線粒體未折疊蛋白反應（mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）、線粒體自噬、線粒體蛋白質(zhì)輸入以及線粒體氧化磷酸化等功能障礙（Martín-Maestro et al.，2017；Sorrentino et al.，2017）。同時，運動科學領域研究證實，適宜的體育運動可以有效延緩和改善神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，尤其是AD（De la Rosa et al.，2020；Maliszewska-Cyna et al.，2017）。但目前鮮見國內(nèi)外關于線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是否在運動延緩和改善AD中發(fā)揮關鍵作用的系統(tǒng)性研究。因此，本研究旨在梳理運動、線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與AD三者之間的關系，探討線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在運動延緩和改善AD中的作用及其機制。

1 線粒體與線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

線粒體是細胞的動力室，作為高度動態(tài)的細胞器，位于大多數(shù)真核細胞中。它由線粒體外膜、線粒體膜間隙、線粒體內(nèi)膜和線粒體基質(zhì)4個部分構成，參與機體的各種生命活動，其最重要的功能是通過氧化磷酸化合成ATP，為細胞生命活動提供能量（Papa et al.，2012）。同時，線粒體也與細胞凋亡、細胞內(nèi)信號分子的傳導、Ca2＋濃度的調(diào)節(jié)、線粒體蛋白運輸、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生等相關（安超群等，2021；劉偉，2018）。細胞種類不同，線粒體形態(tài)有所不同，其中以線狀和短棒狀最為常見，線粒體的形態(tài)和數(shù)量隨著細胞狀態(tài)的改變而不停改變，以維持動態(tài)平衡（Chen et al.，2009）。正常情況下，線粒體憑借其高度動態(tài)特性對細胞內(nèi)外刺激做出適應性改變，不斷維持自身結構與功能的穩(wěn)定，即線粒體穩(wěn)態(tài)（Pickles et al.，2018）。機體與細胞能量代謝等生命活動高度依賴于線粒體穩(wěn)態(tài)（劉偉，2018；周娟平等，2020）。

隨著研究的不斷深入，學者們提出線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（mitochondrial proteostasis）這一概念。作為線粒體穩(wěn)態(tài)的重要構成因素之一，線粒體受到內(nèi)外界刺激時通過UPRmt、線粒體自噬以及調(diào)控相關蛋白質(zhì)運輸、線粒體氧化磷酸化等途徑，清除損傷與障礙的線粒體，調(diào)整機體能量代謝，控制線粒體質(zhì)量與數(shù)量，進而維持線粒體的動態(tài)平衡與穩(wěn)態(tài)（Martín-Maestro et al.，2017；Pickles et al.，2018；Sor‐rentino et al.，2017）。

2 線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與AD

AD的發(fā)生常伴有線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，而線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡會進一步加劇AD病程（Macdonald et al.，2018）。線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持主要包括UPRmt、線粒體自噬、線粒體相關蛋白運輸以及線粒體氧化磷酸化4個方面（Martinez-Vicente，2017）。

2.1 UPRmt與AD

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）和胞漿均存在對未折疊蛋白質(zhì)的反應機制（Ghemrawi et al.，2020）。當細胞受到外界刺激，如葡萄糖不足、糖蛋白糖基化不足、穿過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣通量失衡、蛋白質(zhì)合成和分泌增加以及蛋白質(zhì)折疊、運輸或降解失敗，都可觸發(fā)未折疊蛋白反應（unfolded protein reaction，UPR），從而減少RNA轉錄、增加蛋白質(zhì)折疊、分泌和降解，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)的壓力（Ghemrawi et al.，2020；Weidling et al.，2020）。但是如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)長期失衡，過度激活的UPR反而會誘導細胞凋亡和促進炎癥反應（Weidling et al.，2020）。研究發(fā)現(xiàn)，UPR也存在于線粒體中，可以促進線粒體蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性（Zhu et al.，2021）。

