黃康玲楊苗娟張慧蔡智立何奕濤

頸動脈夾層（cervical artery dissection，CAD）是指頸部動脈內(nèi)膜因各種原因撕裂，血液流入血管壁將內(nèi)中膜分離，導(dǎo)致壁內(nèi)血腫和或動脈瘤樣擴(kuò)張，廣義來說包括頸動脈和椎動脈夾層[1]。頸動脈夾層是中青年缺血性卒中最常見的病因，約占45歲以下缺血性卒中患者的20%，且多見于男性，按病因可分為外傷性頸動脈夾層和自發(fā)性頸動脈夾層（spontaneous cervical artery dissection，SCAD）[2]。SCAD是指頸動脈壁的非創(chuàng)傷性撕裂或破裂，國外流行病學(xué)資料顯示SCAD年發(fā)生率大約為2.6/10萬～3.0/10萬，主要臨床癥狀為頭痛、霍納綜合征、其他局部癥狀和體征等[3]。SCAD往往病因較為隱匿，本文針對SCAD相關(guān)危險因素的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為SCAD患者的病因分析、診斷及二級預(yù)防提供依據(jù)。

1 可干預(yù)的危險因素

1.1 高血壓病 一項大型多中心的CAD系列發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的健康對照組和有其他原因的缺血性卒中患者相比，高血壓被確認(rèn)是獨立于頸部創(chuàng)傷之外的CAD的危險因素[3]。另外一項回顧性研究也提示高血壓病和高膽固醇血癥的患者更容易發(fā)生SCAD[4]。然而DEBETTE等[5]認(rèn)為高膽固醇血癥不是SCAD的危險因素，在其研究中發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，高血壓病史與SCAD發(fā)生的風(fēng)險增加有關(guān)，但高膽固醇血癥、超重和肥胖等似乎都與SCAD的發(fā)病風(fēng)險增加無關(guān)。因為隨著年齡的增長和動脈粥樣硬化，細(xì)胞外基質(zhì)成分合成增加、降解減少，以及膠原和彈性蛋白交聯(lián)的增加，可以使頸部動脈的動脈壁更能抵抗撕裂，這提示動脈粥樣硬化可能不是SCAD的易感因素；而長期慢性高血壓使得血管壁硬度增加、彈性減弱，從而可能更易在輕微外傷等作用下而發(fā)生夾層改變[3]。故高血壓病是SCAD較為確定的危險因素。

1.2 偏頭痛 有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血液中的血清彈性蛋白酶活性升高，血清彈性蛋白酶是一種促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解的酶，可影響動脈壁膜的穩(wěn)定性[6]，故偏頭痛患者可能發(fā)生SCAD的風(fēng)險更高。一項意大利的多中心青年缺血性卒中病因研究中納入了2485例患者，其中334例（13.4%）患有CAD，2151例（86.6%）為非CAD患者，在合并CAD的青年缺血性卒中患者中偏頭痛患病率顯著增高（30.8%vs.24.4%，P=0.01），且主要為無先兆的偏頭痛[7]。有一項病例對照研究評估在年齡和性別匹配的CAD卒中患者和非CAD卒中患者之間偏頭痛的頻率及其亞型（有無先兆）是否不同，發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者細(xì)胞外基質(zhì)降解的風(fēng)險增加，繼而增加了發(fā)生SCAD的風(fēng)險[8]。2018年DE GIULI等[9]一項研究觀察到偏頭痛患者發(fā)生SCAD后偏頭痛癥狀會自發(fā)地顯著改善，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了偏頭痛患者與SCAD存在關(guān)聯(lián)的假設(shè)。還有meta分析[10]顯示，存在偏頭痛病史的患者發(fā)生CAD的風(fēng)險增加了2倍，且該風(fēng)險增加與是否存在偏頭痛先兆及性別無關(guān)。GARG等[11]通過回歸分析評估333例CAD所致青年缺血性卒中患者的不同危險因素和預(yù)后，同樣得出偏頭痛與SCAD顯著相關(guān)的結(jié)論。目前偏頭痛與SCAD的相關(guān)性也得到較多研究的證實，且傾向于誘發(fā)SCAD的偏頭痛以無先兆類型為主，但這方面仍有一定爭議。

