閔妍 李子孝 王擁軍

目前神經(jīng)影像技術(shù)難以直接觀察到大腦的微血管結(jié)構(gòu)，且部分檢查有創(chuàng)，價(jià)格昂貴，不適合人群的腦血管疾病篩查。視網(wǎng)膜血管與腦血管同源，具有相似的屏障與調(diào)節(jié)功能?，F(xiàn)代的眼底成像技術(shù)可以無創(chuàng)地觀察和量化眼底特征[1]，為預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、腦血管疾病[2]、心血管疾病[3]、慢性腎病[4]等系統(tǒng)性疾病的發(fā)生提供了新的證據(jù)。越來越多的研究表明：眼底特征與傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素不同，有望成為腦血管疾病篩查與預(yù)防研究的新靶點(diǎn)[5]。本文從眼底特征與眼底成像概述、眼底特征與卒中的相關(guān)性及眼底特征與腦小血管病的相關(guān)性三個(gè)方面展開綜述，總結(jié)腦血管疾病中眼底特征研究的現(xiàn)狀及進(jìn)展，從而指導(dǎo)臨床的篩查與預(yù)防。

1 眼底特征與眼底成像概述

根據(jù)評(píng)價(jià)對(duì)象不同可以將眼底特征分為眼底結(jié)構(gòu)特征和眼底功能特征。結(jié)構(gòu)特征包括視網(wǎng)膜血管直徑、視網(wǎng)膜病變（如動(dòng)靜脈交叉征、棉絮斑、硬性滲出、眼底出血、視盤水腫等）、視網(wǎng)膜纖維層厚度及視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)等。功能特征包括視網(wǎng)膜的光敏感度、視網(wǎng)膜血流量和電活動(dòng)等[6]。

眼底成像中，從檢眼鏡發(fā)展而來的眼底照相技術(shù)能夠全方面評(píng)價(jià)眼底結(jié)構(gòu)特征，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于眼底疾病及眼底特征的檢測(cè)。隨著技術(shù)進(jìn)步，目前已開始有非散瞳、手持眼底成像儀及基于智能手機(jī)的眼底照相設(shè)備上市，并應(yīng)用于卒中及糖尿病相關(guān)研究，為眼底篩查提供了便利[7]。另外一種比較成熟的眼底結(jié)構(gòu)成像方式是光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT），可以提供視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像。目前被運(yùn)用于血管直徑研究的主要是頻域OCT（spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT），能夠定量測(cè)量視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層及其他亞層厚度，其軸向分辨率可達(dá) 1～5 μm[8-9]。

不同于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的靜態(tài)成像模式，功能評(píng)價(jià)著重于眼底血流或者電活動(dòng)。其中光學(xué)相干層析血管造影術(shù)（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一種基于OCT的最新成像方式，利用血管中的運(yùn)動(dòng)顆粒（如紅細(xì)胞）引起OCT信號(hào)的變化，進(jìn)而生成視網(wǎng)膜微循環(huán)的三維高分辨率血管圖，主要用于評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的灌注狀態(tài)[10]。視網(wǎng)膜電圖(electroretinography，ERG)對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層及色素上皮電活動(dòng)進(jìn)行測(cè)量，提供了在光刺激下眼底神經(jīng)元及非神經(jīng)元的電活動(dòng)信息[11]。另外還有一些新興的眼底動(dòng)態(tài)功能測(cè)量方式，如激光掃描多普勒血流儀、激光散斑血流圖及視網(wǎng)膜血氧計(jì)等，更加全面地反饋了眼底血管的生理特征[12]。

2 眼底特征與卒中的相關(guān)性

2.1 眼底特征與卒中發(fā)生的相關(guān)性 研究表明眼底微血管特征以及與卒中危險(xiǎn)因素相關(guān)的眼底病變與卒中發(fā)生顯著相關(guān)。

