谷文睿，符佩姝，趙全鳳，陳 喆

（1.中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038；2.國(guó)家癌癥中心·國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科，北京 100021）

新生血管生成在實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，抗血管生成藥物已成為近10年來(lái)抗腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑的代表藥物貝伐珠單抗獲得了廣泛應(yīng)用，其聯(lián)合化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期。但其在抑制腫瘤血管生成的同時(shí)，也會(huì)影響正常血管的功能，從而引發(fā)系列藥品不良反應(yīng)（ADR），其中以高血壓最常見。在此，就臨床藥師參與1 例晚期肺腺癌患者使用貝伐珠單抗所致血壓升高的治療進(jìn)行總結(jié)，探討其ADR 及臨床監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，66 歲，身高155 cm，體質(zhì)量60 kg，體表面積1.62 m2；確診左肺腺癌1年余，本次為行三線第5 周期化療入院。患者于2019年1 月確診為左肺腺癌Ⅳ期，當(dāng)月23 日開始化療，先后予培美曲塞+奈達(dá)鉑4 周期及紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑6 周期化療。2019年10 月復(fù)查疾病穩(wěn)定，考慮患者已行多次含鉑方案化療，于是更換方案為紫杉醇脂質(zhì)體+貝伐珠單抗。2019年11 月至2020年1 月，共完成4 周期化療。為行第5 周期化療，于2020年2月24日入院?；颊呒韧蝾^暈于2018年住院，確診為高血壓，血壓最高為180/ 110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。出院后自感頭暈癥狀好轉(zhuǎn)，未堅(jiān)持服用降壓藥物。自確診肺腺癌開始化療以來(lái)，每月規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓，較平穩(wěn)，無(wú)頭暈、頭痛等癥狀，故未服用降壓藥。本次入院，患者精神狀態(tài)良好，自訴無(wú)頭暈、頭痛、心悸、胸悶等不適，體力可，食欲、睡眠尚可。

2 治療過(guò)程

患者入院時(shí)測(cè)量血壓為140/79 mmHg，血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)無(wú)異常，排除化療禁忌。于2020年2月25日起予紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，批號(hào)為220020421，規(guī)格為每支30 mg）210 mg（d1）+貝伐珠單抗（Roche Pharma ＜Switzerland ＞Ltd.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20170035，批號(hào)為H0236B02，規(guī)格為每支100 mg）400 mg（d1），每21 日1 次?；熐敖o予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁用于紫杉醇的預(yù)處理，甲氧氯普胺和雷貝拉唑抑酸止吐治療。貝伐珠單抗于上午9：10 輸注結(jié)束，30 min 后患者訴頭暈、頭痛，護(hù)士測(cè)量血壓為192/116 mmHg，反復(fù)多次測(cè)量仍在其附近波動(dòng)。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師排查藥物相關(guān)因素。經(jīng)過(guò)查閱文獻(xiàn)和分析，臨床藥師認(rèn)為血壓升高與使用貝伐珠單抗有明顯相關(guān)性，建議臨時(shí)加用降壓藥，并行24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。根據(jù)臨床藥師的建議，臨床醫(yī)師于上午10：30 予以硝苯地平緩釋片（Ⅱ）（青島黃海制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910052，批號(hào)為2006317，規(guī)格為每片20 mg）20 mg口服，約20 min后血壓降至122/79 mmHg，頭暈、頭痛癥狀緩解。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，白天平均值為126/80 mmHg，夜晚平均值為117/74 mmHg?；颊邿o(wú)其他不適，于2020年2月27日出院。出院帶藥馬來(lái)酸依那普利片，每次10 mg（每日1 次）。臨床藥師隨訪，患者血壓控制平穩(wěn)，后續(xù)化療周期按時(shí)完成，未再次出現(xiàn)血壓升高癥狀。

3 臨床藥師藥學(xué)實(shí)踐關(guān)注要點(diǎn)

3.1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及發(fā)生機(jī)制

藥品與ADR 因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)可簡(jiǎn)述為以下5 個(gè)問(wèn)題：1）用藥與ADR 的出現(xiàn)是否具有合理的時(shí)間關(guān)系；2）ADR 是否在藥品說(shuō)明書中或國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道；3）再次暴露，ADR 是否重現(xiàn)；4）停藥后是否有改善；5）是否排除了其他原因，如合并用藥、疾病或其他療法。根據(jù)藥品說(shuō)明書及臨床試驗(yàn)，在接受貝伐珠單抗治療的患者中，各級(jí)高血壓的發(fā)生率超40%，美國(guó)國(guó)立癌癥中心常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3 級(jí)和4 級(jí)高血壓的發(fā)生率為0.4%～17.9%［1］。針對(duì)中國(guó)人群的Ⅲ期臨床BEYOND 試驗(yàn)中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組中3級(jí)及以上高血壓發(fā)生率為5%，對(duì)照組為1%［2］。且有高血壓史的腫瘤患者與血壓正常腫瘤患者相比，使用貝伐珠單抗治療更易發(fā)生高級(jí)別高血壓事件［3］。以上研究均表明高血壓與貝伐珠單抗的應(yīng)用具有相關(guān)性。