線粒體擁有自身的伴侶蛋白和蛋白酶，以應對內(nèi)部錯誤折疊的蛋白質(zhì)（Zhu et al.，2021）。當各種線粒體應激觸發(fā)時，蛋白質(zhì)組的功能障礙被感知并傳遞到細胞核，激活轉錄程序修復損傷，這種被激活的反應稱為UPRmt（Ji et al.，2020；Zhu et al.，2021）。UPRmt開始激活復雜的線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控制（protein quality control，PQC）網(wǎng)絡，幫助線粒體內(nèi)錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)恢復正常，保證線粒體蛋白質(zhì)組的質(zhì)量與功能（趙思旭，2019；Ji et al.，2020）。

目前，有關UPRmt的大部分證據(jù)來自秀麗隱桿線蟲的研究。不同的線粒體功能障礙，如線粒體核糖體減少、線粒體DNA缺失和線粒體翻譯受損等均會刺激線蟲啟動UPRmt。此外，呼吸鏈抑制、線粒體伴侶蛋白和蛋白酶的敲除也能啟動UPRmt（Weidling et al.，2020）。但是研究表明，過高水平的UPRmt對癌癥的生長、侵入和轉移有促進作用，且對心臟病同時存在防止損傷和加重病程發(fā)展的雙重作用（Merkwirth et al.，2016；Zhu et al.，2021）。有研究表明，UPRmt在生命早期以及輕度應激情況下可被激活，以維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，對壽命產(chǎn)生有益影響；但衰老的細胞或者疾病后期自主激活的UPRmt將難以維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，需要對UPRmt進行額外動員與激活（Wei‐dling et al.，2020）。

馬春偉等（2021）總結UPRmt主要受ATF4/ATF5-CHOP、Sirt3-FOXO3a-SOD2和ERα-NRF1-HTRA2的協(xié)同控制。因此，以這3條通路為切入點，對UPRmt激活不足及過度激活存在的負面影響、UPRmt病理狀態(tài)與正常狀態(tài)的差異水平以及如何通過干預來定量控制UPRmt的水平等方面值得進一步研究。

Ozkurede等（2019）發(fā)現(xiàn)，上調(diào)UPRmt是壽命延長的關鍵途徑，激活UPRmt來維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，有助于延緩神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的線粒體退化。Sorrentino等（2017）提出，與沒有認知障礙的受試者相比，輕、中度AD患者的UPRmt相關基因表達被上調(diào)，表明UPRmt在早期AD患者的神經(jīng)元中激活。Merkwirth等（2016）發(fā)現(xiàn)，在真核生物中，輕度的線粒體應激可通過啟動UPRmt來維持線粒體穩(wěn)態(tài)，從而延長壽命。此外，UPRmt的激活可以改善秀麗隱桿線蟲模型中Aβ沉積引起的功能障礙，降低Aβ蛋白沉積，進而預防和改善AD（彭瓊 等，2017；趙思旭，2019；Sorrenti‐no et al.，2017）。Shen等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，UPRmt在3月齡和9月齡的APP/PS1小鼠模型中被激活，激活水平因小鼠年齡而存在差異；抑制UPRmt加劇了Aβ蛋白沉積，AD病程加重；進一步研究發(fā)現(xiàn)，甲羥戊酸和鞘脂生物合成兩條途徑是AD中UPRmt激活所必需的，抑制這兩條通路細胞毒性增加（Shen et al.，2019）。

雖然在AD等疾病早期可以自主激活UPRmt來延緩疾病初期對壽命的負向影響，但在線粒體功能障礙嚴重的情況下，自主激活的UPRmt不足以維持線粒體的穩(wěn)態(tài)，造成穩(wěn)態(tài)失衡，對壽命產(chǎn)生負面影響（Swerdlow，2018）。隨著年齡的增長，線粒體功能衰退，其損傷程度超過UPRmt的修復限度，甚至抑制修復反應的進行，進而引發(fā)更嚴重的線粒體功能障礙（Ruan et al.，2017；Weidling et al.，2020）。

基于上述，UPRmt的合理激活可以促進線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進而改善細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，與壽命延長具有正相關性。

