編委推薦

Plant Cell | 大量新的自噬蛋白質(zhì)底物被發(fā)現(xiàn)

蛋白質(zhì)降解是生命活動(dòng)的重要環(huán)節(jié)，發(fā)現(xiàn)自噬降解的蛋白質(zhì)并闡明其選擇性降解調(diào)控是生物學(xué)研究的重大科學(xué)問題。南開大學(xué)李磊教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合澳大利亞西澳大學(xué)、美國威斯康辛大學(xué)團(tuán)隊(duì)，通過比較擬南芥野生型與自噬突變體和的蛋白質(zhì)豐度和周轉(zhuǎn)率，發(fā)現(xiàn)122種蛋白質(zhì)在自噬突變體中被累積并且周轉(zhuǎn)變慢，包括此前已經(jīng)證實(shí)的自噬底物核糖體、蛋白酶體和線粒體等細(xì)胞器蛋白，以及沒有報(bào)道的56種新的蛋白質(zhì)，如參與糖酵解過程的蛋白酶FBA8、分子伴侶CCTs和其他蛋白質(zhì)(2022年6月29日在線發(fā)表，doi: 10.1093/plcell/koac185)。該研究為深入研究蛋白質(zhì)自噬降解的識別機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，為蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的自噬降解調(diào)控研究提供了新的思路?！鐾扑]人：陳德富

Nature Microbiology | DarTG毒素-抗毒素系統(tǒng)通過ADP-核糖基化病毒DNA抵抗噬菌體的侵染

毒素–抗毒素(toxin-antitoxin, TA)系統(tǒng)是分布廣泛但保守性較差的遺傳元件，一些TA系統(tǒng)可為細(xì)菌提供免疫力來抵抗噬菌體的感染。2022年6月20日，美國麻省理工學(xué)院Laub團(tuán)隊(duì)在上報(bào)道了一種新的毒素–抗毒素抵御噬菌體侵染的新機(jī)制(doi: 10.1038/s41564-022-01153-5)。首先，為了識別這樣的TA系統(tǒng)，該團(tuán)隊(duì)用生物信息學(xué)方法搜索到TA系統(tǒng)家族的DarTG同源物。DarTG可保護(hù)大腸桿菌MG1655免受不同噬菌體的攻擊。當(dāng)DarTG系統(tǒng)感染RB69或T5噬菌體時(shí)，會(huì)觸發(fā)一種DART毒素(DNA ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶)的釋放，然后修改病毒DNA以防止其復(fù)制，從而阻止成熟病毒粒子的產(chǎn)生。此外，他們分離出已進(jìn)化到克服DarTG系統(tǒng)的噬菌體，這些噬菌體可突變DarTG系統(tǒng)的DNA聚合酶，或可突變許多T-偶數(shù)噬菌體編碼的抗DART因子gp61.2。該研究系統(tǒng)闡述了DarTG抑制噬菌體感染的機(jī)制，揭示了TA系統(tǒng)中毒素功能的多樣性可能為細(xì)菌抵抗噬菌體的感染提供新的防御機(jī)制?！鐾扑]人：許雪杰，梁海華

Science | 性選擇促進(jìn)長頸鹿頭頸進(jìn)化和生態(tài)適應(yīng)

