吳肸樂，李 冉，李世偉，張麗花，韓立峰，張 祎，王 濤，王少峽，吳紅華

纈草水提取物的化學(xué)成分研究

吳肸樂1，李 冉1，李世偉1，張麗花1，韓立峰1，張 祎1，王 濤1，王少峽2，吳紅華1*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，天津 301617

對(duì)纈草水提取物中的化學(xué)成分進(jìn)行研究。運(yùn)用正相硅膠柱色譜、ODS反相柱色譜、制備高效液相色譜等分離手段進(jìn)行分離純化，采用核磁共振、質(zhì)譜等多種波譜學(xué)技術(shù)鑒定化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并采用Griess法評(píng)價(jià)其對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2神經(jīng)炎癥的抑制活性。從纈草水提取物中分離得到了12個(gè)化合物，分別為tinnevellin-8--β--glucopyranoside（1）、大黃素-8-β--吡喃葡萄糖苷（2）、(2,3)-肥牛木素（3）、左旋橄欖素-9--β--吡喃葡萄糖苷（4）、左旋馬尾松樹脂醇-3a--β--吡喃葡萄糖苷（5）、金色酰胺醇乙酸酯（6）、松脂素（7）、8-羥基松脂素（8）、松脂素-4-β--吡喃葡萄糖苷（9）、8,8-二羥基松脂素-4-β--吡喃葡萄糖苷（10）、(2)-橙皮苷（11）和香蜂草苷（12）?；衔?～4和6均為首次從纈草屬植物中分離得到。其中，化合物3～4、6、9、11～12在不影響B(tài)V-2的細(xì)胞活力前提下，可以抑制脂多糖誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞神經(jīng)炎性因子一氧化氮（NO）的產(chǎn)生。

纈草；萘酚苷；木脂素；大黃素-8-β--吡喃葡萄糖苷；(2,3)-肥牛木素；左旋橄欖素-9--β--吡喃葡萄糖苷；金色酰胺醇乙酸酯

纈草L.為忍冬科（Caprifoliaceae）纈草屬Linn.多年生草本植物[1]，主要分布于我國(guó)東北、西南及西北地區(qū)[2]。纈草以干燥根及根莖入藥，根莖呈頭狀或短柱狀，質(zhì)堅(jiān)實(shí)，不易折斷，有特殊氣味，一般秋季采挖，去除地上部分及泥沙，洗凈，悶潤(rùn)，切厚片，干燥后即可藥用[3]。纈草是全世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用的傳統(tǒng)草藥之一，最早被古希臘人用于治療泌尿及胃腸消化道紊亂，至19世紀(jì)被廣泛用于治療女性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有“19世紀(jì)的安定”之稱[4]。在我國(guó)，早在唐朝《新修本草》中就有纈草的記載，其味辛、苦，性溫，歸心、肝經(jīng)，具有安神、理氣、止痛之功效，中醫(yī)臨床多配伍諸藥用于治療神經(jīng)衰弱、失眠、癔病、脘腹脹痛、腰腿痛和跌打損傷等[5]。此外，纈草是一種溫和的鎮(zhèn)靜劑和促睡眠劑，安全，不良反應(yīng)小，在歐洲等地區(qū)一直作為鎮(zhèn)靜劑使用，已有多個(gè)世紀(jì)的歷史。纈草干燥根或根的提取物制成片劑或軟膠囊，可作為膳食補(bǔ)充劑使用[6]。纈草富含揮發(fā)油成分，植物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)纈草除含環(huán)烯醚萜等主要成分之外，還含有木脂素、黃酮、生物堿及氨基酸等其他類成分[5]。現(xiàn)代藥理研究表明纈草在鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗癲癇、改善認(rèn)知能力、解痙、調(diào)節(jié)血脂、抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)腎臟以及防治膽囊結(jié)石和心腦血管系統(tǒng)疾病等方面均有顯著作用[7]。

本研究報(bào)道纈草水提取物的化學(xué)成分分離及結(jié)構(gòu)鑒定，從中分離并鑒定出12個(gè)化合物，分別為tinnevellin-8--β--glucopyranoside（1）、大黃素- 8--β--吡喃葡萄糖苷（emodin-8--β--gluco- pyranoside，2）、(2,3)-肥牛木素 [(2,3)- ceplignan，3]、左旋橄欖素-9--β--吡喃葡萄糖苷 [(?)-olivil-9--β--glucopyranoside，4]、左旋馬尾松樹脂醇-3a--β--吡喃葡萄糖苷 [(?)- massoniresinol-3a--β--glucopyranoside，5]、金色酰胺醇乙酸酯（aurantiamide acetate，6）、松脂素（pinoresinol，7）、8-羥基松脂素（8-hydroxy- pinoresinol，8）、松脂素-4--β--吡喃葡萄糖苷（pinoresinol-4--β--glucopyranoside，9）、8,8-二羥基松脂素-4--β--吡喃葡萄糖苷（prinsepiol- 4--β--glucopyranoside，10）、(2)-橙皮苷 [(2)- hesperidin，11] 和香蜂草苷（didymin，12）。其中，化合物1～4和6均為首次從纈草屬植物中分離得到。化合物3～4、6、9、11～12在不影響小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2的細(xì)胞活力前提下，能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞神經(jīng)炎性因子一氧化氮（NO）的產(chǎn)生。