2.2 線粒體自噬與AD

線粒體自噬是線粒體進行自身質(zhì)量控制的關鍵過程（Onishi et al.，2021）。當線粒體處于營養(yǎng)不足、ROS積累、衰老等刺激下，會引起線粒體的不對稱分裂，使子代線粒體膜電位減弱或消失，產(chǎn)生去極化的線粒體，進入線粒體融合再循環(huán)或者通過線粒體自噬途徑被清除（胡磊等，2018；李鳳嬌等，2018）。目前已知的線粒體自噬調(diào)節(jié)機制有3種，包括調(diào)節(jié)線粒體去極化的Pink1/Parkin途徑，與網(wǎng)織紅細胞成熟相關的BNIP3/NIX（BH3-only protein）途徑，以及線粒體外膜蛋白FUNDC1介導的自噬途徑（陳林波等，2019；林晶晶 等，2019）。

AD患者腦中，自噬空泡的積累和自噬體的成熟與Aβ超載之間的聯(lián)系表明，線粒體自噬紊亂很可能是AD的主要病因（Fang et al.，2019；Li et al.，2021）。Lou 等（2020）發(fā)現(xiàn)，受損線粒體的清除對維持線粒體穩(wěn)態(tài)、能量供應和神經(jīng)元存活起重要作用，線粒體自噬功能紊亂可導致神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。作為線粒體質(zhì)量控制過程，線粒體自噬功能在中、后期AD患者和AD小鼠模型海馬組織中受到極大的抑制（Fang et al.，2019），并且導致受損線粒體的積聚（Li et al.，2021）。

有研究證明，轉錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）是自噬-溶酶體途徑的重要調(diào)節(jié)因子，激活TFEB能增強自噬和溶酶體活性，減少Aβ和Tau蛋白聚集（Song et al.，2020）。另外，抗增殖蛋白 1/2（prohibitins-1/2，PHB1/2）是參與許多重要生命活動的多效性支架蛋白，在線粒體內(nèi)膜中，PHB1/2可調(diào)節(jié)線粒體融合和自噬（Wang et al.，2020）。Cen等（2021）發(fā)現(xiàn)，髓細胞白血病因子1（myeloid cell leu‐kemia-1，MCL1）是一種線粒體自噬受體蛋白，通過激活線粒體自噬，減少Aβ和炎性細胞因子的產(chǎn)生，改善AD小鼠的認知能力。

已有研究表明，PINK1信號通路調(diào)節(jié)線粒體自噬，進而防治AD等疾病。Du等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)神經(jīng)元PINK1表達可降低Aβ水平、氧化應激以及線粒體功能障礙，提高線粒體自噬受體視神經(jīng)蛋白optineurin和核點蛋白NDP52的表達，促進線粒體自噬，延緩AD。Han等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，β-細辛腦通過調(diào)節(jié)PINK1-Parkin介導的線粒體自噬改善AD大鼠的學習記憶。Checler等（2017）發(fā)現(xiàn)，早老素（presenlin-1，PS1）調(diào)節(jié)PINK1信號，進而調(diào)節(jié)AD小鼠的線粒體自噬過程。

基于上述，線粒體自噬功能紊亂是AD的重要病因，AD患者體內(nèi)線粒體自噬紊亂，通過轉錄因子TFEB、支架蛋白PHB1/2、有絲分裂受體蛋白MCL1，以及PS1/PINK1信號通路均可改善線粒體自噬，進而延緩AD病程。

2.3 線粒體蛋白質(zhì)輸入與AD

線粒體的功能依賴于線粒體蛋白質(zhì)組，線粒體自身合成蛋白質(zhì)的能力有限，大部分蛋白質(zhì)由核基因編碼后于細胞質(zhì)中合成并輸送到線粒體內(nèi)（劉偉，2018）。線粒體的大部分蛋白質(zhì)在運輸前以未折疊的前體形式存在，經(jīng)過運輸或插入到線粒體內(nèi)、外膜或基質(zhì)后，進一步成熟與穩(wěn)定（Hansen et al.，2019）。線粒體蛋白質(zhì)輸入通路按蛋白類型可分為5條：1）前導肽介導運輸線粒體內(nèi)膜和基質(zhì)通路；2）載體蛋白運輸線粒體內(nèi)膜通路；3）β桶結構蛋白運輸線粒體外膜通路；4）富半胱氨酸蛋白運輸線粒體內(nèi)膜間隙通路；5）α螺旋蛋白運輸線粒體外膜通路（劉偉，2018）。

