段伯燾，趙學(xué)凱，高倩倩，逯永晉，周磊

（1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，山東濱州256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院，山東濱州256600）

胰腺癌是消化系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤，生存率極低，近30年來(lái)胰腺癌患者總體生存率（overall survival，OS）無(wú)明顯改善，5年生存率甚至低于7%[1]。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，胰腺癌發(fā)病率排在中國(guó)城市男性惡性腫瘤發(fā)病率第8位，大城市人群惡性腫瘤病死率第6位[2]。為規(guī)范我國(guó)胰腺癌診療行為、提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)胰腺癌診療水平，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)（Pancreatic Cancer committee of Chinese Anti-Cancer Association，PCCA）于2018年發(fā)布《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》（下文簡(jiǎn)稱“舊版指南”）。繼舊版指南發(fā)布2年后，PCCA再次制訂更新并發(fā)布了《胰腺癌綜合診治指南（2020版）》（下文簡(jiǎn)稱“新版指南”）。本文旨在通過(guò)比較新舊兩版指南之間的差異，解讀并補(bǔ)充新版指南的更新。

1 胰腺癌的診斷

在診斷方面，新版指南充分體現(xiàn)了多學(xué)科合作（multiple disciplinary team，MDT）的重要性，目前雖無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明MDT在胰腺癌新輔助治療中的重要作用，但在國(guó)內(nèi)外指南中均被廣泛推薦。一方面對(duì)于胰腺癌診療的指征仍有爭(zhēng)議，需要MDT來(lái)綜合評(píng)估其對(duì)患者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，另一方面，將MDT討論貫穿至胰腺癌診療的各個(gè)過(guò)程，形成以外科為中心，包括腫瘤科、消化內(nèi)科、影像科和病理科多科室合作的診療模式，為患者制定個(gè)性化的治療方案，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善患者生活質(zhì)量[3]。

1.1 危險(xiǎn)因素

舊版指南中胰腺癌的危險(xiǎn)因素涵蓋長(zhǎng)期吸煙、酗酒、高脂肪飲食、超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病或慢性胰腺炎等[2]。在此基礎(chǔ)上，新版指南新加入了年齡因素，并將吸煙作為胰腺癌的首要危險(xiǎn)因素。在分子層面，新版指南在CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等易感基因的基礎(chǔ)上重新增加了ATM、MLH1、MSH2/6、BPCAM、STK11、TP53等，促進(jìn)了胰腺癌在分子水平診療的發(fā)展。另外，新版指南還指出具有家族胰腺癌病史的個(gè)體，應(yīng)開(kāi)展早期篩查。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）臨時(shí)臨床意見(jiàn)中認(rèn)為有2個(gè)一級(jí)親屬的胰腺癌家族史的個(gè)體符合家族性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。其中家族史符合家族性胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體、母系或父系家族中有3個(gè)或3個(gè)以上胰腺癌診斷的個(gè)體，以及符合與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的其他遺傳綜合征標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體，患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是目前診斷胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）較為可信的血清生物標(biāo)志物，CA19-9作為胰腺癌生物標(biāo)志物的推薦上限為CA19-9＞37 U/mL，而其作為陽(yáng)性指標(biāo)時(shí)其靈敏度和特異度分別為78.2%和82.8%。Lewis抗原系統(tǒng)是人類血型系統(tǒng)，Lewis系統(tǒng)的人群約占總?cè)丝?%～10%，Lewis抗原陰性的患者已被證實(shí)無(wú)CA19-9分泌或有極少量的CA19-9分泌[5-6]。該類患者要結(jié)合CA125和CEA等協(xié)助診斷。此外，血糖水平的變化也與胰腺癌的發(fā)病及進(jìn)展相關(guān)，關(guān)注患者血糖的變化對(duì)胰腺癌的預(yù)防起到重要作用。新版指南提到諸多新型生物標(biāo)志物，如外周血microRNA、ctDNA、cfDNA、外泌體內(nèi)Glypican-1等，被嘗試用于胰腺癌的診斷、療效評(píng)估及隨訪；一些來(lái)源于膽汁、胰液、尿液、糞便的生物學(xué)標(biāo)志物亦被證實(shí)具有潛在臨床應(yīng)用前景。糞便中的生物標(biāo)記物，如K-ras、methylated BMP3、miR-21、miR-216、miR-196、miR-143、miR-155可以很容易被檢測(cè)到并用來(lái)鑒別胰腺癌患者[7-10]。胰液中AGR2水平的升高與有癌前病變和確診胰腺癌患者顯著相關(guān)，表明其具有作為胰腺癌早期檢測(cè)的胰液生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值[11]。REG1A、TFF1和LYVE1 3種蛋白生物標(biāo)志物組合和尿中NGAL蛋白可以準(zhǔn)確地檢測(cè)出早期胰腺癌患者[12-13]；某些異常微生物如腸道或牙周菌群，被發(fā)現(xiàn)與胰腺癌早期發(fā)生有關(guān)。已有研究[14]證明，胰腺腺泡可以分泌調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系和免疫力的介質(zhì)。Fan等[15]研究證明，齦假單胞菌與發(fā)生PDAC的風(fēng)險(xiǎn)增加有59%相關(guān)度，并在其病因中發(fā)揮作用。不過(guò)上述檢測(cè)手段尚待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。

