繆祎 徐衛(wèi) 綜述 李建勇② 審校

外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）是一組來(lái)源于成熟、胸腺后T 細(xì)胞的罕見(jiàn)異質(zhì)性淋巴系統(tǒng)惡性疾病[1-2]。美國(guó)PTCL 發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的6%～10%，作為一組異質(zhì)性淋巴瘤，絕大部分PTCL 具有侵襲性的臨床病程[3]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)，PTCL 包含29 種亞型[4]。我國(guó)最常見(jiàn)的PTCL 亞型包括外周T 細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤（ angioimmunoblastic T-cell lymphoma， AITL）及間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）等[1,5]。PTCL 不同亞型的預(yù)后差異較大，部分亞型的發(fā)病率低是導(dǎo)致預(yù)后評(píng)估困難的因素[2]。除間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK+ALCL）外，PTCL 預(yù)后均較差，一線(xiàn)治療反應(yīng)率低，復(fù)發(fā)率高，5 年總生存（overall survival，OS）率不足40%[6-7]。本文旨在綜述BV 在CD30 陽(yáng)性PTCL 治療中的有效性和安全性，為臨床治療提供理論支持。

1 CD30 在PTCL 中的表達(dá)及BV 作用機(jī)制

CD30 是一種跨膜受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族，對(duì)細(xì)胞增殖和功能具有不同的譜系特異性作用。在PTCL 中，CD30 在A(yíng)LCL 中呈現(xiàn)均一的高強(qiáng)度表達(dá)[8]。CD30 在其他PTCL 亞型中也存在不同程度的表達(dá)，如58%～64%的PTCL-NOS、49%～63%的AITL、70%～100%的腸病相關(guān)T 細(xì)胞淋巴瘤（enteropathy-associated T-cell lymphoma，EATL）、46%～80%的NK/T 細(xì) 胞 淋 巴 瘤（NK/T-cell lymphoma，NKTCL）以及26%～56%的成人T 細(xì)胞白血病淋巴瘤（adult T-cell leukemia lymphoma，ATLL）[9-13]。在上述非ALCL 的PTCL 中，同一亞型中腫瘤細(xì)胞CD30陽(yáng)性比例不同，且同一腫瘤樣本中CD30 陽(yáng)性細(xì)胞CD30 的表達(dá)強(qiáng)弱不同[14]。CD30 在蕈樣真菌病（mycosis fungoides，MF）和Sezary 綜合征中也呈現(xiàn)不同程度的表達(dá)，且在伴有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的患者中表達(dá)水平較高[15]。CD30 在單形性親上皮性腸道T 細(xì)胞淋巴瘤、肝脾的T 細(xì)胞淋巴瘤中通常不表達(dá)[16-17]。在PTCL 中，免疫組織化學(xué)為臨床實(shí)踐中檢測(cè)CD30 表達(dá)的方法[10]，但對(duì)于CD30 陽(yáng)性表達(dá)的閾值界定，目前尚未達(dá)成共識(shí)，不同的臨床試驗(yàn)所采取的閾值存在差異[18-19]。

維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，BV）是一種新型的靶向抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC），其由靶向CD30 的單克隆抗體和抗有絲分裂藥物單甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）相連接而形成，從而將高毒性藥物遞送至細(xì)胞群。MMAE 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，隨后與微管結(jié)合，使細(xì)胞阻滯在有絲分裂準(zhǔn)備期/有絲分裂期（G2/M），從而誘導(dǎo)凋亡[20-21]。BV 對(duì)CD30 表達(dá)細(xì)胞的毒性活性是抗原陰性細(xì)胞的300 倍。此外，從CD30 陽(yáng)性淋巴瘤細(xì)胞中釋放出來(lái)的MMAE，能夠?qū)ν庵堋芭杂^(guān)者細(xì)胞”發(fā)揮細(xì)胞毒活性[22]。BV 已被國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療CD30 陽(yáng)性且既往接受過(guò)系統(tǒng)性治療的原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma，pcALCL）、蕈樣真菌病、復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（system ALCL，sALCL）及復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）的成人患者。

2 BV 單藥治療PTCL

有研究分析BV 治療CD30 陽(yáng)性Ⅰ期淋巴瘤患者，首次探索單藥治療PTCL 的臨床研究[23]。該研究表明，接受BV 治療的CD30 陽(yáng)性淋巴瘤患者可獲得較長(zhǎng)的緩解時(shí)間，且安全性良好。隨后一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入58 例復(fù)發(fā)性/難治性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（relapsed/refractory anaplastic large cell lymphoma，R/R ALCL）患者，包括ALK 陽(yáng)性患者16 例（28%）和ALK 陰性患者42 例（72%），其中63%患者對(duì)一線(xiàn)治療無(wú)響應(yīng)，22%的患者從未對(duì)任何既往治療產(chǎn)生響應(yīng)[24]。所有患者接受每3 周1 次的1.8 mg/kg 劑量的BV 治療，客觀(guān)緩解率（overall response rate，ORR）為86%，完全緩解（complete response，CR）率為57%。對(duì)于存在治療響應(yīng)的患者，持續(xù)響應(yīng)時(shí)間（duration of response，DOR）為12.6 個(gè)月，對(duì)于CR 的患者，中位DOR 為13.2 個(gè)月。上述結(jié)果表明，無(wú)論是否采用鞏固治療，BV 單藥治療R/R ALCL 可獲得持久緩解。