調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)輸入的關鍵蛋白復合體有：1）由Tom40、Tom20、Tom70、Tom22等構成的外膜轉位酶（trans‐locase of outer membrane，TOM）復合 體 ；2）由 Tim17、Tim21、Tim22、Tim23、Tim50等構成的（translocase of inner membrane，TIM）內(nèi)膜通道復合體；3）動力蛋白PAM復合體；4）線粒體加工肽酶（mitochondrial processing peptidase，MPP）以及 Prep與 Cym1降解酶；5）由 Sam35、Sam37、Sam50等構成的SAM外膜通道復合體；6）MIA內(nèi)外膜間隙蛋白結合途徑；7）MIM外膜蛋白復合體（劉偉，2018；Hansen et al.，2019）。上述蛋白復合體功能正常有利于維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及機體各項生命活動。

線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙和AD等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密不可分。劉偉（2018）和Koo等（2019）發(fā)現(xiàn)，TOM復合體運輸功能異?？蓪е翧β進入線粒體，引發(fā)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，進一步誘導AD病程。劉曉燕（2015）的研究總結，Aβ的前體蛋白APP能進入并阻塞Tom40孔隙，抑制其他線粒體蛋白質(zhì)的轉入并破壞線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。APP過度表達的AD鼠腦中，APP與Tom40和Tim23復合體形成超復合體，導致APP在線粒體輸入通道中的積累（Bernardo et al.，2016）。同樣，Gottschalk等（2014）提出，Tom40的基因多態(tài)性與晚發(fā)性AD的發(fā)病風險和發(fā)病年齡有關，是目前遺傳學研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與線粒體功能障礙相關的核編碼基因。還有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦神經(jīng)元的分裂蛋白1（fission1，F(xiàn)is1）和分裂相關蛋白（dy‐namin-related protein 1，Drp1）表達上調(diào)，視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy1，OPA1）和線粒體融合蛋白1/2（mitofusin 1/2，Mfn1/2）下降，表明線粒體內(nèi)分裂與融合蛋白水平失衡，線粒體片段化分裂，產(chǎn)生線粒體功能障礙（徐波等，2018）。

基于上述，AD與線粒體蛋白質(zhì)輸入密不可分，Tom40和Tim23復合體等通道堵塞造成線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙，誘發(fā)AD；同時，AD腦內(nèi)線粒體內(nèi)、外膜輸入蛋白表達下降，且APP進一步病理性堵塞Tom40和Tim23復合體，使Aβ在線粒體內(nèi)病理性沉積并抑制其他蛋白質(zhì)轉運進入線粒體，影響線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)水平，造成線粒體分裂與融合蛋白失衡。

2.4 線粒體氧化磷酸化與AD

線粒體最重要的功能是通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，該過程中電子通過電子傳遞鏈從高能底物傳遞到氧（T?nnies et al.，2017）。在氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的過程中產(chǎn)生ROS等氧化物與抗氧化物，從而維持體內(nèi)氧化與抗氧化的動態(tài)平衡（Fivenson et al.，2017；T?nnies et al.，2017）。線粒體功能受損可能導致細胞能量水平降低，伴隨的電子泄漏促進ROS的形成，造成氧化應激（oxidative stress，OS）（徐婷等，2015）。

神經(jīng)元對ATP的需求非常高。ATP是軸突傳輸、離子梯度和膜電位維持以及突觸囊泡生成的能量來源（Fiven‐son et al.，2017），因此，線粒體氧化磷酸化功能正常有助于維持神經(jīng)系統(tǒng)功能。現(xiàn)有證據(jù)表明，腦能量代謝在衰老的過程中會逐漸下降，而且通常出現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的診斷之前；能量代謝的下降促進AD病程，AD病程的加重進一步加劇能量代謝障礙，從而進入惡性循環(huán)（Cunnane et al.，2020）。Pacini等（2016）發(fā)現(xiàn)，在許多神經(jīng)退行性變模型中，線粒體呼吸鏈復合物的活性降低，ATP/ADP比值降低。因此，AD與線粒體氧化磷酸化之間存在必然聯(lián)系。