1.3 影像學(xué)檢查

新版指南未對(duì)胰腺癌的影像學(xué)檢查原則進(jìn)行修改，仍遵循完整、精細(xì)、動(dòng)態(tài)、立體的原則。診斷方法依舊包括胰腺電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）和超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）及其引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）等幾種方式。其中胰腺增強(qiáng)CT在呈現(xiàn)腫瘤大小、位置、密度及血供情況等方面較為明確，并可依此為基礎(chǔ)來(lái)判斷腫瘤與血管及鄰近器官的毗鄰關(guān)系，因此仍為胰腺癌的首選影像學(xué)檢查。MRI除可顯示胰腺腫瘤解剖學(xué)特征外，還能判斷是否存在胰周淋巴結(jié)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholaniopancreatography，MRCP）與MRI薄層動(dòng)態(tài)增強(qiáng)聯(lián)合應(yīng)用，在明確胰腺為囊性還是實(shí)性病變（即囊腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等的鑒別診斷）中有重要價(jià)值，并在進(jìn)一步明確胰、膽管的擴(kuò)張及受累情況中，具有較高的診斷價(jià)值。PET-CT在胰外轉(zhuǎn)移、評(píng)價(jià)全身腫瘤負(fù)荷方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，此外新版指南提出一系列新型正電子放射性藥物如胸腺嘧啶、乏氧細(xì)胞顯像劑等可提高腫瘤診斷的特異度。兩版指南共同提出EUS檢查有助于判斷腫瘤分期。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)細(xì)針穿刺（EUS-FNA）檢查是目前對(duì)胰腺癌定位和定性診斷最準(zhǔn)確的方法。新版指南在舊版指南基礎(chǔ)上，更加詳細(xì)地指出了EUS對(duì)于判斷腫瘤T分期的作用，即EUS診斷T1～T2期胰腺癌的敏感度和特異度分別為72%和90%；而診斷T3～T4期胰腺癌的敏感度和特異度分別為90%和72%。新版指南提出基于EUS的腫瘤彈性應(yīng)變率（strain ratio，SR）檢測(cè)，可以幫助確定胰腺癌的間質(zhì)含量，并指導(dǎo)臨床藥物的選擇[2]。

1.4 病理學(xué)檢查

病理檢查仍是診斷胰腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。新版指南與舊版指南之間沒(méi)有顯著差異。獲取標(biāo)本的方法包括：⑴超聲、EUS或CT下穿刺活檢；⑵腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查；⑶腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)下探查活檢。