另一項(xiàng)BV 單藥治療復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（relapsed /refractory non-Hodgkin lymphoma，R/R NHL）的Ⅱ期臨床研究納入35 例CD30+PTCL 患者，包括22 例PTCL-NOS 和13 例AITL 患者[18]。在34例可評(píng)估療效的患者中，ORR 為41%（CR 率為24%）；在A(yíng)ITL 中，ORR 在數(shù)值上高于PTCL-NOS，為54%（ CR 率 為 38%） ， 在PTCL-NOS 中ORR 為33%（CR 率為14%）。AITL 患者的中位DOR 為5.5個(gè)月，而PTCL-NOS 患者為7.6 個(gè)月。所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）中位數(shù)為2.6 個(gè)月（AITL 為6.7 個(gè)月； PTCL-NOS 為1.6 個(gè)月），而且有10 例患者（29%）的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過(guò)6 個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅱ期研究納入25 例R/R CD30+ PTCL，病理類(lèi)型包括PTCL-NOS、AITL 及轉(zhuǎn)化的蕈樣霉菌?。∕F），23 例患者接受至少1 個(gè)療程的治療[25]。療效方面，ORR 為30.4%，4 例患者取得CR，1 年的PFS率和OS 率分別為4.3%和49.8%，中位DOR 為3.4個(gè)月。上述研究表明，BV 單藥在PTCL 治療中顯示出良好的抗腫瘤活性。

3 BV 聯(lián)合用藥治療PTCL

由于缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對(duì)于新診斷的PTCL 患者聯(lián)合用藥治療方案無(wú)明確的金標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)合用藥的治療方案均基于侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤的治療方案。CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松龍）或CHOP 類(lèi)似方案已被廣泛應(yīng)用于新診斷PTCL 患者，成為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期PTCL 試驗(yàn)ECHELON-2，比較BV+CHP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、潑尼松）與CHOP 在CD30+ PTCL 患者前線(xiàn)治療中的結(jié)果[19]。在36 個(gè)月的中位隨訪(fǎng)中，BV+CHP 組的PFS 顯著高于CHOP 組：48.2 個(gè)月（95%CI：35.2～未 達(dá) 到）與 20.4 個(gè) 月（95% CI：12.7～47.6）。BV+CHP 組3 年P(guān)FS 率為57.1%（95%CI：49.9%～63.7%），而CHOP 組為44.4%（95%CI：37.6%～50.9%）。該研究達(dá)到PFS 的主要終點(diǎn)，證明BV 聯(lián)合治療方案的優(yōu)越性。根據(jù)該試驗(yàn)的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2018 年11 月批準(zhǔn)了BV+CHP 方案用于初治的CD30+ PTCL 患者。ECHELON-2 關(guān) 于 BV+CHP 與 CHOP 在 CD30+PTCL 患者的5 年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，BV+CHP 和CHOP的中位PFS 分別為62.3 個(gè)月（95%CI：42，不可評(píng)估）和23.8 個(gè) 月（95%CI：13.6～60.8）。BV+CHP 和CHOP 的5 年總生存率分別為70.1%（95%CI：63.3～75.9），CHOP 組為61.0%（95%CI：54.0～67.3）。5 年隨訪(fǎng)結(jié)果表明，與 CHOP 相比，BV+CHP 的一線(xiàn)治療繼續(xù)提供具有臨床意義的PFS 和OS 改善。在BV+CHP 組中，72%的患者周?chē)窠?jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）得到緩解或改善，安全性可控[26]。一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估在新診斷CD30 表達(dá)的PTCL 患者中，BV+CHOEP（依托泊苷、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）治療的有效性。研究結(jié)果顯示，治療中期及完成后的客觀(guān)緩解率ORR 為96%和91%；CR 率分別為59%和80%。CD30 表達(dá)1%～9%與＞10%患者的ORR/CR 率分別為93%/67%和90%/87%。在大多數(shù)CD30 表達(dá)的非ALCL 的PTCL患者中，BV+CHOEP 治療安全有效[27]。

來(lái)自法國(guó)淋巴瘤研究協(xié)會(huì)（LYSA）研究組的一項(xiàng)Ⅱ期研究探索了BV 聯(lián)合吉西他濱（gemcitabine）治療R/R CD30+ PTCL 患者的療效[28]。在所有患者中，ORR 為47.9%，CR 率為19.7%；中位PFS 和中位OS分別為4.5 個(gè)月和12 個(gè)月，誘導(dǎo)治療后出現(xiàn)緩解的患者，中位DOR 為12.8 個(gè)月。與吉西他濱單藥相比，BV 聯(lián)合吉西他濱改善ORR 水平，誘導(dǎo)治療后緩解的患者具有較長(zhǎng)的緩解時(shí)間，提示BV 聯(lián)合吉西他濱可能成為治療R/R CD30+ PTCL 的一個(gè)可選方案。