ROS等氧化物引起的腦能量代謝降低會導致OS（T?nnies et al.，2017）。雖然低濃度的ROS可維持正常的細胞信號傳導，但高濃度和長時間的ROS暴露會導致線粒體功能障礙以及AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。⊿ingh et al.，2019）。研究表明，AD大腦OS水平增加時線粒體DNA經(jīng)歷更多的氧化損傷。提示，線粒體DNA比核DNA更容易受到OS的損傷（Singh et al.，2019）。另外，線粒體DNA氧化損傷最嚴重的區(qū)域腦頂葉在AD早期也表現(xiàn)出葡萄糖消耗減少。提示，腦能量變化受AD影響敏感，參與AD早期調(diào)節(jié)（Weidling et al.，2020）。

此外，Tang（2020）發(fā)現(xiàn)，通過糖解酶增加糖溶膠通量激活Wnt信號通路，增強葡萄糖代謝，緩解大腦能量缺乏進而延緩AD。Jensen等（2020）發(fā)現(xiàn)，改善飲食，如進行生酮飲食、攝入中鏈脂肪酸或外源酮可以改善神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的能量危機，特別是AD患者在進行生酮干預后，認知功能等有所改善。同時，運動保護葡萄糖的供應和吸收，改善氧化磷酸化水平和能量代謝延緩AD（De la Rosa et al.，2020）。

基于上述，AD與線粒體氧化磷酸化相互影響，有效的外界干預能夠改善氧化磷酸化水平，保障大腦能量供應，延緩AD病程。

3 運動與線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡進而產(chǎn)生的線粒體乃至細胞紊亂是衰老的標志之一，而運動是一種有效減緩衰老的手段，并且對線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡引發(fā)的許多疾病有顯著療效。

3.1 運動與UPRmt

運動可以激活UPRmt（Cordeiro et al.，2020），從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，改善衰老相關疾病的發(fā)展。Mesbah等（2017）進行了骨骼肌細胞中UPRmt與線粒體新陳代謝相關性的研究，發(fā)現(xiàn)慢性收縮性活動激活了UPRmt，進而激發(fā)一系列信號通路來維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。舒田（2020）研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可以顯著激活老年小鼠骨骼肌UPRmt的相關調(diào)控通路，即上調(diào)分子伴侶表達以恢復正確蛋白構象、蛋白酶清除錯誤折疊的蛋白、抗氧化抑制氧化應激。Cordeiro等（2020）發(fā)現(xiàn)，衰老后期伴隨著低水平的UPRmt，而有氧運動刺激增加UPRmt的水平，表明UPRmt的激活與線粒體功能密切相關。

3.2 運動與線粒體自噬

適宜的運動很大程度上能夠刺激線粒體網(wǎng)絡重構，參與并維持線粒體質(zhì)量控制和線粒體自噬（Balan et al.，2019）。Laker等（2017）的研究證明，急性運動通過Ampk依賴性Ulk1的激活誘導骨骼肌線粒體自噬。運動誘導的骨骼肌線粒體適應與過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）匯合，后者激活骨骼肌細胞膜上的下游因子FNDC5，合成和編碼鳶尾素（irisin）（Rowe et al.，2014）。FNDC5/irisin是一種很有前途的代謝性疾病干預靶點，與調(diào)節(jié)線粒體功能的線粒體基因和蛋白質(zhì)有密切的關系（Bostr?m et al.，2012）。He等（2020）發(fā)現(xiàn)，運動通過PGC-1α/FNDC5/irisin途徑增強線粒體自噬功能，改善老年小鼠肢體嚴重缺血后的肌病。另有研究表明，有氧運動能夠上調(diào)大鼠額葉慢性溫和不可預見性應激（chron‐ic unpredictable mild stress，CUMS）能力，調(diào)節(jié)線粒體自噬水平，從而改善抑郁樣行為（呂瑩盈等，2019）。但是過度運動引起的高水平線粒體自噬也有一定的負面影響。Hou等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，紅景天通過抑制骨骼肌線粒體自噬作用改善小鼠力竭性運動疲勞。高強度（過度）運動可導致骨骼肌線粒體的過度自噬（Wang et al.，2019）。過度自噬導致的線粒體數(shù)量減少會使骨骼肌無力以及疲勞等（Arribat et al.，2019）。提示，運動可以激活甚至過度激活線粒體自噬，因此適宜的運動使線粒體自噬維持在正常水平對線粒體質(zhì)量控制至關重要。