1.5 病理學(xué)類型

胰腺惡性腫瘤是按照組織起源來(lái)分類的。隨著各種新的分子病理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，胰腺癌的分子分型為臨床用藥選擇提供了一定參考。新版指南中，按BRCA基因變異風(fēng)險(xiǎn)程度由高至低分為5級(jí)：⑴致病性（5級(jí)，致病可能性＞0.99）；⑵可能致病性（4級(jí)，致病可能性為0.95～0.99）；⑶意義未明（3級(jí)，致病可能性為0.05～0.949）；⑷可能良性（2級(jí)，致病可能性為0.001～0.049）；⑸良性（1級(jí)，致病可能性＜0.001）。已有研究證明，在家族性胰腺癌中，BRCA2突變約占5%～10%，BRCA1突變約占1%。BRCA1和BRCA2基因突變是家族性胰腺癌最常見(jiàn)的病因。對(duì)于BRCA2基因突變的攜帶者，患胰腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為5%～10%。BRCA1基因的突變估計(jì)會(huì)導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[16]。

2 胰腺癌的治療

2.1 胰腺癌的外科治療

2.1.1 可切除性評(píng)估新版指南在胰腺癌可切除性評(píng)估方面未做更新，評(píng)估差異一方面取決于腫瘤與血管之間的解剖學(xué)關(guān)系，另一方面取決于操作者的技術(shù)和專業(yè)水平。因此，鼓勵(lì)臨床醫(yī)生根據(jù)影像學(xué)數(shù)據(jù)和腫瘤生物學(xué)特性評(píng)估胰腺癌的可切除性。

2.1.2 術(shù)前減黃治療由于術(shù)前膽道引流解除梗阻性黃疸的必要性存在爭(zhēng)議，且目前沒(méi)有明確的術(shù)前減黃指標(biāo)，建議通過(guò)MDT討論后進(jìn)行綜合判斷。對(duì)于老年或身體狀況較差的患者，如果梗阻性黃疸持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，并伴有明顯的肝功能異常、發(fā)熱、膽管炎等感染表現(xiàn)，推薦術(shù)前行減黃治療。對(duì)于術(shù)前擬行新輔助治療的梗阻性黃疸患者，推薦首先進(jìn)行減黃治療。目前，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議將自膨脹金屬膽道支架作為胰腺癌新輔助治療術(shù)前減黃的首選。相關(guān)研究[17]也證實(shí)，自膨脹金屬膽道支架比塑料支架具有更好的引流效果。然而，該研究?jī)H提及引流效果，并未考慮放置支架對(duì)二次手術(shù)的影響。因此，NCCN指南建議，對(duì)于切除可能性大或術(shù)前等待時(shí)間短的患者仍應(yīng)首選塑料支架。

2.1.3 可切除胰腺癌的手術(shù)治療在新版指南中，可切除胰頭癌的根治性切除標(biāo)準(zhǔn)中新增了腸系膜上靜脈環(huán)周切緣陰性，提高R0切除率，減少?gòu)?fù)發(fā)。

2.1.4 交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRCP）的手術(shù)治療新輔助治療是交界性可切除胰腺癌的首選。新輔助治療的目的是利用化放療的方法，使腫瘤負(fù)荷減小、腫瘤獲得降期，從而提高手術(shù)R0切除率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，最終延長(zhǎng)患者的生存期[18]。Jang等[19]報(bào)道了首個(gè)關(guān)于交界性可切除胰腺癌行新輔助治療與直接手術(shù)療效對(duì)比的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。其研究最終納入50例患者，其中納入新輔助治療組27例，直接手術(shù)組23例。新輔助治療組先使用吉西他濱為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合同步放療方案，然后行手術(shù)，再行放化療治療；直接手術(shù)組不進(jìn)行術(shù)前化療，直接手術(shù)后序貫行放化療。其結(jié)果表明新輔助治療組的R0切除率、術(shù)后2年生存率以及中位生存時(shí)間（median overall survival，mOS）均明顯優(yōu)于直接手術(shù)組。但目前新輔助治療方案在延長(zhǎng)總體生存期方面缺乏明確證據(jù)。對(duì)于新輔助治療后患者行序貫手術(shù)切除，聯(lián)合靜脈切除能否達(dá)到R0根治尚無(wú)定論。