BV 聯(lián)合治療的另一個(gè)研究熱點(diǎn)是 BV 在聯(lián)合鞏固治療中的最佳作用。在具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的 R/R 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical HL，cHL）患者中，使用BV 治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）維持治療已被廣泛采用。自體移植后霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的維持治療的美國(guó)血液與骨髓移植協(xié)會(huì)（ASBMT）、國(guó)際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）和歐洲骨髓移植協(xié)會(huì)（EBMT）淋巴瘤工作組的共識(shí)項(xiàng)目中，所有主要國(guó)際和國(guó)家移植學(xué)會(huì)均推薦使用 BV 聯(lián)合治療[29]。

4 BV 常見(jiàn)的不良反應(yīng)及管理方法

BV 單藥或聯(lián)合其他藥物在外周T 細(xì)胞淋巴瘤的治療中可獲得良好的臨床療效，但也需關(guān)注BV 長(zhǎng)期治療出現(xiàn)的常見(jiàn)不良事件（adverse event，AE）。在單藥Ⅱ期SGN-35 臨床研究治療中周?chē)窠?jīng)病變（41%）、惡心（40%）、疲勞（38%）和發(fā)燒（34%）是最常見(jiàn)的不良事件[24]。另一項(xiàng)BV 單藥治療R/RNHL 的Ⅱ期臨床研中出現(xiàn)的≥3 級(jí)AE 主要為中性粒細(xì)胞減少癥（14%）、周?chē)窠?jīng)病變（9%）和高鉀血癥（9%）[18]。在BV 聯(lián)合治療ECHELON-2 的Ⅲ期研究中，BV+CHP組和 CHOP 組不良事件相似，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和周?chē)窠?jīng)病變?cè)贐V+CHP 組，分別為41 例和117 例患者，在CHOP 組分別為33 例和124 例患者[19]。

從BV 單藥和聯(lián)合用藥的不良事件分析，周?chē)窠?jīng)病變是長(zhǎng)期使用BV 治療多種亞型淋巴瘤（PTCL和CTCL）的主要問(wèn)題。周?chē)窠?jīng)病變發(fā)作中位時(shí)間為10～15 周，80%患者可獲得改善，50%的患者在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中癥狀完全消失。研究中周?chē)窠?jīng)病變改善的中位時(shí)間差異很大，10～49 周不等。特別是在姑息治療中，臨床上多考慮將發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變患者的BV劑量減少至 1.2 mg/kg 或延長(zhǎng)給藥間隔。對(duì)于因多種原因（包括周?chē)窠?jīng)病變等）而停止BV 治療的患者，BV 可成功用于再治療。目前，正在研究姑息治療中減少BV 劑量的策略（NCT03496779）。因此根據(jù)目前研究，建議對(duì)于發(fā)生較輕的周?chē)窠?jīng)病變進(jìn)行癥狀監(jiān)測(cè)。如周?chē)窠?jīng)病變癥狀?lèi)夯柰七t給藥，改變劑量或者終止BV 治療。其次需關(guān)注的不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥，≥3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為14%～21%[18-19,24]。多數(shù)中性粒細(xì)胞減少癥嚴(yán)重度為1～2 級(jí)，治療期間繼續(xù)使用相同劑量和給藥方案；如果嚴(yán)密監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)嚴(yán)重度≥3 級(jí)，應(yīng)暫停給藥，后期根據(jù)評(píng)估再繼續(xù)用藥。對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重度≥3 級(jí)的患者后期繼續(xù)用藥可考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）或重組巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）支持治療。

5 BV 治療的前景及展望

目前，以BV 為基礎(chǔ)的治療方案正在探索中，BV聯(lián)合其他藥物治療，有望進(jìn)一步改善PTCL 患者的臨床現(xiàn)狀。未來(lái)探索的方向：1）BV-CHP 方案后取得CR 的患者中自體移植的價(jià)值；2）自體移植后BV 維持的價(jià)值；3）CD30 表達(dá)＜10%的患者中BV 的治療價(jià)值，以及這部分患者中CD30 表達(dá)水平與療效的關(guān)系；4）惰性的T 細(xì)胞淋巴瘤中BV 給藥頻率的問(wèn)題，即是否可以使用更低的頻率；5）BV 治療后復(fù)發(fā)的患者中BV 再治療的價(jià)值；6）BV 在A(yíng)LCL 之外的PTCL 中的療效，如在結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤治療中的作用；7）以BV 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。BV 已經(jīng)成為CD30 陽(yáng)性R/RPTCL 和初治PTCL中的重要治療。由于BV 治療sALCL 療效顯著且持久，BV 聯(lián)合化療有望成為ALCL 的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療。在化療的基礎(chǔ)上添加BV 能否使其他類(lèi)型的PTCL患者獲益目前尚未明確。此外，接受BV-CHP 方案CR 后自體移植的價(jià)值仍有待研究。