3.3 運動與線粒體蛋白質(zhì)轉運

運動訓練能夠增加線粒體蛋白質(zhì)運輸相關蛋白的表達，調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。Koo等（2017）在對PD小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，4周的跑臺訓練可以增加線粒體外膜輸入蛋白Tom40、Tom20以及線粒體內(nèi)膜運輸?shù)鞍譚im23的表達，減少α突觸核蛋白的積聚。Feng等（2019）對SD大鼠研究發(fā)現(xiàn)，富氫鹽水聯(lián)合早期有氧運動可以改善心肌細胞內(nèi)線粒體轉運蛋白Tom40、Tom20以及Tim23的表達。而有氧運動可以誘導線粒體蛋白質(zhì)輸入系統(tǒng)產(chǎn)生動態(tài)適應，并已被證明可以增加蛋白質(zhì)運輸，以及增加關鍵的蛋白質(zhì)輸入蛋白，即Tom20、Tom22、Tim23，胞質(zhì)伴侶Hsp90和 MSF，以及線粒體伴侶 Hsp60、Hsp70與 Cpn10（Zhang et al.，2020）。Joseph等（2012）發(fā)現(xiàn)，有氧運動可以增加骨骼肌線粒體內(nèi)轉運蛋白，如Tom7、Tom20、Tom40以及Tim23的表達，表明運動可以調(diào)節(jié)TOM復合體進而調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)轉運。

3.4 運動與線粒體氧化磷酸化

有氧運動能夠增強線粒體氧化磷酸化，降低ROS水平，改善線粒體功能和代謝的紊亂，維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)（Wang et al.，2020）。Ross等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，長期安靜狀態(tài)小鼠的骨骼肌線粒體內(nèi)輔酶Q10A的水平顯著降低，而自主運動使肌肉和紋狀體中失調(diào)的輔酶Q10A蛋白水平以及紋狀體中的幾種附加生物合成酶（COQ3、COQ5、COQ6、COQ7）正常化，表明自主運動和輔酶Q補充可用于治療氧化磷酸化功能障礙患者。Fiorenza等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，高溫條件（40℃）下速度耐力訓練以溫度依賴的方式增強人體骨骼肌線粒體氧化磷酸化水平，提高線粒體呼吸功能，并上調(diào)Mfn2、Drp1和Ant1的含量。

衰老引起線粒體的變化之一就是線粒體質(zhì)子泄露（Sergi et al.，2013），線粒體質(zhì)子滲漏會危及驅(qū)動ATP生產(chǎn)的電梯度，破壞能量代謝平衡，同時被破壞的質(zhì)子平衡還會導致ROS的產(chǎn)生，誘發(fā)OS（Farhat et al.，2015），進一步破壞DNA和正常的細胞活動，腺嘌呤核苷酸轉運體是控制質(zhì)子滲漏的關鍵蛋白（Sergi et al.，2013）。Halling等（2019）在研究中通過敲除小鼠的PGC-1α基因發(fā)現(xiàn)，運動可以通過調(diào)控PGC-1α基因來調(diào)控腺嘌呤核苷酸轉運體，從而控制線粒體質(zhì)子滲漏來調(diào)節(jié)線粒體ROS的釋放、降低OS，改善線粒體呼吸功能，因此PGC-1α是運動訓練改善年齡相關的線粒體障礙所必需的。