2.1.5 局部進(jìn)展期胰腺癌的手術(shù)切除新版指南不建議局部晚期胰腺癌患者直接進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)前轉(zhuǎn)化治療是此類患者的首選。在轉(zhuǎn)化治療前應(yīng)獲得明確的病理檢查結(jié)果。接受轉(zhuǎn)化治療后，腫瘤無(wú)進(jìn)展且身體狀況良好的患者應(yīng)接受以腹部探查為主的外科探查。兩版指南一致推薦對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌合并膽道和消化道梗阻的患者，在轉(zhuǎn)化治療前應(yīng)置入膽管支架解除梗阻。當(dāng)支架置入失敗且患者體能狀態(tài)尚可時(shí)，推薦開(kāi)展胃-空腸吻合術(shù)或膽囊（膽管）-空腸吻合術(shù)。對(duì)于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤無(wú)法切除但存在十二指腸梗阻的患者，應(yīng)行胃-空腸吻合術(shù)；對(duì)暫未出現(xiàn)十二指腸梗阻，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月的患者，仍建議行預(yù)防性胃-空腸吻合術(shù)；腫瘤無(wú)法切除且存在膽道梗阻，或預(yù)期可能出現(xiàn)膽道梗阻的患者，建議行膽總管（肝總管）-空腸吻合術(shù)。對(duì)于術(shù)中探查確定為不可切除腫瘤的患者，在緩解膽道和消化道梗阻的同時(shí)，應(yīng)盡可能獲得病理診斷證據(jù)[2]。

2.1.6 合并胰腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療兩版指南均不推薦此類患者行減瘤手術(shù)。如果腫瘤明顯消退，并且在系統(tǒng)化療后有望達(dá)到R0切除，則建議一些遠(yuǎn)處單發(fā)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行臨床研究手術(shù)。對(duì)合并膽道及消化道梗阻的患者，治療原則與局部進(jìn)展期患者相同。

2.2 胰腺癌的化療

2.2.1 可切除胰腺癌的化學(xué)治療兩版指南均推薦可切除胰腺癌患者術(shù)后應(yīng)行輔助化療，新版指南中，化療方案新增了mFOLFIRNOX化療方案[奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；伊立替康150 mg/m2靜脈滴注30～90 min，第1天；甲酰四氫葉酸鈣（calcium leucovorin，LV）400 mg/m2靜脈滴注2h，第1天；氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）2400mg/m2靜脈持續(xù)泵入46 h，每2周重復(fù)，給藥至24周]。mFOLFIRINOX方案可提高中位無(wú)病生存期（21.6個(gè)月vs.12.8個(gè)月；HR=0.59，95%CI=0.47～0.74）和中位總生存期（54.4個(gè)月vs.34.8個(gè)月，HR=0.66，95%CI=0.49～0.89）。雖然mFOLFIRINOX組有較高的3級(jí)、4級(jí)毒性發(fā)生率（75.5%、51.1%），但這些毒性似乎是可控的。mFOLFIRINOX化療方案顯然應(yīng)該提供給所有適合接受該方案的切除患者[20]。需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于R0的術(shù)后患者，建議使用基于5-FU或口服替吉奧的輔助化療方案；對(duì)于切緣陽(yáng)性（R1）的患者，建議使用基于吉西他濱（gemcitabine，GEM）的輔助化療方案。舊版指南沒(méi)有規(guī)定身體狀況不佳的患者開(kāi)始化療的時(shí)間，新版指南則明確指出，該類患者輔助化療時(shí)間可以延至術(shù)后12周，但應(yīng)完成足夠的療程（6～8個(gè)療程）。