1 儀器與材料

MS105DU/A十萬(wàn)分之一電子天平（上海梅特勒–托利多有限公司）；DLSB型低溫冷卻液循環(huán)泵（鞏義市英峪予華儀器有限責(zé)任公司）；EYELA-DPE-2150旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（日本EYELA公司）；BUCH-R-215旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士步琪有限公司）；SHZ-(DIII) 循環(huán)水式多用真空泵（上海亞榮生化儀器廠）；HHS型電熱恒溫水浴鍋（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；TH-II型薄層加熱器（上海科哲生化科技有限公司）；ZF-20D型暗箱式紫外分析儀（上海顧村電光儀器廠）；Agilent 1260 II型分析高效液相（美國(guó)Agilent公司）；島津Prominence制備型高效液相色譜儀（日本島津公司）；SHIM-PACK PRC-ODS(H) 制備型色譜柱（20.0 mm×25 cm，日本島津公司）；Bruker AV-III 600 MHz/500 MHz核磁共振波譜儀（瑞士Bruker公司）；靜電場(chǎng)軌道阱超高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS（美國(guó)Thermo Fisher Scientific公司）；二氯甲烷、正丁醇、醋酸乙酯、甲醇等試劑的色譜及分析級(jí)（天津市康科德化學(xué)試劑廠）；柱色譜硅膠（青島海洋化工廠）；GF254薄層色譜硅膠板（10 cm×20 cm）和GF254薄層制備硅膠板（20 cm×20 cm，于成化工有限公司）；反相ODS C18柱填料（日本YMC公司）；D101大孔吸附樹脂（天津海光化工有限公司）；Sephadex LH-20葡聚糖凝膠（瑞士GE Healthcare公司）。小鼠BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞株（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)研究所）；DMEM培養(yǎng)基、胰酶、胎牛血清、青霉素、鏈霉素、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS，美國(guó)Gibco公司）；CCK-8試劑盒（北京同仁化學(xué)公司）；NO檢測(cè)試劑盒（上海碧云天公司）；米諾環(huán)素（北京索萊寶公司）；Forma 3111型CO2恒溫培養(yǎng)箱、酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo公司）；低溫高速離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司）。

本課題研究用纈草藥材購(gòu)自河北安國(guó)藥材市場(chǎng)（樣本編號(hào)201907140185），經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院李天祥教授鑒定為忍冬科纈草屬植物纈草L.的干燥根及根莖。該藥材的水提取物粉末（批號(hào)ZDV190418）由西安正東生物科技有限公司代提取并干燥獲得所有標(biāo)本及樣本現(xiàn)存放于天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院藥學(xué)部。

2 方法

2.1 提取與分離

纈草水提取物800.0 g，4 L純水復(fù)溶后用等體積的醋酸乙酯萃取4次，合并4次萃取液，減壓濃縮回收溶劑后干燥得醋酸乙酯萃取部位8.2 g。剩余水溶液減壓濃縮后經(jīng)冷凍干燥得水溶性部位786.0 g。醋酸乙酯萃取部位進(jìn)一步經(jīng)硅膠（200～300目）柱色譜分離，二氯甲烷-甲醇（100∶0、50∶50、30∶70、0∶100）洗脫，薄層色譜檢識(shí)合并，得到15個(gè)精細(xì)組分（E1～E15）。水溶性部位通過D101大孔樹脂（水、95%乙醇洗脫）得到水洗脫類組分513.0 g和95%乙醇洗脫類組分111.4 g。95%乙醇洗脫類組分用純水（600 mL）溶解后，調(diào)pH至4.05，等體積正丁醇萃取3次，濃縮干燥得到正丁醇萃取物7.4 g，進(jìn)一步經(jīng)Sephadex LH-20凝膠柱色譜（85%甲醇）分離，獲得11個(gè)精細(xì)組分B1～B11。精細(xì)組分E11經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜（甲醇）、ODS開放柱色譜（甲醇-純水10∶90、30∶70、50∶50、70∶30、100∶0），再經(jīng)制備型HPLC（25%、36%和25%乙腈，體積流量6 mL/min）純化得化合物1（1.1 mg，R＝10.6 min）、2（1.1 mg，R＝18.2 min）和9（1.0 mg，R＝18.5 min）。精細(xì)組分E9（0.2 g）經(jīng)ODS開放柱色譜，甲醇-純水（10∶90、30∶70、50∶50、70∶30、100∶0）洗脫后經(jīng)制備薄層色譜（二氯甲烷-甲醇10∶1）進(jìn)一步純化得到化合物3（1.5 mg）。精細(xì)組分B5（560.0 mg）經(jīng)ODS開放柱色譜甲醇-純水（10%、30%、50%、70%和100%）洗脫后經(jīng)制備型HPLC（56%乙腈，體積流量6 mL/min）得化合物4（1.0 mg，R＝40.0 min）、5（20.0 mg，R＝48.0 min）和10（14.0 mg，R＝52.0 min）。精細(xì)組分B3（1.5 g）經(jīng)ODS開放柱色譜甲醇-純水（10%、30%、50%、70%和100%）洗脫后經(jīng)制備型HPLC（55%乙腈，體積流量6 mL/min）得化合物6（2.2 mg，R＝24.7 min）。精細(xì)組分E6（0.4 g）經(jīng)ODS開放柱色譜，甲醇-純水（10∶90、30∶70、50∶50、70∶30、100∶0）洗脫后通過制備型HPLC（40%乙腈，體積流量6 mL/min）得到化合物7（1.0 mg，R＝11.5 min）。精細(xì)組分E5（2.6 g），采用硅膠（200～300目）開放柱色譜二氯甲烷-甲醇（100∶0、50∶50、30∶70、0∶100）洗脫后經(jīng)制備型HPLC（42%乙腈，體積流量6 mL/min）制備得化合物8（3.2 mg，R＝15.2 min）。精細(xì)組分E13（0.5 g）和E14（1.1 g）經(jīng)Sephadex LH-20凝膠柱色譜甲醇洗脫除色素后合并，再經(jīng)ODS開放柱色譜，甲醇-水（10∶90、30∶70、50∶50、70∶30、100∶0）洗脫，最后經(jīng)制備型HPLC（29%、33%乙腈，體積流量6 mL/min）純化得化合物11（10.1 mg，R＝13.5 min）和12（6.5 mg，R＝28.1 min）。