2.1.1 眼底微血管特征與卒中發(fā)生的相關(guān)性 ONG等[13]首次通過定量指標(biāo)評(píng)價(jià)了眼底微血管各參數(shù)與卒中發(fā)生的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腦卒中患者視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄，動(dòng)、靜脈彎曲度增加,提示視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑改變對(duì)卒中發(fā)生的預(yù)測(cè)意義。隨后一項(xiàng)Meta分析納入了5項(xiàng)研究，提出視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄可能與卒中發(fā)生相關(guān)[14]。最新研究發(fā)現(xiàn)，局灶性及普遍性的視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄是腦血管疾病及短暫性腦缺血發(fā)作的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，同時(shí)二者能使急診首診腦血管疾病的比例分別增加5.5倍和2.6倍[15]。在眼底靜脈研究方面，社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究（Atherosclerosis Risk In Communities Study，ARIC）[16]、心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）[17]、肥胖癥與生活方式研究（Australian Diabetes,Obesity and Lifestyle Study,AusDiab）[18]、藍(lán)山眼科研究（Blue Mountains Eye Study，BMES）[19]、海貍壩眼研究（Beaver Dam Eye Study,BDES）[20]及鹿特丹研究[21]等眾多隊(duì)列研究均發(fā)現(xiàn)卒中的發(fā)生率及死亡率與視網(wǎng)膜小靜脈增寬相關(guān)，而與眼底小動(dòng)脈的管徑變化無關(guān)。除此之外，視網(wǎng)膜血管口徑能夠預(yù)測(cè)長期腦血管疾病的預(yù)后，最新的meta分析顯示視網(wǎng)膜小動(dòng)脈直徑較小和視網(wǎng)膜小靜脈直徑較大的人群10年隨訪腦卒中的發(fā)病率較高[22]。即使目前眾多研究表明眼底微血管直徑大小的改變與腦卒中的發(fā)生相關(guān)，但關(guān)于眼底動(dòng)、靜脈直徑大小預(yù)測(cè)卒中的發(fā)生仍存在爭議，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.1.2 血管性眼底病變與卒中發(fā)生的相關(guān)性 眼底血管與腦血管都屬于高血壓、糖尿病等全身系統(tǒng)性疾病病理作用的主要靶器官。目前眾多研究發(fā)現(xiàn)，包括高血壓及糖尿病在內(nèi)的血管性視網(wǎng)膜病變與卒中的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。因此對(duì)血管性視網(wǎng)膜病變的早期篩查，可能有助于降低卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

高血壓會(huì)損害視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視神經(jīng)的循環(huán)，從而影響眼睛的解剖及生理功能，導(dǎo)致高血壓性視網(wǎng)膜病變[24]。為了更好地對(duì)高血壓視網(wǎng)膜病變進(jìn)行分類，KEITH等[25]開發(fā)了一種嚴(yán)重程度遞增的分級(jí)系統(tǒng)，包括：①無，未發(fā)現(xiàn)眼底病變；②輕度，全身性或局灶性小動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈交叉征、小動(dòng)脈壁混濁（銀絲或銅絲）或上述征象的綜合征象；③中度，出血（斑點(diǎn)狀或火焰狀）、微動(dòng)脈瘤、棉絮斑、硬性滲出或上述征象的綜合征象；④重度，存在中度視網(wǎng)膜病變的征象，同時(shí)出現(xiàn)視盤腫脹，伴有嚴(yán)重的血壓升高。早期ARIC社區(qū)人群研究發(fā)現(xiàn)，高血壓性視網(wǎng)膜病變包括視網(wǎng)膜斑點(diǎn)狀或火焰狀出血、動(dòng)脈瘤等中度高血壓視網(wǎng)膜病變與臨床卒中或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）定義的非臨床卒中事件的發(fā)生相關(guān)[16]。同時(shí)，該隊(duì)列經(jīng)過平均13年的隨訪發(fā)現(xiàn)，高血壓視網(wǎng)膜病變可以預(yù)測(cè)卒中發(fā)生的長期風(fēng)險(xiǎn)，在高血壓控制良好的人群中，患有高血壓視網(wǎng)膜病變者相對(duì)于無高血壓視網(wǎng)膜病變者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。