4 運動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)改善AD

體育鍛煉可以有效降低患AD的風險。國際阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer’s Disease International，ADI）已經(jīng)將定期運動鍛煉確定為防治AD病程的策略之一（T?nnies et al.，2017）。研究發(fā)現(xiàn)，運動可以通過改善免疫系統(tǒng)與炎癥反應、神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成、內(nèi)皮功能與腦血管功能、細胞凋亡、細胞通信、代謝與氧化應激、神經(jīng)毒性、DNA修復與損傷、細胞膜蛋白以及突觸可塑性等多個方面延緩AD（De la Rosa，2020；López-Ortiz，2021）。Volicer（2020）提出，運動作為AD的一種治療方法，在改善認知功能、減輕神經(jīng)精神癥狀以及恢復日常生活能力等方面具有積極作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，運動可能通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)進而改善AD（Bernardo et al.，2020；Zhang et al.，2020）。

4.1 運動通過調(diào)節(jié)UPRmt改善AD

規(guī)律的有氧運動被廣泛認為是一種有效的線粒體重塑手段，能夠刺激線粒體生物發(fā)生，激活UPRmt，促進機體內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡（舒田，2020；Cordeiro et al.，2020；Zhang et al.，2020）。AD中、后期，自主應激激活的UPRmt不足以維持受損細胞的線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，而運動鍛煉能夠進一步上調(diào)UPRmt，促進線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，減少Aβ沉積等，延緩AD病程（趙思旭，2019；Merkwirth et al.，2016；Weidling et al.，2020）。同時，運動可以增加腦內(nèi)NAD水平調(diào)控并激活UPRmt，進而改善線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，延緩AD（Romani et al.，2021；Zhang et al.，2016）。因此，推測運動可以通過上調(diào)NAD水平調(diào)控UPRmt，從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，延緩AD。Xia等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，對APP/PS1小鼠以45 min/天、5天/周的強度進行3個月的跑臺訓練能夠通過調(diào)節(jié)PERK、eIF2α和ATF4水平來改善UPRmt，進而減少Aβ沉積，降低β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme1，BACE1）和PS1的表達。PERK/eIF2α/ATF4通路也是調(diào)節(jié)UPRmt的關鍵因子，同時涉及衰老的調(diào)節(jié)（Shpilka et al.，2018）。

基于上述，運動可以調(diào)節(jié)UPRmt水平，減少腦內(nèi)Aβ沉積，增加腦內(nèi)NAD水平，維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)以及線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進而延緩AD。

4.2 運動通過調(diào)節(jié)線粒體自噬改善AD

線粒體自噬功能障礙可能是AD的顯著特征，研究已證明運動對AD線粒體功能紊亂有保護作用。Zhao等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，12周的跑臺運動改善了APP/PS1小鼠學習和記憶能力，減少了Aβ的沉積，同時增加了線粒體自噬活性，表現(xiàn)為P62和PINK1水平的顯著降低以及LC3II和Parkin水平的增加。Zhao等（2021）進一步研究推測，長期的跑臺運動可能通過SIRT1-FOXO1/3-PINK1-Parkin介導的線粒體自噬清除受損的線粒體，逆轉線粒體功能障礙，從而對AD產(chǎn)生治療作用。針對6月齡APP/PS1小鼠進行12周的跑臺運動后發(fā)現(xiàn)，有氧運動可通過上調(diào)線粒體募集Parkin的能力增強線粒體自噬，加快Aβ清除，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進而延緩APP/PS1小鼠學習、認知、記憶能力的下降（趙娜等，2019）。

基于上述，運動可以增強線粒體自噬，改善自噬紊亂，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，進而延緩AD。