1.3 急性感染 已有研究表明，急性感染常常于CAD之前發(fā)生，提示感染可能在SCAD發(fā)病中起觸發(fā)作用[12]。GRONDGINSBACH等[13]比較急性SCAD患者、非SCAD所致急性缺血性卒中患者及健康對照者入院時血白細(xì)胞計數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：急性SCAD患者與血白細(xì)胞計數(shù)明顯升高有關(guān)，而白細(xì)胞增多可能提示了炎癥與SCAD之間的聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)表明，感染可能在SCAD發(fā)生過程中起重要作用。有一項多中心研究比較了單發(fā)和多發(fā)CAD患者的基線特征，提示多發(fā)性CAD與近期感染、纖維肌發(fā)育不良等因素相關(guān)性更大[14]。有研究總結(jié)了兩個研究中心隊列研究的數(shù)據(jù)，納入了1958例CAD患者，多因素分析提示近期感染是多發(fā)性或早期復(fù)發(fā)性CAD的獨立影響因素[15]。上述研究均支持急性感染可能是SCAD相關(guān)危險因素。甚至新近還有病例報告，1例新型冠狀病毒感染患者在感染癥狀消退3 d后出現(xiàn)SCAD，提示新型冠狀病毒感染可誘發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，引起SCAD[16]。故急性感染可能是SCAD的危險因素，或者說是其誘發(fā)因素，主要通過炎癥反應(yīng)損傷內(nèi)皮進(jìn)而導(dǎo)致SCAD的發(fā)生。

1.4 高同型半胱氨酸血癥 既往有多項研究表明高同型半胱氨酸血癥是SCAD危險因素之一。一項針對138例SCAD患者的logistic回歸分析顯示，高同型半胱氨酸血癥與SCAD相關(guān)，優(yōu)勢比為1.327（95%CI：1.035～1.701），表明高同型半胱氨酸血癥很有可能是SCAD的危險因素之一[17]。ARAUZ等[18]研究也表明SCAD的發(fā)生與空腹同型半胱氨酸水平升高有關(guān)，調(diào)整后優(yōu)勢比為7.9（95%CI：1.6～31）。還有研究顯示，38%SCAD合并缺血性卒中患者患有輕度的高同型半胱氨酸血癥，高于健康對照組（23%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但需要進(jìn)一步的研究來確定可能的機(jī)制[19]。一項meta分析提出，高同型半胱氨酸血癥與CAD及MTHFR基因C677T多態(tài)性與CAD獨立相關(guān)，從而進(jìn)一步提示高同型半胱氨酸血癥是SCAD的可能危險因素[20]。同型半胱氨酸激活蛋白水解酶后干擾了膠原蛋白的交聯(lián)，使得動脈壁中層受損，從而易被撕裂而形成夾層，因此服用維生素B和葉酸補(bǔ)充劑降低同型半胱氨酸水平可能在SCAD的預(yù)防和治療中起作用。

1.5 氟喹諾酮類藥物的使用 DEL等[21]就氟喹諾酮類藥物的使用和SCAD的相關(guān)性進(jìn)行了單中心的病例對照研究，以1997年至2018年間連續(xù)住院的SCAD患者為病例組，以一組年齡和性別相匹配的首次發(fā)生急性缺血性卒中且非CAD的患者為對照組，病例組30例患者（10.6%）和對照組16例患者（2.8%）為氟喹諾酮類藥物使用者，病例組患者氟喹諾酮類藥物的使用率顯著高于對照組患者，從而提示氟喹諾酮類藥物的使用可能是SCAD發(fā)病機(jī)制中的一個新的危險因素。DEMETRIOUS等[22]通過PubMed搜索對與CAD相關(guān)的遺傳性結(jié)締組織疾病、感染和季節(jié)性易感性等危險因素進(jìn)行了評估，結(jié)果提示結(jié)締組織疾病、感染、季節(jié)性易感性和病情潛伏期與氟喹諾酮類藥物均存在關(guān)聯(lián)，故提出氟喹諾酮類抗生素的使用可能與SCAD存在關(guān)聯(lián)。氟喹諾酮類抗生素對結(jié)締組織存在降解作用，可能改變膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的完整性，因此可能參與了SCAD的發(fā)病過程[21-22]。所以使用氟喹諾酮類藥物可能是一種以前未被認(rèn)識到的SCAD的危險因素。