2.2.2 交界可切除胰腺癌的化學(xué)治療兩版指南共同推薦對(duì)于身體狀況良好的交界可切除胰腺癌患者開(kāi)展術(shù)前新輔助化療，術(shù)后經(jīng)MDT討論后決定是否追加輔助治療，并給出4種新輔助化療方案（FOLFIRINOX方案、GEM+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、GEM+替吉奧、GEM）。新輔助治療后仍不能切除的患者繼續(xù)遵循晚期胰腺癌化療的原則。新版指南強(qiáng)調(diào)對(duì)于EUS下腫瘤彈性應(yīng)變率較高（SR≥35.00）的患者，推薦GEM+白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，但這一特殊推薦仍待高級(jí)別證據(jù)證實(shí)。

2.2.3 不可切除的局部進(jìn)展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌的化學(xué)治療新版指南仍然沿用舊版指南的一線及二線化療方案，新版指南指出對(duì)攜帶胚系BRCA1/2或PALB2基因突變的患者，應(yīng)首選mFOLFIRINOX、FOLFIRINOX或GEM聯(lián)合順鉑等含鉑方案。相較于舊版指南，新版指南還強(qiáng)調(diào)了對(duì)于一線化療無(wú)進(jìn)展的晚期胰腺癌患者，若體能狀態(tài)良好，可以考慮維持治療。另外對(duì)攜帶胚系BRAC基因突變且經(jīng)含鉑方案一線化療（≥16周）無(wú)進(jìn)展的晚期胰腺癌患者，建議使用核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑奧拉帕尼維持治療。兩版指南均推薦，對(duì)于使用一線化療方案腫瘤進(jìn)展時(shí)采用二線方案，但對(duì)于一、二線化療失敗的患者尚無(wú)明確化療方案，建議開(kāi)展臨床研究[21]。

2.3 胰腺癌的放療

2.3.1 放療的基本原則相比較舊版指南將放療作為一種姑息治療，新版指南更加強(qiáng)調(diào)其輔助性治療的作用，建議經(jīng)MDT綜合評(píng)估后決定是否對(duì)患者進(jìn)行放療。放療必須與化療聯(lián)合使用，新版指南強(qiáng)烈建議放療前應(yīng)進(jìn)行2～4個(gè)療程的誘導(dǎo)化療，誘導(dǎo)化療后，應(yīng)再次評(píng)估腫瘤。如果沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)進(jìn)行放射治療。

2.3.2 可切除或交界可切除胰腺癌新版指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于可切除或交界可切除胰腺癌，如未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議進(jìn)行放療。新輔助放化療可提高交界可切除胰腺癌手術(shù)的R0切除率。但新輔助化療目前僅推薦用于交界可切除胰腺癌，對(duì)于可切除胰腺癌不推薦。Golcher等[22]的II期隨機(jī)研究探討了可切除胰腺癌新輔助放化療的相對(duì)安全性及其有效性，73例患者隨機(jī)分為直接手術(shù)組和新輔助放化療后手術(shù)組（放療45～57.6 Gy，同步吉西他濱/順鉑化療），兩組患者術(shù)后均行輔助化療。新輔助放化療后手術(shù)組29例患者中有3例（10%）出現(xiàn)IV度骨髓抑制。兩組患者的R0切除率分別為48%和52%（P=0.81），術(shù)后中位OS分別為18.9個(gè)月和25.0個(gè)月（P=0.79）；盡管兩組無(wú)明顯差異，但新輔助放化療組中位OS有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。