長頸鹿的脖子為什么那么長？拉馬克和達(dá)爾文提出過不同的理論解釋，并被寫入了中學(xué)教科書，但無論是哪一種觀點(diǎn)都沒有充分的科學(xué)依據(jù)。近日，中國科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類研究所王世騏、鄧濤團(tuán)隊(duì)通過研究1700萬年前的長頸鹿類物種——獬豸盤角鹿(Discokeryx xiezhi)化石，為長頸鹿的長頸演化提出了新的解釋(2022年6月3日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abl8316)。獬豸盤角鹿的頭頸化石具有類似于“頭盔”的角和特殊的頸椎關(guān)節(jié)，高速動(dòng)力學(xué)模擬證明，獬豸盤角鹿頭骨和頸椎間的附加關(guān)節(jié)特別適應(yīng)于高速的頭對頭撞擊，其力學(xué)性能遠(yuǎn)優(yōu)于麝牛等適應(yīng)頭部撞擊的現(xiàn)生動(dòng)物，這表明獬豸盤角鹿可能是有史以來最適應(yīng)頭部撞擊的脊椎動(dòng)物。系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，獬豸盤角鹿與現(xiàn)生長頸鹿均屬于長頸鹿超科。獬豸盤角鹿生存在中新世早期的新疆地區(qū)，通過同位素分析發(fā)現(xiàn)其占據(jù)了和同時(shí)期其他食草動(dòng)物不重疊的邊緣生態(tài)位。作者認(rèn)為現(xiàn)生長頸鹿和獬豸盤角鹿具有類似的演化背景和演化策略，它們的頭頸結(jié)構(gòu)均與雄性求偶競爭相關(guān)，并且向極端方向演化。大約在700萬年前的時(shí)候，東非高原也由森林環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)殚_闊的草原，本來身體比較高大的長頸鹿占據(jù)了取食高處樹葉這樣一個(gè)相對邊緣化的生態(tài)位。也在這一時(shí)期，長頸鹿可能發(fā)展出了甩動(dòng)脖子和頭部攻擊對手的求偶競爭方式，并成為其進(jìn)化出長脖子的主要驅(qū)動(dòng)力。在性選擇的加持下，長頸鹿的頸部在200萬年的時(shí)間內(nèi)迅速加長，同時(shí)也起到了更加適應(yīng)環(huán)境變化的作用?！鐾扑]人：姜雨，楊啟蒙

Molecular Cell| 激活因子的多價(jià)互作以不依賴于相分離的方式增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活

基因的選擇性轉(zhuǎn)錄激活需要激活因子與相關(guān)增強(qiáng)子和啟動(dòng)子的結(jié)合并將激活信號傳遞給由RNA聚合酶II和通用轉(zhuǎn)錄因子組成的轉(zhuǎn)錄機(jī)器。激活因子含有的結(jié)合結(jié)構(gòu)域和激活結(jié)構(gòu)域分別負(fù)責(zé)結(jié)合DNA和通過互作招募可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的共激活因子。近期研究表明，激活結(jié)構(gòu)域或共激活因子所含有的固有無序區(qū)可促進(jìn)相分離的轉(zhuǎn)錄凝集體的形成，但尚不確定相分離是否真能促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活。近日，以德國癌癥研究中心Karsten Rippe為首的研究小組發(fā)現(xiàn)激活因子的多價(jià)互作以不依賴于相分離的方式增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活(2022年5月19日發(fā)表，doi: 10.1016/ j.molcel.2022.04.017)。研究人員主要利用超分辨率顯微鏡分析了一組合成的具有不同結(jié)合結(jié)構(gòu)域和激活結(jié)構(gòu)域的激活因子對報(bào)告基因的激活能力以及相分離對激活的貢獻(xiàn)。該研究首先發(fā)現(xiàn)雖然強(qiáng)激活因子的激活結(jié)構(gòu)域具有高的相分離傾向，但對某一強(qiáng)激活因子，加入凝集體與否對其激活能力并沒有促進(jìn)作用，這表明強(qiáng)激活因子的轉(zhuǎn)錄激活不依賴于相分離；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的激活因子有高的參與多價(jià)互作的傾向、多價(jià)互作可通過延長轉(zhuǎn)錄因子的染色質(zhì)駐留時(shí)間促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活。該研究為利用內(nèi)源基因和激活因子深入地闡明相分離和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。■推薦人：于明