2.2 LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥的評(píng)價(jià)

纈草為忍冬科纈草屬多年生草本植物，藥理研究報(bào)道其具有一定的抗抑郁作用[8]。抑郁癥可能是一種“小膠質(zhì)細(xì)胞疾病”，因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞激活是神經(jīng)炎癥的特征性改變，與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9-10]。因此，本研究利用LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥模型，使用Griess法[11]考察所分離得到的化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞炎性因子NO含量的影響，評(píng)價(jià)其抑制神經(jīng)炎癥的活性。取纈草化合物適量溶于DMSO中（儲(chǔ)存濃度10 mmol/L）待用。BV-2細(xì)胞于DMEM＋10%FBS＋1%雙抗培養(yǎng)液中，置于5%CO2、95%空氣、37 ℃飽和濕度的培養(yǎng)箱中，每隔1 d用胰酶消化傳代（1∶6）培養(yǎng)。

2.2.1 待測(cè)化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)BV-2細(xì)胞活力的影響 設(shè)對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥組及藥物處理組。取對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)細(xì)胞，接種在48孔板中（4×105個(gè)/ mL，400 μL/孔）于37 ℃，5% CO2培養(yǎng)箱過夜，對(duì)照組加入含0.1% DMSO的基礎(chǔ)培養(yǎng)基，模型組加入LPS（終質(zhì)量濃度為0.1 μg/mL），陽(yáng)性藥組同時(shí)加入LPS和米諾環(huán)素（終濃度為10 μmol/L），藥物處理組同時(shí)加入LPS和配制好的待測(cè)化合物（終濃度為10 μmol/L），24 h后棄去上清加入含10 % CCK-8的培基（400 μL/孔），37 ℃孵箱中孵育30 min，用酶標(biāo)儀于450 nm 處讀取吸光度（）值，考察待測(cè)化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活力的影響。

2.2.2 待測(cè)化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌NO的影響 設(shè)對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥組及藥物處理組。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，接種在48孔板中（4×105個(gè)/mL，400 μL/孔）于37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱孵育過夜，過夜后對(duì)照組和模型組用基礎(chǔ)培基孵育，陽(yáng)性藥組和藥物處理組用相應(yīng)藥物處理，各組均先預(yù)孵育30 min，30 min后對(duì)照組加入0.1%的DMSO，模型組加入LPS（終質(zhì)量濃度為0.1 μg/mL），陽(yáng)性藥組同時(shí)加入LPS和米諾環(huán)素（終濃度為10 μmol/L），藥物處理組同時(shí)加入LPS和配制好的待測(cè)化合物（終濃度為10 μmol/L），24 h后按照NO試劑盒說明書進(jìn)行操作，測(cè)定540 nm波長(zhǎng)處值，代入相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線（＝128.19－6.799 5，2＝0.998）計(jì)算NO濃度。