糖尿病影響血管的自我調(diào)節(jié)，同樣也會(huì)損害視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的微血管系統(tǒng)[27]。國際上根據(jù)臨床嚴(yán)重程度可以分為6期：1期，無異常；2～4期為非增值性視網(wǎng)膜病變；5期為增值性視網(wǎng)膜病變；6期為糖尿病性黃斑水腫[28]?？刂铺悄虿』颊咝难芪ｋU(xiǎn)行動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD），在Cox回歸模型中控制潛在干擾因素后糖尿病視網(wǎng)膜病變與卒中的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[29]?；?76例尸檢人群的研究發(fā)現(xiàn)，相比于無糖尿病性視網(wǎng)膜病變的人群，在診斷為糖尿病性視網(wǎng)膜病變的參與者中大腦深部梗死（大腦深部核團(tuán)、基底節(jié)及丘腦等）的發(fā)生率增加[30]。除了典型的眼底結(jié)構(gòu)病變的相關(guān)研究，BETTERMANN等[31]首次探討了糖尿病患者眼底功能特征與腦血管功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，前驅(qū)糖尿病和糖尿病患者的視網(wǎng)膜靜脈反應(yīng)性均顯著減弱，腦血管的反應(yīng)性也隨之減弱，且這種改變可能預(yù)示著隨后卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2 眼底特征與卒中亞型的相關(guān)性 ARIC研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈交叉征與腔隙性腦梗死（lacunar infarcts,LI）的發(fā)生相關(guān)而與其它卒中亞型無關(guān)，有動(dòng)靜脈交叉征的患者LI的發(fā)病率較無動(dòng)靜脈交叉征的患者高2.82倍[32]。另外，LI與其它多種視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈改變有關(guān)，LI的患者會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜小動(dòng)脈狹窄、視網(wǎng)膜小靜脈增寬、視網(wǎng)膜血管彎曲度的改變等[33]。

根據(jù)Toast分型，大動(dòng)脈粥樣硬化性、穿支動(dòng)脈疾病性以及心源性卒中患者的視網(wǎng)膜微血管參數(shù)存在差異，在0.5～1.0視盤直徑范圍內(nèi)平均靜脈直徑＞82.23 μm可能預(yù)測(cè)大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的發(fā)生[34]。除此之外，在健康人群中，與正常受試者相比，存在頸動(dòng)脈狹窄的受試者視網(wǎng)膜中央靜脈管徑（central retinal vein equivalent,CRVE）更寬[35]，視網(wǎng)膜纖維層厚度（retinal nerve fiber layer，RNFL）更薄[36]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈管徑（central retinal artery equivalent,CRAE)降低、CRVE增加是頸動(dòng)脈狹窄性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，二者對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者卒中的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[37]。但是目前大多數(shù)相關(guān)研究的主觀性較強(qiáng)，可靠性較差，需要更精確的研究進(jìn)行證實(shí)。

2.3 眼底特征與卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性 國內(nèi)卓緣圓等[38]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)卒中患者出現(xiàn)眼底小靜脈分支角度縮小以及動(dòng)靜脈比值減小時(shí)，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，提出涉及眼底特征的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可能提高預(yù)測(cè)腦卒中復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性。由于眼底血管的特異性，眼底動(dòng)脈硬化在一定程度上可直接反映腦部甚至全身動(dòng)脈病變的情況，因此王競男等[39]推測(cè)，眼底動(dòng)脈硬化表現(xiàn)是卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，眼底照相觀察眼底動(dòng)脈硬化程度可作為預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的一個(gè)全新方式，然而這一點(diǎn)仍然需要臨床研究進(jìn)一步佐證。

3 眼底特征與腦小血管病的相關(guān)性

腦小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是由于各種病因影響腦組織基本血液供應(yīng)單位，包括小動(dòng)脈、穿支、毛細(xì)血管和小靜脈等組成的一組綜合征，由臨床、影像學(xué)和病理學(xué)三部分組成。目前很多研究均表明眼底病變與腦小血管病的發(fā)生及發(fā)展存在一定的相關(guān)性。

3.1 腦白質(zhì)病變（white matter hyperintensities，WMHs）腦白質(zhì)病變是最常見的腦小血管病的亞型，目前普遍認(rèn)為嚴(yán)重的腦室旁的腦白質(zhì)病變預(yù)示了認(rèn)知功能障礙和血管性癡呆的發(fā)生，因此對(duì)腦白質(zhì)病變的早期篩查及診斷意義重大。研究表明，視網(wǎng)膜靜脈彎曲度增加、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈分形維度增加與深部白質(zhì)高信號(hào)體積增大有關(guān)，視網(wǎng)膜靜脈直徑的增加與腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)的體積增加有關(guān)[40],且眼底動(dòng)靜脈直徑的改變可能先于腦白質(zhì)病變的發(fā)展[41]，這意味著眼底成像可作為腦白質(zhì)病變的早期篩查工具。另外，JI等[42]，CRAE變小是室旁WMHs發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而CRVE增加是深部WMHs發(fā)生的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步揭示不同腦區(qū)WMHs的發(fā)病機(jī)制可能不同。