2.3.3 術(shù)后有腫瘤殘留或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于術(shù)后有腫瘤殘留或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，新版指南建議術(shù)后行輔助放療。對(duì)于存在高危因素（如R1切除、淋巴結(jié)陽(yáng)性或淋巴血管侵犯之一）的患者，術(shù)后放療可獲得生存獲益。Kamarajah等[23]回顧性分析美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（National Cancer Database，NCDB）中7 720例R0切除的胰腺癌患者，接受術(shù)后輔助放療的患者中位OS為25.8個(gè)月，明顯優(yōu)于未接受術(shù)后輔助放療的患者。

2.3.4 術(shù)后局部和（或）腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)新版指南指出，對(duì)于術(shù)后局部和（或）腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)無(wú)法再次手術(shù)且可排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，放療應(yīng)作為首選的局部治療方法。

2.3.5 現(xiàn)代放療技術(shù)新版指南還新增了一些現(xiàn)代放療技術(shù)如質(zhì)子重離子放療、立體定向體部放射療法（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等。后者可用于局部復(fù)發(fā)性胰腺癌的治療,其較體外放射治療（external beam radiotherapy，EBRT）的優(yōu)點(diǎn)在于輻射劑量相對(duì)較小，但又能完整覆蓋腫瘤組織[24]。有報(bào)道[25-27]指出，約70%～90%的復(fù)發(fā)性胰腺癌患者經(jīng)SBRT治療后癥狀可得到減輕，且約80%的患者在接受SBRT治療后1年內(nèi)腫瘤未再增長(zhǎng)，III級(jí)急性毒性反應(yīng)的發(fā)生率不超過(guò)8%。這些現(xiàn)代放療技術(shù)擴(kuò)展了放療的應(yīng)用范圍，并有望改善胰腺癌的放療療效。

2.4 胰腺癌的其他治療

2.4.1 動(dòng)脈內(nèi)灌注治療動(dòng)脈內(nèi)灌注治療是指通過(guò)動(dòng)脈將導(dǎo)管或微導(dǎo)管插入到胰腺癌病灶主要供血?jiǎng)用}，再向其內(nèi)注入化療藥物[28]。通過(guò)導(dǎo)管或微導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤的供血?jiǎng)用}內(nèi)再進(jìn)行化療藥物的灌注，藥物分布不受全身其余血流影響，即使劑量小于靜脈注射劑量，腫瘤區(qū)域的藥物濃度仍遠(yuǎn)高于全身，隨著血液循環(huán)流向身體其他部位的藥物也可作用于靶器官外可能存在的其他轉(zhuǎn)移病灶[29]。但其效果仍存在爭(zhēng)議，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意其適應(yīng)證和禁忌證。近年來(lái)，相關(guān)研究表明一些微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，miRNA）可作為生物標(biāo)記物，如PFOB、miRNA-26a等，可通過(guò)增加血管通透性，使化療藥物能夠迅速地通過(guò)血管滲透到腫瘤部位，從而提高藥物的有效性。而像Smurf2、miRNA-21等則可顯著改變細(xì)胞內(nèi)外滲透壓，刺激細(xì)胞物質(zhì)轉(zhuǎn)換，提高胞吞胞吐效率，從而提高化療藥物的治療效能[29-32]。這些miRNA等新型生物標(biāo)記物可為動(dòng)脈灌注療法治療胰腺癌提供新思路。

2.4.2 支持治療支持治療最重要的目的是改善胰腺癌患者的生活質(zhì)量，除兩版指南均提及的疼痛管理、營(yíng)養(yǎng)支持外，新版指南還新增了對(duì)于嚴(yán)重癌性腹水、胰腺外分泌功能不全的患者可分別使用腹腔置管引流、酶替代治療等方法。

2.4.3 中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療胰腺癌方面，由于其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多，新版指南并未詳述，建議開(kāi)展臨床多中心實(shí)驗(yàn)研究。