3 結(jié)果

3.1 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1：無色油狀物，10%硫酸-乙醇溶液顯綠色。[α]25 D-39.2 (0.05, MeOH)；CD (0.05, MeOH)λ(Δε): 194.8 (＋3.61), 202.8 (＋2.60), 230.5 (＋6.89)；HR-ESI-MS在/409.148 5 [M＋H]+（計(jì)算值409.149 3，C20H25O9）處給出準(zhǔn)分子離子峰，結(jié)合1D-NMR數(shù)據(jù)，提示其分子式為C20H24O9，不飽和度為9。紅外光譜顯示有甲基（C-H2919 cm?1和2854 cm?1）、芳環(huán)（1594 cm?1和1628 cm?1）和糖上醚鍵（C-O-C1076 cm?1）的特征吸收峰。UVmax(MeOH) nm(log):238.3(2.80)、250.0(1.60)、280.0(0.40)、336.9(0.60)。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.04 (1H, s, H-4), 6.97 (1H, d,= 2.1 Hz, H-5), 6.77 (1H, d,= 2.1 Hz, H-7), 5.03 (1H, d,= 7.8 Hz, H-1), 4.08 (3H, s, H3-1), 3.95 (1H, dd,= 12.0, 2.2 Hz, H-6a), 3.71 (1H, dd,= 12.1, 6.2 Hz, H-6b), 3.54 (1H, m, H-5), 3.50 (2H, m, H-2, 3), 3.39 (1H, ddd,= 9.2, 6.3, 2.8 Hz, H-4), 2.59 (3H, s, H3-10), 2.29 (3H, s, H3-11)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 207.9 (C=O), 159.2 (C-8), 158.5 (C-6), 154.2 (C-1), 139.0 (C-4a), 135.7 (C-3), 124.0 (C-2), 120.5 (C-4), 110.6 (C-8a), 105.0 (C-5), 102.3 (C-1), 99.3 (C-7), 78.4 (C-5), 78.0 (C-3), 74.9 (C-2), 71.5 (C-4), 62.6 (C-6), 57.0 (C-1), 32.5 (C-10), 20.2 (C-11)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[12]，故鑒定化合物1為tinnevellin-8--β--glucopyranoside。

化合物2：黃色無定形粉末，分子式為 C21H20O10。(-)-HR-ESI-MS/431.098 3 [M－H]?（計(jì)算值431.098 4，C21H19O10）。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.52 (1H, s, H-4), 7.30 (1H, s, H-5), 7.07 (1H, s, H-2), 7.01 (1H, s, H-7), 4.95 (1H, d,= 7.8 Hz, H-1), 3.95 (1H, dd,= 12.0, 1.8 Hz, H-6a), 3.77 (1H, dd,= 12.0, 4.8 Hz, H-6b), 3.64 (1H, dd,= 9.0, 7.8 Hz, H-2), 3.53 (1H, t,= 9.0 Hz, H-3), 3.51 (1H, m, H-5), 3.47 (1H, t,= 9.0 Hz, H-4), 2.42 (3H, s, H-11)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 188.4 (C-9), 184.5 (C-10), 163.7 (C-1), 163.5 (C-6), 163.5 (C-8), 148.2 (C-3), 138.1 (C-10a), 134.2 (C-4a), 125.2 (C-2), 120.6 (C-4), 116.3 (C-9a), 113.5 (C-8a), 113.4 (C-5), 112.2 (C-7), 104.4 (C-1), 78.7 (C-5), 77.4 (C-3), 74.8 (C-2), 71.2 (C-4), 62.5 (C-6), 21.9 (C-11)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[13]，故鑒定化合物2為大黃素-8--β--吡喃葡萄糖苷。

化合物3：白色無定形粉末，分子式為 C18H18O7。[α]25 D＋32.0 (0.05, MeOH)；CD (0.01, MeOH)λ(Δε): 213.7 (＋3.02), 228.6 (-5.70), 259.3 (＋4.00), 277.8 (＋1.31), 293.2 (＋2.35)。(＋)-HR- ESI-MS/347.111 8 [M＋H]+（計(jì)算值347.112 5，C18H19O7）。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.57 (1H, d,= 1.1 Hz, H-6), 7.52 (1H, s, H-4), 6.95 (1H, d,= 1.9 Hz, H-2), 6.83 (1H, dd,= 8.2, 1.9 Hz, H-6), 6.77 (1H, d,= 8.2 Hz, H-5), 5.61 (1H, d,= 6.0 Hz, H-2), 3.89 (3H, s, 7-OCH3), 3.87 (2H, m, H-9), 3.81 (3H, s, 3-OCH3), 3.52 (1H, dt,= 11.2, 5.9 Hz, H-3)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 174.4 (C-8), 151.5 (C-7a), 149.1 (C-3), 147.6 (C-4), 144.6 (C-7), 134.6 (C-1), 132.8 (C-5), 129.0 (C-3a), 119.80 (C-4), 119.77 (C-6), 116.2 (C-5), 115.2 (C-6), 110.5 (C-2), 89.8 (C-2), 64.9 (C-9), 56.5 (7-OCH3), 56.4 (3-OCH3), 55.1 (C-3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[14]，故鑒定化合物3為 (2,3)-肥牛木素。