4.3 運動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)輸入改善AD

長期有氧運動可以改善病理性輸入線粒體的Aβ蛋白沉積，緩解OS，調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，改善線粒體障礙，進而延緩AD（徐波 等，2018）。Yan等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，12周的跑臺運動改善了線粒體蛋白質(zhì)融合與分解失衡，減少Drp1蛋白表達，增加Mfn1、Mfn2和OPA1蛋白表達，證明有氧運動通過改善AD小鼠的線粒體蛋白質(zhì)紊亂有效延緩AD病程。另外，AD損傷線粒體蛋白質(zhì)輸入相關蛋白通道，如TOM復合體以及TIM復合體（Bernardo et al.，2016；Koo et al.，2019）。Koo等（2017）發(fā)現(xiàn)，跑臺運動增加了線粒體輸入蛋白Tom40、Tom20和Tim23的表達，從而改善運動缺陷改善線粒體蛋白質(zhì)輸入障礙。Zhang等（2020）發(fā)現(xiàn)，長期耐力訓練可以改善衰老引起的線粒體轉運蛋白Tom20、Tom22、Tim23，胞質(zhì)伴侶Hsp90和MSF，線粒體伴侶Hsp60、Hsp70以及Cpn10等蛋白表達的下降。因此，長期耐力運動可以改善線粒體膜通道蛋白表達，進而促進線粒體蛋白質(zhì)運輸功能（Feng et al.，2019；Joseph et al.，2012；Koo et al.，2017；Zhang et al.，2020）。

基于上述，運動可通過改善線粒體通道蛋白、調(diào)節(jié)蛋白融合與分解平衡等改善線粒體蛋白質(zhì)輸入機能，進而延緩AD。

圖1 運動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)進而改善ADFigure 1.Exercise Improves AD by Regulating Mitochondrial Proteostasis

4.4 運動通過調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化改善AD

Pang等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，6次/周，1 h/次的游泳運動可以改善AD小鼠腦線粒體的完整性及ATP水平，提高腦內(nèi)突觸密度、提高學習和記憶能力以及降低腦內(nèi)Aβ和p-Tau的表達。Luo等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，18月齡AD小鼠10周游泳訓練后OS水平下降，線粒體形態(tài)結構得到改善，線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ和Ⅳ酶的活性增強。Medhat等（2020）發(fā)現(xiàn)，合理運動配合維生素D飲食能夠降低OS以及相關炎癥反應，進而改善AD。此外，Belviranli等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，對3組AD小鼠進行3個月的自愿、非自愿和強迫運動訓練后均減輕了非認知、認知障礙以及OS水平，增加了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。Pang等（2019）提出，運動能夠調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化水平，從而提高大腦能量代謝水平。

Lu等（2017）和Bernardo等（2020）在研究中發(fā)現(xiàn)，跑臺運動能夠改善鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）引起的氧化應激損傷，增加線粒體內(nèi)細胞色素c氧化酶活性和ATP合成，減少ROS的產(chǎn)生，提高線粒體氧化磷酸化水平，抑制海馬神經(jīng)元凋亡。此外，前期研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動能夠提高AD小鼠大腦皮質(zhì)和海馬組織ATP含量、線粒體呼吸鏈復合體酶活性和線粒體膜電位，從而提高線粒體氧化磷酸化水平，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（房國梁等，2020）。

因此，運動可以增強線粒體氧化磷酸化水平，緩解氧化應激損傷，減輕線粒體功能障礙，從而維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，延緩AD。

5 結論與展望

運動可以通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)預防和改善AD。具體機制：1）運動通過激活UPRmt維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)；2）運動通過提高線粒體自噬清除受損的線粒體，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)；3）運動通過調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)轉運調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)水平，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)；4）運動通過改善線粒體氧化磷酸化調(diào)節(jié)機體的能量代謝以及降低OS水平，維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

隨著體育科學的深入發(fā)展和全民健身的興起，通過體育運動的方式防治各種慢性疾病逐漸得到人們的關注與認可。伴隨醫(yī)療科技的進步，人類壽命不斷延長，社會老齡化程度不斷加深，預防和治療老年人高發(fā)的AD已成為世界公共衛(wèi)生領域的一大難題。雖然關于運動防治AD的研究大量開展，但目前鮮見國內(nèi)外關于線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是否在運動延緩和改善AD中發(fā)揮關鍵作用的系統(tǒng)性研究。未來研究應深化線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在運動延緩和改善AD中的作用與機制，為通過運動方式防治AD提供新思路和理論依據(jù)。