3.2 腦微出血 在年齡性別調(diào)整模型中，CRAE變小，CRVE變大，小動(dòng)脈分形維數(shù)變小與多發(fā)性腦微出血的發(fā)生相關(guān)[43]。QIU等[44]發(fā)現(xiàn)，同時(shí)具有≥2個(gè)視網(wǎng)膜微血管征象（包括局灶性小動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈交叉征、視網(wǎng)膜斑點(diǎn)出血、微動(dòng)脈瘤、軟滲出物，以及與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)的晚期視網(wǎng)膜病變）使深部腦微出血的發(fā)生率增加3倍，但這種視網(wǎng)膜病變與腦葉的微出血無關(guān),意味著不同位置的腦微出血其發(fā)生機(jī)制可能不同。

3.3 血管周圍間隙擴(kuò)大 鹿特丹有研究發(fā)現(xiàn)，CRAE變小和CRVE變大與半卵圓中心和海馬區(qū)的血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）發(fā)生相關(guān)，但與基底節(jié)區(qū)EPVS發(fā)生無關(guān)[45]，然而，此研究對(duì)象為健康人群，并且只研究了視網(wǎng)膜微血管的直徑，沒有進(jìn)一步分析視網(wǎng)膜病變?nèi)鐒?dòng)靜脈交叉、血管瘤等與EPVS的相關(guān)性?；谶@項(xiàng)不足，黃寬寬等[46]對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中患者基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心的EPVS進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈交叉征出現(xiàn)比例越高，眼底動(dòng)脈硬化程度越嚴(yán)重，CRAE越小，EPVS的數(shù)量越多，而眼底滲出、血管瘤的出現(xiàn)比例與EPVS的數(shù)量無相關(guān)性。同樣，HERNáNDEZ-DíAZ等[47]也發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與EPVS的等級(jí)相關(guān)，然而該研究并未區(qū)分基底節(jié)、半卵圓中心及放射冠等部位的EPVS。

3.4 CSVD的總MRI負(fù)荷“CSVD的總MRI負(fù)荷”是近年來由KLARENBEEK等[48]提出的新的測(cè)量指標(biāo)，將CSVD在MRI上的不同表現(xiàn)組合在一起進(jìn)行綜合評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、高血壓及糖尿病病程后，進(jìn)一步的多元線性回歸分析顯示，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值是CSVD總評(píng)分的獨(dú)立相關(guān)因素，指出CSVD總MRI負(fù)荷相比于單一的CSVD相關(guān)MRI指標(biāo)能夠更加全面并且準(zhǔn)確地評(píng)估腦微血管的病變程度[49]。最新研究發(fā)現(xiàn)，除了視網(wǎng)膜管徑與CSVD總負(fù)荷存在相關(guān)性，在缺血性腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作的患者中，基于Keith-Wagener-Barker分級(jí)系統(tǒng)的視網(wǎng)膜病變與總CSVD評(píng)分獨(dú)立相關(guān)[50]。這意味著眼底特征可能指導(dǎo)高危CSVD人群的篩查及進(jìn)一步診斷。

眼底成像作為一種非侵入性的檢查手段，提供了有關(guān)腦微血管系統(tǒng)和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的獨(dú)特信息，成為互補(bǔ)于傳統(tǒng)神經(jīng)影像技術(shù)的篩查方法。目前的研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈直徑、視網(wǎng)膜病變等在腦卒中發(fā)生、結(jié)局及腦小血管病發(fā)生中的預(yù)測(cè)作用。但由于目前的相關(guān)研究主觀性較強(qiáng)，缺乏大數(shù)據(jù)支持，許多研究結(jié)果仍存在分歧。同時(shí)，眼底特征與腦血管疾病相關(guān)的病理生理機(jī)制尚不清楚。隨著人工智能和其它技術(shù)的迅速應(yīng)用，視網(wǎng)膜眼底成像和分析技術(shù)存在廣闊的發(fā)展空間，其發(fā)展將加深人們對(duì)視網(wǎng)膜與腦微循環(huán)的認(rèn)識(shí)，有助于篩查及預(yù)防腦血管疾病。