化合物4：黃色無定形粉末，分子式為C26H34O12。[α]25 D-12.0 (0.05, MeOH)。(-)-HR-ESI- MS/537.198 0 [M－H]?（計(jì)算值537.197 8，C26H33O12）。1H-NMR (600 MHz, D2O): 7.20 (1H, d,= 1.6 Hz, H-2), 7.00 (1H, d,= 7.8 Hz, H-6), 6.97 (1H, s, H-2), 6.89 (1H, d,= 7.8 Hz, H-5), 6.88 (1H, d,= 7.8 Hz, H-5), 6.83 (1H, d,= 7.8 Hz, H-6), 4.81 (1H, d,= 7.8 Hz, H-7), 4.44 (1H, d,= 8.4 Hz, H-1"), 4.11 (1H, m, H-9a), 3.97 (1H, d,= 9.6 Hz, H-9a), 3.91 (1H, d,= 7.5 Hz, H-6"a), 3.90 (1H, dd,= 12.6, 7.2 Hz, H-9b), 3.88 (3H, s, 3-OCH3), 3.87 (3H, s, 3-OCH3), 3.71 (1H, dd,= 12.0, 6.0 Hz, H-9b), 3.70 (1H, d,= 9.6 Hz, H-6"b), 3.48 (1H, t,= 9.0 Hz, H-3"), 3.43 (1H, m, H-5"), 3.38 (1H, t,= 9.0 Hz, H-4), 3.29 (1H, t,= 9.0 Hz, H-2"), 3.07 (1H, d,= 14.0 Hz, H-7a), 2.99 (1H, d,= 14.0 Hz, H-7b), 2.61 (1H, q,= 6.8 Hz, H-8)；13C-NMR (150 MHz, D2O): 150.7 (C-3), 150.1 (C-3), 148.9 (C-4), 146.9 (C-4), 135.4 (C-1), 132.2 (C-1), 126.1 (C-6), 123.4 (C-6), 118.4 (C-5), 118.3 (C-5), 117.7 (C-2), 114.2 (C-2), 105.6 (H-1), 87.2 (C-7), 84.2 (C-8), 79.2 (C-9), 78.8 (C-3), 78.5 (C-5"), 76.0 (C-2), 72.6 (C-4), 70.6 (C-9), 63.6 (C-6), 60.3 (C-8), 58.9 (3-OCH3), 58.8 (3-OCH3), 41.7 (C-7)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[15]，故鑒定化合物4為左旋橄欖素-9--β--吡喃葡萄糖苷。

化合物5：黃色無定形粉末，分子式為C26H34O13。[α]25 D-11.8 (0.78, MeOH)。(＋)-HR-ESI- MS/555.207 0 [M＋H]+（計(jì)算值555.207 2，C26H35O13）。1H-NMR (600 MHz, D2O): 7.08 (1H, s, H-2), 7.01 (1H, d,= 1.3 Hz, H-2), 6.93 (1H, d,= 8.2 Hz, H-5), 6.92 (1H, d,= 2.4 Hz, H-5), 6.91 (1H, d,= 2.4 Hz, H-6), 6.85 (1H, dd,= 8.2, 1.3 Hz, H-6), 5.16 (1H, s, H-2), 4.50 (1H, d,= 7.9 Hz, H-1), 4.18 (1H, d,= 10.8 Hz, H-3aa), 3.97 (1H, d,= 9.6 Hz, H-5a), 3.94 (1H, dd,= 9.0, 1.8 Hz, H-3ab), 3.92 (1H, m, H-6a), 3.89 (3H, s, 3-OCH3), 3.88 (3H, s, 3-OCH3), 3.76 (1H, m, H-5b), 3.74 (1H, dd,= 12.0, 6.0 Hz, H-6b), 3.53 (1H, t,= 9.0 Hz, H-3), 3.48 (1H, ddd,= 8.2, 6.0, 2.1 Hz, H-5), 3.41 (1H, t,= 9.6 Hz, H-4), 3.36 (1H, t,= 9.6 Hz, H-2), 3.03 (1H, d,= 14.4 Hz, H-4aa), 2.95 (1H, d,= 14.4 Hz, H-4ab)；13C-NMR (150 MHz, D2O): 150.0 (C-3), 149.99 (C-3), 147.8 (C-4), 146.7 (C-4), 132.3 (C-1), 131.9 (C-1), 126.3 (C-6), 123.7 (C-6), 118.2 (C-5), 117.9 (C-5), 117.8 (C-2), 115.0 (C-2), 105.6 (C-1), 87.4 (C-2), 84.3 (C-4), 83.5 (C-3), 78.9 (C-5), 78.5 (C-3), 76.0 (C-2), 75.1 (C-5), 73.9 (C-3a), 72.6 (C-4), 63.6 (C-6), 58.8 (3, 3-OCH3), 41.5 (C-4a)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[16]，故鑒定化合物5為左旋馬尾松樹脂醇-3a--β--吡喃葡萄糖苷。

化合物6：白色無定形粉末，分子式為C27H28N2O4。(＋)-HR-ESI-MS/445.211 2 [M＋H]+（計(jì)算值445.212 2，C27H29N2O4）。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.72 (2H, dd,= 8.3, 1.2 Hz, H-3, 7), 7.53 (1H, t,= 7.2, 1.2 Hz, H-5), 7.44 (2H, t,= 7.7 Hz, H-4, 6), 7.11～7.26 (10H, overlapped, H-5, 6, 7, 8, 9,5～9), 4.78 (1H, m, H-2), 4.31 (1H, m, H-2), 3.98 (1H, dd,= 11.2, 4.4 Hz, H-1a), 3.91 (1H, dd,= 11.2, 6.1 Hz, H-1b), 3.13 (1H, dd,= 13.7, 6.8 Hz, H-3a), 2.99 (1H, dd,= 13.7, 8.4 Hz, H-3b), 2.85 (1H, dd,= 13.8, 6.7 Hz, H-3a), 2.79 (1H, dd,= 13.8, 7.9 Hz, H-3b), 2.01 (3H, s, 1OCOCH3)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 173.3 (1OCO), 172.6 (C-1), 169.9 (C-1), 138.9 (C-4), 138.5 (C-4), 135.3 (C-2), 132.9 (C-5), 130.4 (C-6, 8), 130.3 (C-6, 8), 129.51 (C-46), 129.48 (C-5, 9, 5, 9), 128.5 (C-3, 7), 127.8 (C-7), 127.5 (C-7), 66.1 (C-1), 56.6 (C-2), 51.2 (C-2), 39.0 (C-3), 38.1 (C-3), 20.7 (1OCOCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[17]，故鑒定化合物6為金色酰胺醇乙酸酯。