Cell Discovery | 單細(xì)胞測序解析DBA的發(fā)病 機(jī)制

Diamond–Blackfan anemia (DBA)是一種罕見的以純紅細(xì)胞生成障礙為主要表現(xiàn)的遺傳性骨髓衰竭綜合征。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)是DBA的一線治療藥物，80%的DBA患者在初次使用GC時(shí)有效，但僅半數(shù)患者對GC治療持續(xù)響應(yīng)，最終約20%的患者對GC產(chǎn)生耐受。GC能夠刺激紅系前體細(xì)胞增殖，但其耐藥機(jī)制不明確。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所石莉紅團(tuán)隊(duì)在發(fā)表了題為“Decoding the pathogenesis of Diamond–Blackfan anemia using single-cell RNA-seq”的論文(2022年5月10日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41421-022-00389-z)，通過收集未經(jīng)治療(UT)、GC治療高響應(yīng)(GCR)、GC治療無效(GCNR)的DBA患者以及健康人的骨髓紅系祖細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測序，發(fā)現(xiàn)相較于對照，GCNR及UT的紅系祖細(xì)胞(BFU-E)的P53信號通路被激活。發(fā)育軌跡分析發(fā)現(xiàn)，DBA患者中一群細(xì)胞(C3)停留在G1/S期，且G1/S期相關(guān)基因在UT高表達(dá)，在GCR中低表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了P53和PRS19雙敲除可以減弱RPS19缺陷導(dǎo)致的BFU-E的DNA損傷水平，說明DBA患者BFU-E由于細(xì)胞周期異常激活P53通路而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步分析這群細(xì)胞(C3)，發(fā)現(xiàn)干擾素信號通路在GCNR 中表達(dá)下調(diào)。基于GC可通過激活干擾素信號通路減緩細(xì)胞周期以及靶向MYC減弱核仁應(yīng)激，該研究還進(jìn)行了DBA患者注射IFNα的臨床試驗(yàn)，并證實(shí)了IFNα能夠促進(jìn)DBA患者的紅細(xì)胞生成，這可能成為新的治療DBA的有效手段?！鐾扑]人：方向東

Immunity | 肉芽腫控制結(jié)核分枝桿菌需要特殊的細(xì)胞亞群和分子

肉芽腫是肺結(jié)核的主要特征之一。肉芽腫主要位于肺部和淋巴結(jié)，是免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞等構(gòu)成的特殊結(jié)構(gòu)，也是宿主–結(jié)核分枝桿菌相互作用的關(guān)鍵場所。結(jié)核分枝桿菌在肉芽腫內(nèi)命運(yùn)迥異，有的可以存活和持留，有的卻被消滅。同一結(jié)核病患者內(nèi)的肉芽腫也性質(zhì)各異。決定肉芽腫內(nèi)結(jié)核分枝桿菌命運(yùn)的分子和細(xì)胞特征還不清楚。美國哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院和匹茲堡大學(xué)JoAnne L. Flynn、Sarah M. Fortune和Alex K. Shalek等3個(gè)團(tuán)隊(duì)于2022年5月10日在報(bào)道了采用獼猴作為動(dòng)物模型，綜合利用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像PET-CT、細(xì)菌計(jì)數(shù)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序等技術(shù)研究該問題的結(jié)果(doi: 10.1016/j.immuni.2022.04.004)。他們發(fā)現(xiàn)：富集肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和漿細(xì)胞大肉芽腫利于細(xì)菌持留(persistence)，這些肉芽腫內(nèi)以II型免疫和傷口愈合途徑為主。消滅細(xì)菌的肉芽腫富集I型Th17細(xì)胞，干細(xì)胞樣細(xì)胞以及參與促炎癥信號網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。感染后期形成的肉芽腫更容易消滅結(jié)核分枝桿菌。這個(gè)研究提示肉芽腫是一個(gè)多細(xì)胞組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，靶向整個(gè)細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，而不是個(gè)別分子靶標(biāo)，為研發(fā)防控結(jié)核病更好的疫苗和藥物提供了基礎(chǔ)。該結(jié)果對于影響上皮屏障組織的炎癥或者傳染病的控制也有啟示?！鐾扑]人：謝建平