2.4.4 其他治療及進(jìn)展包括去間質(zhì)治療、靶向治療、免疫治療、納米刀。這些治療方法都使得胰腺癌的治療得以發(fā)展，我們可根據(jù)癌細(xì)胞基因檢測(cè)的結(jié)果選擇不同的治療方法及藥物，以延長(zhǎng)胰腺癌患者的生存時(shí)間。新版指南中指出，在靶向治療方面，除傳統(tǒng)的信號(hào)通路的靶向治療[血管生成通路、表皮生長(zhǎng)因子受體通路（epidermal growth factor receptor，EGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、K-ras通路、環(huán)氧酶的靶向治療][33]，近些年來(lái)關(guān)于胰腺癌基質(zhì)環(huán)境的靶向治療備受關(guān)注，胰腺癌間質(zhì)中一些免疫抑制細(xì)胞（TAMs、MDSC、Treg細(xì)胞等）在腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)下處于數(shù)量和功能的失衡狀態(tài)，具有殺傷腫瘤的效應(yīng)性免疫細(xì)胞數(shù)量減少、功能喪失。大量免疫抑制細(xì)胞的存在使胰腺癌處在免疫抑制的微環(huán)境中，會(huì)有利于胰腺癌細(xì)胞逃避免疫。因此，若胰腺癌的治療僅側(cè)重于靶向腫瘤細(xì)胞本身，可能忽略了為腫瘤細(xì)胞提供各種有利條件的微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。靶向微環(huán)境的治療策略可以彌補(bǔ)目前治療的這些缺陷。兩者結(jié)合可同時(shí)針對(duì)腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者OS[34]。

胸腺法新、新型嵌合抗原受體T細(xì)胞和個(gè)性化腫瘤疫苗的出現(xiàn)，推動(dòng)了免疫治療的發(fā)展。其中，新型嵌合抗原受體T細(xì)胞治療機(jī)制是利用基因工程技術(shù)，針對(duì)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原靶點(diǎn)（例如間皮素、CD227、CEA和PSCA等）設(shè)計(jì)特異性的CAR-T細(xì)胞，使CAR-T細(xì)胞只識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞[35]，這種特異性細(xì)胞療法效果顯著且不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的免疫反應(yīng)，在腫瘤免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。對(duì)于胰腺癌的個(gè)性化疫苗，目前包括樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗等，其中樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗被認(rèn)為最有應(yīng)用前景[36]，研究[37]表明，樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗可以使樹(shù)突狀細(xì)胞表面CD40、CD80、CD83和CD86等表面標(biāo)志物增多，從而增強(qiáng)其抗原提呈作用，刺激T細(xì)胞活化并殺傷胰腺癌細(xì)胞。

2.5 胰腺癌患者隨訪

隨訪的目的是綜合評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和腫瘤進(jìn)展情況，及時(shí)調(diào)整綜合治療方案。與舊版指南相比，新版指南將至少隨訪5年改為終身隨訪。對(duì)于隨訪內(nèi)容，將上腹部增強(qiáng)CT改為全腹增強(qiáng)CT。

3 小結(jié)

新版指南共提出了27個(gè)關(guān)于胰腺癌綜合診治過(guò)程中關(guān)于手術(shù)以及放化療等方面的熱點(diǎn)問(wèn)題，并給予討論及合理的建議。明確了如何對(duì)胰腺癌可切除進(jìn)行評(píng)估、胰腺癌根治術(shù)前是否需要減黃治療、基因檢測(cè)在胰腺癌診治過(guò)程中的是否必要等，填補(bǔ)了很多舊版指南的空白。在胰腺癌治療方面不僅注重手術(shù)切除，而且詳細(xì)介紹了胰腺癌的非手術(shù)治療方案及原則，如胰腺癌的靶向治療、免疫治療等。此外，新版指南充分體現(xiàn)了胰腺癌MDT診療理念，并貫穿全程，倡導(dǎo)多學(xué)科綜合分析，為患者制定個(gè)性化的治療方案。綜上所述，新版指南的發(fā)布進(jìn)一步規(guī)范了我國(guó)胰腺癌的臨床診治，為今后的胰腺癌的綜合診治提供更多依據(jù)和指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。