化合物7：白色無定形粉末，分子式為C20H22O6。(-)-HR-ESI-MS/357.133 3 [M－H]?（計(jì)算值357.134 4，C20H21O6）。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.05 (2H, d,= 1.8 Hz, H-2, 2), 6.85 (2H, dd,= 8.4, 1.8 Hz, H-6, 6), 6.78 (2H, d,= 8.4 Hz, H-5, 5), 4.97 (2H, s, H-7, 7), 4.10 (2H, d,= 9.6 Hz, H-9, 9), 3.98 (2H, d,= 9.6 Hz, H-8, 8), 3.86 (6H, s, -OCH3)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 148.7 (C-3, 3), 147.5 (C-4, 4), 129.6 (C-1, 1), 121.6 (C-6, 6), 116.3 (C-8, 8), 115.6 (C-5, 5), 112.9 (C-2, 2), 89.1 (C-7, 7), 76.7 (C-9, 9), 56.4 (-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[18-19]，故鑒定化合物7為松脂素。

化合物8：白色無定形粉末，分子式為C20H22O7。[α]25 D＋33.0 (0.10, MeOH)。(＋)-HR-ESI- MS/375.142 9 [M＋H]+（計(jì)算值375.143 8，C20H23O7）。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.05 (2H, d,= 2.0 Hz, H-2, 2), 6.87 (1H, dd,= 8.4, 2.0 Hz, H-6), 6.85 (1H, dd,= 8.4, 2.0 Hz, H-6), 6.78 (2H, d,= 8.4 Hz, H-5, 5), 4.84 (1H, s, H-7), 4.68 (1H, s, H-7), 4.46 (1H, dd,= 9.1, 8.2 Hz, H-8), 4.04 (1H, d,= 9.6 Hz, H-9a), 3.87 (3H, s, -OCH3), 3.86 (3H, s, -OCH3), 3.86 (1H, d,= 9.6 Hz, H-9b), 3.76 (1H, dd,= 9.0, 6.0 Hz, H-9a), 3.04 (1H, dt,= 8.2, 5.8 Hz, H-9b)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 149.1 (C-3), 148.7 (C-3), 147.5 (C-4), 147.4 (C-4), 133.6 (C-1), 129.1 (C-1), 121.6 (C-6), 120.5 (C-6), 116.0 (C-5), 115.7 (C-5), 112.8 (C-2), 111.3 (C-2), 92.8 (C-8), 89.3 (C-7), 87.8 (C-7), 76.1 (C-9), 72.0 (C-9), 62.4 (C-8), 56.39 (-OCH3), 56.38 (-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[20]，故鑒定化合物8為8-羥基松脂素。

化合物9：白色無定形粉末，分子式為 C26H32O11。(＋)-HR-ESI-MS/521.203 2 [M＋H]+（計(jì)算值521.201 7，C26H33O11）。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.15 (1H, d,= 8.4 Hz, H-6), 7.03 (1H, d,= 1.8 Hz, H-2), 6.95 (1H, d,= 1.8 Hz, H-2), 6.92 (1H, dd,= 8.4, 1.8 Hz, H-5), 6.81 (1H, dd,= 8.1, 1.8 Hz, H-6), 6.77 (1H, d,= 8.1 Hz, H-5), 4.88 (1H, d,= 7.5 Hz, H-1″), 4.76 (1H, d,= 4.0 Hz, H-7), 4.71 (1H, d,= 4.0 Hz, H-7), 4.23～4.27 (2H, m, H-9), 3.85～3.88 (2H, m, H-9), 3.87 (3H, s, 3-OCH3), 3.86 (3H, s, 3-OCH3), 3.69 (1H, dd,= 11.5, 3.6 Hz, H-6a), 3.52～3.44 (2H, m, H-2″, 3″), 3.39 (1H, m, H-6b), 3.39 (1H, d,= 6.8 Hz, H-8), 3.14 (1H, d,= 4.4 Hz, H-8), 3.14 (2H, m, H-4″, 5″)；13C-NMR (150 MHz, CD3OD): 151.0 (C-3), 149.1 (C-3), 147.5 (C-4), 147.4 (C-4), 137.5 (C-1), 133.8 (C-1), 120.1 (C-5), 119.8 (C-5), 118.0 (C-6), 116.1 (C-6), 111.6 (C-2), 111.0 (C-2), 102.9 (C-1"), 87.5 (C-7), 87.1 (C-7), 74.9 (C-3"), 55.5 (C-8), 55.4 (C-8), 78.2 (C-2"), 77.9 (C-4"), 72.73 (C-9), 72.68 (C-9), 71.3 (C-5"), 62.5 (C-6"), 56.7 (-OCH3), 56.4 (-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[21]，故鑒定化合物9為松脂素-4--β--吡喃葡萄糖苷。

