陳意 王鑫 孫冰 孟茂斌 王恩敏 袁智勇 莊洪卿 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤放射治療委員會(huì)

1 序言

隨著立體定向放療在腦部病灶中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，放射性腦壞死（cerebral radiation necrosis, CRN）成為立體定向放療后遠(yuǎn)期第一并發(fā)癥[1,2]。然而，CRN的發(fā)生機(jī)制，治療，預(yù)防等方面臨床還有很多需要進(jìn)一步規(guī)范的空間，因此，我們邀請(qǐng)了在這一領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)的中國(guó)專家審議上述重要問(wèn)題并初步協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。本共識(shí)旨在為抗血管生成藥物治療CRN提供詳實(shí)的臨床依據(jù)并初步規(guī)范我國(guó)抗血管藥物治療CRN的臨床應(yīng)用。

2 方法學(xué)

本共識(shí)撰寫的第一步是由共識(shí)專家組組長(zhǎng)與執(zhí)筆作者基于已發(fā)表的臨床研究證據(jù)，并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，整理出共識(shí)初稿。之后由7名指南撰寫專家組成員經(jīng)過(guò)3輪專家組會(huì)議對(duì)共識(shí)初稿內(nèi)容進(jìn)行討論和修改，最終確定共識(shí)內(nèi)容。因此，本共識(shí)提出的推薦內(nèi)容是基于現(xiàn)有的中國(guó)和國(guó)際臨床高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及專家組廣泛認(rèn)可的臨床經(jīng)驗(yàn)。

3 共識(shí)

3.1 共識(shí)一 抗血管生成藥物治療放射性腦壞死的機(jī)制在許多關(guān)于CRN發(fā)生和發(fā)展的理論中，血管機(jī)制理論被廣泛接受。由于輻射對(duì)腫瘤周圍血管組織的影響，導(dǎo)致血管組織損傷，組織和血管之間的氧擴(kuò)散紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致組織缺氧，從而引發(fā)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor, HIF）-1α表達(dá)增加。其次，腫瘤組織缺氧和HIF-1α表達(dá)升高刺激反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌促血管生成因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）。VEGF高水平表達(dá)導(dǎo)致異常新生血管形成，該新生血管結(jié)構(gòu)紊亂脆弱，通透性高，促進(jìn)周圍組織滲出，從而導(dǎo)致腦水腫。水腫又引起局部組織缺血缺氧，最終發(fā)展為CRN[1-4]。抗血管生成藥物，目前主要指貝伐珠單抗，它是一種重組人單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合，防止VEGF與其受體（Flt-1和KDR）在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合，起到修剪血管、調(diào)節(jié)血管通透性、減輕腦壞死引起的腦水腫和治療腦壞死的作用[2]。

3.2 共識(shí)二 抗血管生成藥物治療放射性腦壞死的療效 ①抗血管藥物治療放射性腦壞死的療效：2007年，Gonzalez等[5]首次報(bào)道貝伐珠單抗治療CRN的療效，盡管樣本量小，但仍是一項(xiàng)重要的開(kāi)創(chuàng)性研究。此后約有幾十項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗治療CRN的研究發(fā)表。但是，CRN的臨床研究不同于癌癥治療的研究，因?yàn)镃RN是一種不良反應(yīng)，在臨床治療中應(yīng)盡量減少其發(fā)生率，因此，大多數(shù)研究納入病例數(shù)較少。目前約有4項(xiàng)前瞻性對(duì)照臨床研究[6-9]和4項(xiàng)前瞻性單臂臨床研究[10-13]以及多項(xiàng)回顧性臨床研究[14]。這些研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗能顯著改善發(fā)生CRN的患者的腦水腫、癥狀和Karnofsky體力狀況（Karnofsky performance status, KPS）評(píng)分，有效率為54.9%-100%；此外，其副作用相對(duì)較輕，≥3級(jí)的副作用相對(duì)少見(jiàn)。②抗血管藥物治療放射性腦壞死劑量選擇：根據(jù)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)，貝伐珠單抗的劑量通常約為5 mg/kg,q2-3w，患者至少接受2個(gè)療程的治療，最大療程數(shù)目前沒(méi)有定論。值得注意的是，2019年莊洪卿等學(xué)者團(tuán)隊(duì)[10]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性II期臨床研究探索了極低劑量貝伐珠單抗（1 mg/kg/3周）治療CRN，癥狀緩解率高達(dá)90%，影像學(xué)緩解率高達(dá)95.2%，毒副反應(yīng)相比高劑量顯著降低，此研究表明即使極低劑量的貝伐單抗治療CRN的效果仍然較好，且毒副反應(yīng)更低。另一項(xiàng)研究[15]也得到了類似的結(jié)論。因此，我們推薦貝伐珠單抗治療CRN的劑量為≤5 mg/kg，q2-3w。③抗血管藥物治療放射性腦壞死適應(yīng)證：與腫瘤治療不同，CRN治療的目標(biāo)不是延長(zhǎng)生存期，而是減少癥狀和改善生活質(zhì)量?？紤]到貝伐珠單抗的治療目標(biāo)，使用貝伐珠單抗的關(guān)鍵指征是治療CRN導(dǎo)致的癥狀。因此，莊洪卿等研究團(tuán)隊(duì)[2,16]通過(guò)研究建議只治療有癥狀的患者，監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀的患者。