1.6 早期免疫調(diào)節(jié)和脂質(zhì)代謝的紊亂 有研究使用基于iTRAQ蛋白質(zhì)組學(xué)方法來鑒定SCAD和非CAD缺血性卒中患者血清樣本中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)差異顯著的蛋白質(zhì)主要參與免疫調(diào)節(jié)、凝血和脂質(zhì)代謝，分析表明，早期免疫調(diào)節(jié)及脂代謝紊亂可能參與了CAD的病理生理過程，由此可見，免疫調(diào)節(jié)及脂代謝紊亂可能是SCAD的危險因素之一[23]。對于脂代謝紊亂與SCAD的相關(guān)性，既往臨床研究中仍有爭議[4-5]；然而對于免疫調(diào)節(jié)紊亂是否可增加SCAD的風(fēng)險，目前研究極少，仍有待進(jìn)一步的研究論證。

2 不可干預(yù)的危險因素

2.1 纖維肌發(fā)育不良 纖維肌發(fā)育不良（fibromuscular dysplasia，F(xiàn)MD）是一種特發(fā)性、節(jié)段性、非動脈粥樣硬化性、非炎癥性動脈疾病，以動脈壁結(jié)構(gòu)紊亂為特征[24-25]。FMD和SCAD的關(guān)聯(lián)早已經(jīng)被認(rèn)識到。有研究對921例FMD患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)25.7%的FMD患者合并動脈夾層，提示FMD與動脈夾層存在很強(qiáng)的相關(guān)性[26]。還有研究表明，39.5%的SCAD患者合并FMD，并提出所有SCAD患者都應(yīng)懷疑是否合并FMD[27]。另外，一項多中心隊列研究表明FMD是多發(fā)性SCAD的獨立影響因素，優(yōu)勢比為3.97（95%CI:2.04～7.74）[14]。還有研究以2000年至2019年期間參加意大利多中心青年頸動脈夾層卒中項目中首次發(fā)生SCAD患者為研究對象，比較合并腦血管FMD的SCAD患者和未合并腦血管FMD的SCAD患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腦血管FMD是SCAD復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的獨立危險因素[28]。SCAD與FMD之間的關(guān)系提示這兩種疾病可能存在共同的潛在發(fā)病機(jī)制[29]。綜合目前研究，F(xiàn)MD是SCAD較為明確的危險因素，或者說這兩種疾病存在共同的潛在發(fā)病機(jī)制，故對于SCAD患者應(yīng)注重篩查是否存在FMD，以便進(jìn)一步對全身血管實施更全面的評估和保護(hù)策略。

2.2 季節(jié)因素 SCAD發(fā)病的季節(jié)性一直受學(xué)者們關(guān)注。一項針對澳大利亞和英國的18歲以上通過影像學(xué)診斷為CAD患者進(jìn)行回顧性觀察研究提示，無論在南半球或北半球的國家，CAD的發(fā)病率都有季節(jié)性的模式，CAD在秋季、冬季和春季比夏季更常見[30]。另一項研究通過比較在秋冬季發(fā)病的CAD患者和在春夏發(fā)病的CAD患者臨床特點發(fā)現(xiàn)，血壓升高與秋季或冬季發(fā)生CAD的頻率較高有關(guān)，而近期感染或輕微創(chuàng)傷與CAD的季節(jié)性無關(guān)[31]，這進(jìn)一步提示季節(jié)因素（秋冬季）可能是SCAD發(fā)病的可能危險因素之一。然而，SCAD發(fā)病的具體季節(jié)特征仍需要在更大、更具代表性的隊列研究中進(jìn)一步論證。

2.3 頸動脈彎曲度增加 一項研究關(guān)于頸動脈彎曲度與SCAD的相關(guān)性研究表明，頸動脈彎曲度增加是SCAD患者的共同特征，與其他腦血管疾病患者和無卒中患者相比，SCAD患者的頸動脈曲折程度更大，并且在復(fù)發(fā)性SCAD患者中觀察到了更高程度的頸動脈曲折度[32]。另一項針對頸動脈彎曲度增加與自發(fā)性頸腦動脈夾層的相關(guān)性的回顧性研究，納入了2011年至2020年在所在醫(yī)院確診的87例自發(fā)性頸腦動脈夾層患者，進(jìn)行多變量分析表明，頸動脈曲折與SCAD有關(guān)，頸動脈曲度越大，發(fā)生SCAD的風(fēng)險就越高，并認(rèn)為頸動脈曲折程度是預(yù)測SCAD的一種新的潛在的影像生物標(biāo)志物[33]。故目前證據(jù)提示，頸動脈彎曲度的增加與SCAD有較肯定的相關(guān)性，對于頸動脈彎曲程度較大的個體應(yīng)做好早期預(yù)防，更加注意避免頸部的創(chuàng)傷，并其定期復(fù)查，盡可能降低發(fā)生SCAD的風(fēng)險。