化合物10：白色無定形粉末，分子式為C26H32O13。[α]25 D-60.0 (0.73, MeOH)。(-)-HR-ESI- MS/551.177 0 [M－H]?（計(jì)算值551.177 0，C26H31O13）。1H-NMR (600 MHz, D2O): 7.22 (1H, d,= 8.4 Hz, H-5), 7.16 (1H, d,= 1.6 Hz, H-2), 7.10 (1H, s, H-2), 7.04 (1H, dd,= 8.4, 1.6 Hz, H-6), 6.95 (2H, s, H-5, 6), 5.20 (1H, s, H-7), 5.16 (1H, s, H-7), 5.15 (1H, d,= 7.8 Hz, H-1″), 4.27 (1H, d,= 9.6 Hz, H-9a), 4.26 (1H, d,= 9.6 Hz, H-9b), 4.05 (2H, d,= 9.6 Hz, H-9), 3.93 (1H, dd,= 12.0, 2.4 Hz, H-6″b), 3.91 (3H, d,= 12.8 Hz, 3-OCH3), 3.89 (3H, d,= 12.8 Hz, 3-OCH3), 3.76 (1H, dd,= 12.0, 6.0 Hz, H-6″a), 3.61～3.65 (3H, m, H-3″～5″), 3.52 (1H, t,= 9.0 Hz, H-2″)；13C-NMR (150 MHz, D2O): 151.4 (C-3), 150.3 (C-3), 148.3 (C-4), 148.2 (C-4), 134.0 (C-1), 130.7 (C-1), 123.3 (C-6), 122.9 (C-6), 118.5 (C-5), 118.2 (C-5), 114.6 (C-2), 114.5 (C-2), 103.3 (C-1″), 90.8 (C-8), 90.7 (C-8), 90.0 (C-7), 89.8 (C-7), 79.0 (C-3″), 78.4 (C-5″), 77.4 (C-9), 77.3 (C-9), 75.7 (C-4″), 72.2 (C-2″), 63.4 (C-6″), 58.80 (3-OCH3), 58.76 (3-OCH3)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[5]，故鑒定化合物10為8,8-二羥基松脂素- 4--β--吡喃葡萄糖苷。

化合物11：黃色無定形粉末，分子式為C28H34O15。[α]25 D-37.2 (0.50, MeOH)；CD (0.02, MeOH)λ(Δε): 331.9 (-1.71), 238.8 (＋0.50), 209.9 (＋4.50), 193.2 (＋7.29), 289.8 (＋3.62), 222.3 (-1.42), 202.6 (＋0.19)。(＋)-HR-ESI-MS/611.195 7 [M＋H]+（計(jì)算值611.197 0，C28H35O15）。1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 12.01 (1H, s, 5-OH), 9.09 (1H, s, 3-OH), 6.95 (1H, d,= 8.3 Hz, H-6), 6.93 (1H, d,= 1.9 Hz, H-2), 6.90 (1H, d,= 8.3, 1.9 Hz, H-5), 6.14 (1H, m, H-6), 6.12 (1H, m, H-8), 5.49 (1H, dd,= 12.3, 3.0 Hz, H-2), 4.98 (1H, t,= 7.7 Hz, H-1), 4.51 (1H, s, H-1), 3.77 (3H, s, 4-OCH3), 3.14 (1H, dd,= 18.3, 5.2 Hz, H-3a), 2.76 (1H, dd,= 17.0, 3.0 Hz, H-3b), 1.09 (3H, d,= 6.2 Hz, H-6)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 197.1 (C-4), 165.1 (C-7), 163.0 (C-5), 162.6 (C-9), 148.0 (C-4), 146.5 (C-3), 131.0 (C-1), 118.0 (C-6), 114.2 (C-5), 112.1 (C-2), 103.3 (C-10), 100.6 (C-1), 99.4 (C-1), 96.4 (C-6), 95.6 (C-8), 78.4 (C-2), 76.3 (C-3), 75.5 (C-5), 73.0 (C-2), 72.1 (C-4), 70.7 (C-3), 70.3 (C-2), 69.6 (C-4), 68.3 (C-5), 66.1 (C-6), 55.6 (-OCH3), 42.2 (C-3), 17.8 (C-6)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[22-25]，故鑒定化合物11為 (2)-橙皮苷。