3.3 共識(shí)三 放射性腦壞死的預(yù)防 預(yù)防是CRN最好的治療。CRN的發(fā)生與多種風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)，充分控制這些風(fēng)險(xiǎn)因素，能夠顯著降低CRN的發(fā)生率。①腫瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素：目前的證據(jù)顯示，CRN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與腦轉(zhuǎn)移腫瘤的大小、組織學(xué)類型、基因型和異質(zhì)性指數(shù)相關(guān)。Blonigen等[17]報(bào)道接受治療的腦轉(zhuǎn)移大小與CRN顯著相關(guān)。Miller等[18]發(fā)現(xiàn)腦放射性壞死與病灶大小、腎和非小細(xì)胞肺腺癌以及異質(zhì)性指數(shù)之間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性；此外，亞組分析發(fā)現(xiàn)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）擴(kuò)增、BRAFV600+突變狀態(tài)和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）重排均與CRN顯著相關(guān)；這項(xiàng)研究代表了關(guān)于腫瘤生物學(xué)和腦放射性壞死之間的聯(lián)系的第一個(gè)證據(jù)，并具有潛在的臨床意義。最近的全基因組研究[19]顯示，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U87中，Cep128的突變失活與顳葉輻射損傷的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；這是第一個(gè)涉及輻射損傷敏感基因的研究，為輻射誘發(fā)腦損傷的潛在機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。綜上，如果腫瘤具有特異基因改變，可能導(dǎo)致了CRN發(fā)生率增加，預(yù)防主要是通過(guò)調(diào)整治療相關(guān)參數(shù)。②放療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素：放療劑量、單次分割劑量大小、分割次數(shù)以及是否聯(lián)合全腦放療均是影響CRN的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究表明放療劑量越高，CRN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。莊洪卿等團(tuán)隊(duì)[20]發(fā)現(xiàn)當(dāng)立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）的生物等效劑量＞74.1 Gy時(shí)（分割次數(shù)1次-5次），發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。另一項(xiàng)研究指出V10 Gy-16 Gy是接受SRS治療的患者是否發(fā)生CRN的顯著預(yù)后因子（P＜0.001），當(dāng)V10 Gy＞12.6 mL以及V12 Gy＞10.9 mL時(shí)，CRN風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到47%[21]。有研究報(bào)道強(qiáng)調(diào)放療時(shí)，50 Gy/25 f是CRN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的劑量閾值，低于這個(gè)閾值，CRN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是最小的[22]。研究[23]顯示單次分割劑量越高，發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)越大，正如在一項(xiàng)研究中所報(bào)道的，2 Gy/f（總劑量60 Gy）發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)大于1.7 Gy/f（總劑量60 Gy）。莊洪卿等[20]學(xué)者報(bào)道，生物等效劑量相當(dāng)時(shí)，SRS的分割次數(shù)≤2時(shí)，CRN的發(fā)生率顯著升高。另一項(xiàng)研究[24]報(bào)道V12 Gy與癥狀性CRN顯著相關(guān)，V12 Gy≤5 cc、5 cc-10 cc、10 cc-15 cc以及≥15 cc時(shí)，CRN發(fā)生率分別為23%、20%、54%和57%。研究[20,25]顯示接受SRS聯(lián)合全腦放療的腦腫瘤患者發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。綜上，控制放療劑量，提高分割次數(shù)，避免聯(lián)合全腦放療能夠有效預(yù)防CRN的發(fā)生。③藥物治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素：研究[1]表明，放療聯(lián)合藥物治療（化療、靶向治療和免疫治療）可增加CRN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Cagney等[26]報(bào)道，放療聯(lián)用培美曲塞顯著增加了CRN的發(fā)生率。Patel等[27]報(bào)道接受BRAFi和SRS治療的患者中CRN發(fā)生率高達(dá)22%，而僅接受SRS的患者中CRN發(fā)生率僅有11%。有研究[28]發(fā)現(xiàn)同時(shí)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）和SRS治療的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者與未接受ICIs治療的患者相比，前者發(fā)生CRN的風(fēng)險(xiǎn)更高，且總生存期更長(zhǎng)。還有一項(xiàng)研究[29]發(fā)現(xiàn)，在接受伽瑪?shù)斗暖煹幕颊咧?，與接受化療相比，使用ICIs與更高的CRN發(fā)生率有關(guān)。然而，值得注意的是，莊洪卿等[30]報(bào)道酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）耐藥后再行腦部轉(zhuǎn)移SABR比耐藥前放射性腦壞死風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。

綜上，行腦腫瘤放療時(shí)減少化療、靶向或免疫藥物的同時(shí)使用，可以有效減少CRN的發(fā)生，從而起到預(yù)防CRN的作用。如果靶向藥物必須使用時(shí)，盡可能在靶向藥物出現(xiàn)耐藥前行SRS能夠預(yù)防一部分患者CRN的發(fā)生。

4 總結(jié)和展望

VEGF的高水平表達(dá)是CRN發(fā)生的重要機(jī)制?？寡苌伤幬铮ㄘ惙ブ閱慰梗┩ㄟ^(guò)抑制VEGF發(fā)揮治療CRN的作用。目前研究證實(shí)貝伐珠單抗治療CRN的療效確切，副反應(yīng)較小。CRN的發(fā)生與多種因素相關(guān)，控制相關(guān)因素，做好預(yù)防是關(guān)鍵。然而，抗血管生成藥物治療CRN的長(zhǎng)期療效、適應(yīng)證、給藥方式和劑量的優(yōu)化以及耐藥機(jī)制等諸多問(wèn)題未來(lái)還需要更多的臨床研究探索和闡明。