該患者化療當(dāng)日晨血壓140/ 79 mmHg，在貝伐珠單抗輸注結(jié)束30 min 后頭暈、頭痛明顯，測(cè)量血壓192/116 mmHg，用藥與高血壓的出現(xiàn)具有合理的時(shí)間相關(guān)性。雖然患者2年前于外院診斷為高血壓后未規(guī)范化降壓治療，但自開始化療以來(lái)血壓定期監(jiān)測(cè)平穩(wěn)，化療前血壓無(wú)異常，輸注過(guò)程中情緒穩(wěn)定。與貝伐珠單抗同時(shí)使用的其他藥物中，無(wú)導(dǎo)致血壓升高的相關(guān)報(bào)道。既往使用貝伐珠單抗未出現(xiàn)血壓異常，本次住院期間貝伐珠單抗僅用1 次。綜上所述，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中1）2）肯定，3）4）無(wú)法判斷，5）為否定。即患者出現(xiàn)一過(guò)性血壓升高與貝伐珠單抗的相關(guān)性評(píng)價(jià)為“可能”。

在抗血管生成治療中，高血壓的發(fā)生率與貝伐珠單抗劑量具有相關(guān)性。貝伐珠單抗引起高血壓的機(jī)制尚未完全明確，VEGFR 多態(tài)性、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血管重建等對(duì)血壓升高均有明顯影響。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可通過(guò)升高內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)水平增強(qiáng)一氧化氮（NO）擴(kuò)血管作用。貝伐珠單抗抑制VEGF 導(dǎo)致NO 生成減少，增強(qiáng)血管的收縮能力，增大外周血管的阻力，從而產(chǎn)生升壓作用［4-5］。在對(duì)大鼠選擇性靜脈注射VEGFR1/ VEGFR2 的VEGF 突變體實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，VEGF 誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張和降壓作用主要由激活的VEGFR2介導(dǎo)［6］。

VEGF 參與其他血管擴(kuò)張劑如前列抑素的產(chǎn)生，阻斷VEGF 導(dǎo)致該類前列抑素缺乏，血管收縮因子如內(nèi)皮素-1占優(yōu)勢(shì)，最終升高血壓。當(dāng)VEGF受到抑制時(shí)可能降低毛細(xì)血管床的密度，導(dǎo)致外周血管阻力增加。另外，VEGF 功能受到抑制，可引起腎臟中NO 減少，從而導(dǎo)致鈉潴留和細(xì)胞外液增多［7］。VEGF 阻斷可導(dǎo)致淋巴管生成減少，從而降低淋巴網(wǎng)絡(luò)緩沖鈉離子和細(xì)胞外液的能力［8］。以上各個(gè)環(huán)節(jié)共同作用，引起全身性血管收縮，增加后負(fù)荷，從而導(dǎo)致高血壓。

3.2 使用貝伐珠單抗治療期間的血壓管理

重度高血壓可能誘發(fā)急性心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。且高血壓可能導(dǎo)致化療進(jìn)程中斷或化療劑量減量，影響療效。因此有必要及時(shí)控制抗腫瘤治療過(guò)程中發(fā)生的高血壓。

高血壓作為常見慢性病，其治療指南和專家共識(shí)較多，但針對(duì)腫瘤患者化療所致高血壓的管理指南仍屬空白。腫瘤患者作為特殊人群，血壓管理不同于一般人群，腫瘤科醫(yī)師更需專科醫(yī)師的豐富經(jīng)驗(yàn)作為輔助，鑒于此，美國(guó)墨菲特癌癥中心2016年發(fā)表了《抗血管生成治療導(dǎo)致高血壓的機(jī)制及治療專家意見》［9］。2019年，英國(guó)多學(xué)科專家對(duì)接受貝伐珠單抗治療的腫瘤患者的血壓管理形成共識(shí)［10］。以上兩部專家共識(shí)為醫(yī)師針對(duì)靶向腫瘤藥物治療的血壓管理提供了有效指導(dǎo)。

根據(jù)文獻(xiàn)［10］推薦，在治療前對(duì)患者進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)，若診室血壓＜160/ 100 mmHg（或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)值＜150/ 95 mmHg），則可用貝伐珠單抗治療。未服降壓藥及已接受降壓治療的患均可維持治療現(xiàn)狀。血壓未達(dá)標(biāo)的患者需通過(guò)藥物控制血壓，至少2周后重新評(píng)估。該患者入院時(shí)診室血壓140/79 mmHg，故臨床藥師建議開始予貝伐珠單抗治療，給藥過(guò)程及給藥結(jié)束后注意監(jiān)測(cè)血壓。