化合物12：黃色無定形粉末，分子式為C28H34O14。[α]25 D-42.7 (0.52, MeOH)；CD (0.06, MeOH)(Δε): 305.0 (-0.12), 244.0 (-0.02), 224.2 (＋0.48), 203.5 (＋0.17), 286.0 (-0.58), 235.6 (-0.18), 216.0 (＋0.54), 195.1(＋0.84)。(＋)-HR-ESI-MS/595.2013 [M＋H]+（計(jì)算值595.202 1，C28H35O14）。1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 12.01 (1H, s, 5-OH), 7.47 (2H, m, H-2, 6), 6.99 (2H, dd,= 8.9, 2.7 Hz, H-3, 5), 6.14 (2H, s, H-6, 8), 5.58 (1H, m, H-2), 4.98 (1H, t,= 8.1 Hz, H-1), 4.52 (1H, s, H-1), 3.77 (3H, s, 4-OCH3), 3.12 (1H, m, H-3a), 2.78 (1H, ddd,= 17.0, 10.2, 2.9 Hz, H-3b), 1.09 (3H, dd,= 6.3, 3.9 Hz, H-6)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 197.1 (C-4), 165.1 (C-7), 163.0 (C-5), 162.6 (C-9), 159.5 (C-4), 130.5 (C-1), 128.5 (C-6), 128.3 (C-2), 113.95 (C-5), 113.91 (C-3), 103.3 (C-10), 100.6 (C-1), 99.3 (C-1), 96.5 (C-6), 95.5 (C-8), 78.4 (C-2), 76.3 (C-5), 75.6 (C-3), 73.0 (C-2), 72.1 (C-4), 70.7 (C-4), 70.3 (C-3), 69.6 (C-2), 68.3 (C-5), 66.0 (C-6), 55.2 (4-OCH3), 42.3 (C-3), 17.85 (C-6)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[26]，故鑒定化合物12為香蜂草苷。

3.2 抗神經(jīng)炎癥活性評(píng)價(jià)

化合物3、4、6、9、11、12在不影響B(tài)V-2細(xì)胞的細(xì)胞活力情況下，可以一定程度上抑制LPS誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞神經(jīng)炎性因子NO的產(chǎn)生（圖2），抑制率分別為23.01%、7.35%、12.12%、13.37%、14.60%和15.75%（表1），其中化合物3 [(2,3)- 肥牛木素]的活性最強(qiáng)，而化合物5、7～8、10在10 μmol/L的濃度下不能顯著抑制LPS誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞神經(jīng)炎性因子NO的產(chǎn)生。

MI-陽(yáng)性對(duì)照米諾環(huán)素；與對(duì)照組比較：###P＜0.001；與模型組比較：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001

表1 化合物3～12對(duì)LPS誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞神經(jīng)炎性因子NO的抑制率

4 討論

本實(shí)驗(yàn)從纈草水提取物萃取得到的醋酸乙酯部位和水溶性部位中共分離得到12個(gè)化合物，主要包括木脂素7個(gè)、黃酮2個(gè)、二肽1個(gè)、蒽醌1個(gè)和萘酚糖苷1個(gè)，其中化合物1～4和6為5個(gè)首次從纈草屬植物分離得到的化合物。神經(jīng)炎癥活性評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中化合物3～4、6、9、11～12均有不同程度抑制LPS誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞神經(jīng)炎癥的作用。本研究豐富了纈草屬植物的化學(xué)成分，為該屬植物的綜合開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Chemical constituents from water-soluble extract of

WU Xi-le1, LI Ran1, LI Shi-wei1, ZHANG Li-hua1, HAN Li-feng1, ZHANG Yi1, WANG Tao1, WANG Shao-xia2, WU Hong-hua1

1. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. School of Integrative Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

To study the chemical constituents of the water-soluble extract of.Silica gel and ODS column chromatography, preparative high-performance liquid chromatography were applied for isolation of constituents from the water-soluble extract. NMR, MS and other related spectroscopic analyses were used to identify their structures, and a Griess method was used to evaluate their inhibitory activity on lipopolysaccharide-induced inflammation of BV-2 cells.Twelve compounds were isolated and identified as tinnevellin-8--β--glucopyranoside (1), emodin-8-β--glucopyranoside (2), (2,3)-ceplignan (3), (?)-olivil-9--β--glucopyranoside (4), (?)-massoniresinol-3a--β--glucopyranoside (5), aurantiamide acetate (6), pinoresinol (7), 8-hydroxypinoresinol (8), pinoresinol-4--β--glucopyranoside (9), prinsepiol-4--β-- glucopyranoside (10), (2)-hesperidin (11) and didymin (12).Compounds 1―4 and 6 are firstly isolated from the genus. Compound 3―4、6、9、11―12 showed inhibition on the production of neuroinflammatory factor NO induced by LPS in BV-2 cells, without any detectable influence on the cell viabilities.

L.; naphthol glycoside; lignans; emodin-8-β--glucopyranoside; (2,3)-ceplignan; (?)-olivil-9--β--glucopyranoside; aurantiamide acetate

R284.1

A

0253 - 2670(2022)23 - 7331 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.003

2022-06-15

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1707904）；國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2018ZX09735-002）；天津市中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展專項(xiàng)（21ZYJDJC00080）

吳肸樂（1994—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幓瘜W(xué)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。E-mail: 1154986475@qq.com

通信作者：吳紅華（1983—），男，碩士生導(dǎo)師，副研究員。Tel: (022)59791833 E-mail: wuhonghua2011@tjutcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 王文倩]