2.4 遺傳因素 目前為止，關(guān)于家族性SCAD發(fā)病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)很少。為了證明遺傳因素可能會增加患SCAD的風(fēng)險，有研究通過比較家族性發(fā)病的CAD患者與散發(fā)性CAD患者的臨床特點及研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，有CAD家族史的患者出現(xiàn)多夾層事件和1年后再發(fā)夾層事件的發(fā)生率高，提示具有家族史患者對SCAD具有特殊的易感性[34]。SCAD的家族聚集性可能是偶然的，也可能是親屬之間具備共同的遺傳或環(huán)境危險因素。除此之外，SCAD相關(guān)的結(jié)締組織病患病率高更能提示遺傳因素在SCAD患者中扮演了重要角色，并且有學(xué)者認(rèn)為SCAD患者都存在原發(fā)的、遺傳相關(guān)的血管壁薄弱，而近期感染及輕微外傷等環(huán)境因素只是作為誘因[35]。已報告可能與SCAD有關(guān)的遺傳性疾病包括血管性Ehler-Danlos綜合征、馬凡綜合征、Loeys-Dietz綜合征、骨發(fā)育不良、常染色體遺傳多囊腎、色素沉著癥等[36-38]。但目前關(guān)于家族易感性與SCAD的關(guān)系尚未完全明確，有待進(jìn)一步探索及積累。

2.5 基因突變 迄今為止，已有多項報道提出基因突變可能是導(dǎo)致SCAD的危險因素之一。ABE等[39]通過特殊病案分析后認(rèn)為rs9349379[G]等位基因PHACTR1中的SNP變異與白人發(fā)生SCAD的高風(fēng)險相關(guān)，并提出需要進(jìn)行更大樣本的研究，以探索明確12q13.3（LRP1）、4q12（LNX1）和18q22.1（CCDC102B）等SCAD可能的易感基因位點。GUEVARA等[40]報告了1例發(fā)生反復(fù)復(fù)發(fā)性SCAD的44歲女性患者，其SCAD的發(fā)生與Noch1基因中的P.Pro2122Leu雜合突變相關(guān)；P.Pro2122Leu變異體可能破壞了血管的細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致發(fā)生SCAD的可能性增高。還有研究提示，高同型半胱氨酸血癥患者中MTHFRTT基因型和SCAD的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)[41]。一項針對卒中促炎癥基因譜的初步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）E469K基因多態(tài)性在SCAD亞組中高度表達(dá)，他們在65例SCAD患者中進(jìn)一步檢測到了相同的基因變異，證實了SCAD和E469K ICAM-1的EE基因型之間的關(guān)聯(lián)，因此，E469K ICAM-1多態(tài)性的EE基因型被認(rèn)為是SCAD可能的潛在危險因素[42]。此外，還有研究通過突變分析和遺傳關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶樣1基因變異可能是SCAD潛在危險因素之一[43]。PETRIJAN等[44]也報告了1例同時合并有右側(cè)SCAD和REN基因變異的36歲男性，提供了REN基因的突變可能在SCAD中起致病作用的證據(jù)。隨著對基因檢測的開展推廣，相信將來會有越來越多新的增加SCAD風(fēng)險的突變基因會被發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，高血壓、偏頭痛、急性感染、高同型半胱氨酸血癥、喹諾酮類藥物的使用是SCAD比較明確且可干預(yù)的危險因素，F(xiàn)MD及頸動脈彎曲度增加是SCAD比較明確但不可干預(yù)的危險因素，免疫調(diào)節(jié)紊亂、脂代謝紊亂、季節(jié)因素、遺傳及基因突變等與SCAD的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步的深入研究或臨床報告積累。相比外傷性的CAD以單發(fā)性和累及頸動脈顱外段為主，SCAD為多發(fā)性及復(fù)發(fā)性的可能性更高，且頸動脈顱外段及顱內(nèi)段均可累及。在大多數(shù)情況下，SCAD是一種多因素疾病，可能是內(nèi)在因素及環(huán)境因素等多種因素共同影響的結(jié)果。所以在臨床工作中，對于懷疑SCAD的患者，需要詳細(xì)詢問病史及全面檢查，盡可能篩查到更多的危險因素，對于可控的危險因素積極干預(yù)或預(yù)防，對于合并不可控的危險因素時避免頸部輕微創(chuàng)傷及定期復(fù)查，從而盡量預(yù)防SCAD的發(fā)生。