對(duì)于貝伐珠單抗導(dǎo)致的高血壓，通常根據(jù)患者個(gè)體情況采用標(biāo)準(zhǔn)血壓控制治療。動(dòng)態(tài)血壓≥150/95 mmHg或診室血壓≥180/110 mmHg 時(shí)，應(yīng)暫停使用貝伐珠單抗，并以藥物控制血壓。對(duì)于高血壓危象或控制不佳的高血壓，應(yīng)轉(zhuǎn)?？浦委?，后續(xù)永久停用貝伐珠單抗。本例患者血壓為192/ 116 mmHg，具備用藥物控制的指征。

3.3 貝伐珠單抗致高血壓的降壓藥物選擇

高血壓常用治療藥物包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑、β 受體阻滯劑等。至今尚無(wú)證據(jù)表明，治療貝伐珠單抗所致高血壓療效更佳的藥物類別。β受體阻滯劑通過(guò)阻斷交感神經(jīng)發(fā)揮降壓作用，而老年人本身交感神經(jīng)活性較弱，故不作為首選。根據(jù)《中國(guó)老年高血壓管理指南2019》，ACEI，ARB，CCB 和利尿劑均可作為老年高血壓患者降壓治療的初始用藥［11］。本例患者發(fā)生急性高血壓，需在短時(shí)間內(nèi)將血壓降至正常范圍，可采取較積極的降壓策略。利尿劑的降壓效果較弱，常與其他種類組成聯(lián)合用藥，暫不考慮作為首選。2008年，英國(guó)學(xué)者以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較了硝苯地平和卡托普利對(duì)抗VEGF 藥物引起的高血壓的降壓效果，結(jié)果表明，對(duì)于輕中度的血壓升高（升高10～15 mmHg），卡托普利與硝苯地平降壓效果相當(dāng)；對(duì)于重度血壓升高（升高35～50 mmHg），卡托普利療效欠佳，而硝苯地平依然有效［12］。這說(shuō)明VEGF抑制劑可能抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在血壓調(diào)節(jié)方面的作用，減弱了RAS抑制劑的降壓效果。綜合患者病情和查閱文獻(xiàn)，臨床藥師建議選用硝苯地平，可發(fā)揮快速?gòu)?qiáng)大的降壓作用。臨床醫(yī)師采納了藥師的建議，給予患者硝苯地平緩釋片（Ⅱ）20 mg，口服，約20 min后，患者血壓降至122/79 mmHg，頭暈、頭痛癥狀緩解。后續(xù)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)平均值均在正常范圍內(nèi)。患者頭暈、頭痛癥狀緩解，無(wú)其他不適，于第3天出院。

3.4 貝伐珠單抗治療結(jié)束后的血壓管理

考慮到貝伐珠單抗的升壓作用，服用降壓藥物的患者可能會(huì)出現(xiàn)化療期間血壓正常但靶向藥物治療結(jié)束后在院外發(fā)生低血壓的情況。故專家共識(shí)建議使用貝伐珠單抗治療期間調(diào)整降壓方案的患者，在靶向治療結(jié)束后的4 周內(nèi)規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓，以重新評(píng)估降壓方案。本例患者既往已診斷為高血壓，故出院需進(jìn)行降壓治療。老年患者降壓藥物治療應(yīng)遵循小劑量、長(zhǎng)效、聯(lián)合、適度、個(gè)體化原則。在選藥方面，由于患者后續(xù)還要繼續(xù)使用貝伐珠單抗，該藥常見的ADR 除高血壓外還有蛋白尿。ACEI類在降壓的同時(shí)具有腎臟保護(hù)作用，能有效減少尿蛋白排泄，延緩腎臟病變進(jìn)展，特別適用于慢性腎病、蛋白尿或微量蛋白尿的老年高血壓患者。依那普利從小劑量開始，可每日1 次給藥，有助于提高治療依從性。故臨床藥師未建議患者繼續(xù)使用在院期間的降壓藥物硝苯地平，而是更換了降壓藥種類，建議出院帶藥馬來(lái)酸依那普利，口服，每次10 mg，每日1次。臨床藥師后續(xù)隨訪患者，出院后續(xù)用，血壓控制平穩(wěn)，未出現(xiàn)ADR。后續(xù)化療周期使用貝伐珠單抗未再次發(fā)生高血壓，也未見出血、蛋白尿等其他ADR。

4 小結(jié)

貝伐珠單抗已廣泛用于肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、宮頸癌等多種腫瘤的治療［13-14］，但所致高血壓可能會(huì)導(dǎo)致化療進(jìn)程中斷，難以達(dá)到預(yù)期療效。目前，對(duì)于抗血管生成藥物所致高血壓的降壓策略尚無(wú)定論，需結(jié)合具體情況選擇最佳降壓藥物［15］。本次治療事件提示，臨床藥師為患者提供全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，關(guān)注ADR，在分析病情基礎(chǔ)上給予合理用藥建議，與醫(yī)師共同保證了患者的用藥安全、有效。