隨著我國(guó)人口老齡化程度進(jìn)一步加深，老年慢性乙肝肝纖維化發(fā)病率呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，其降低患者生活質(zhì)量，損害患者身心健康[1-2]。藥物是治療老年慢性乙肝肝纖維化的首選方法，作為治療乙肝的一線藥物，恩替卡韋可有效抑制HBV-DNA復(fù)制，改善肝纖維化；甘草酸二銨腸溶膠囊是一種以甘草為有效成分的第三代提取物及卵磷脂的混合物，既能保護(hù)肝細(xì)胞膜，又能改善肝功能[3-4]。臨床實(shí)踐指出，恩替卡韋、甘草酸二銨腸溶膠囊聯(lián)合治療慢性乙肝肝纖維化的療效較高，且安全可靠。然而，關(guān)于二者合用治療慢性乙肝肝纖維化的研究報(bào)道較少，尤其是二者合用治療老年慢性乙肝肝纖維化的研究報(bào)道，為此，本研究選擇我院2019年3月-2021年3月期間接診的94例老年慢性乙肝肝纖維化患者為研究對(duì)象，探究恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊對(duì)其病情恢復(fù)的影響及改善血清學(xué)指標(biāo)的作用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選擇我院2019年3月-2021年3月期間接診的老年慢性乙肝肝纖維化患者為研究對(duì)象，納入94例，按照隨機(jī)抽簽法分為以下兩組：對(duì)照組（n=47例），包括男性患者27例，女性患者20例，年齡為60-83歲，平均年齡（72.39±5.21）歲，病程為2-10年，平均病程（5.49±2.17）年，合并癥為高血壓18例、糖尿病13例、高脂血癥10例、其他6例。觀察組（n=47例），包括男性患者25例，女性患者22例，年齡為62-82歲，平均年齡（73.20±6.13）歲，病程為3-9年，平均病程（6.17±2.45）年，合并癥為高血壓19例、糖尿病12例、高脂血癥11例、其他5例。上述兩組基線資料比較無(wú)差異（P均＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等確診慢性乙肝肝纖維化；③神志清楚，具備良好的理解、溝通等能力，依從性良好；④對(duì)研究的內(nèi)容已知曉，主動(dòng)參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有認(rèn)知障礙、心理疾患；②有酒精依賴、藥物依賴或毒品依賴；③對(duì)研究中所用藥物過敏；④合并占位性病變、失代償期肝硬化、藥物性肝炎、重要臟器功能衰竭等疾?。虎菅芯窟^程中因各種原因主動(dòng)退出者。

1.2 方法 入院后，所有患者進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療，包括適當(dāng)休息、控制飲食、適量鍛煉、忌酒等。

對(duì)照組：在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上予以恩替卡韋（規(guī)格：0.5mg/片）口服，用量為一次0.5mg，頻次為一天一次，療程為12個(gè)月。

觀察組：在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用恩替卡韋（用法、療程、頻次、用量與對(duì)照組相同）、甘草酸二銨腸溶膠囊（規(guī)格：50mg/粒），其中甘草酸二銨腸溶膠囊用法為口服，用量為一次150mg，頻次為一天3次，療程為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]，具體包括：①顯效，用藥后癥狀改善明顯，肝纖維化血清學(xué)水平基本恢復(fù)至正常范圍；②有效，用藥后癥狀所有減輕，肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志水平降低≥25%；③無(wú)效，用藥后病情未見改變，或加重。

總有效率為顯效、有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo)水平變化 評(píng)價(jià)患者用藥前后血清學(xué)變化，即采集患者晨起空腹條件下靜脈血3mL，在常溫條件下靜置1h，之后進(jìn)行離心處理，留取血清，保存在-4℃冰箱內(nèi)，待測(cè)結(jié)果，包括血清Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）水平。

1.3.3 肝功能 評(píng)價(jià)患者用藥前后血清學(xué)變化，即采集患者晨起空腹條件下靜脈血3mL，在常溫條件下靜置1h，之后進(jìn)行離心處理（時(shí)間8min、轉(zhuǎn)速3000r/min），留取血清，保存在-70℃冰箱內(nèi)，待測(cè)結(jié)果，使用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒測(cè)定血清總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）濃度。

1.3.4 用藥安全性 以不良反應(yīng)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，判斷患者用藥安全性。不良反應(yīng)發(fā)生率=出現(xiàn)的不良反應(yīng)（頭暈、胃腸道反應(yīng)等）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料表示為“n（%）”，組間差異行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料表示為(±s)，符合正態(tài)分布，行t檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組臨床療效 用藥12個(gè)月后，觀察組總有效率較對(duì)照組高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=47]

2.2 比較兩組血清學(xué)指標(biāo)水平 用藥前，兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）；用藥12個(gè)月后，兩組血清學(xué)指標(biāo)水平較用藥前改善明顯，尤其是觀察組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較[(±s),n=47]

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較[(±s),n=47]

注：與用藥前比較，aP＜0.05。

組別HA（mg/L） LN（g/mL） PC-Ⅲ（g/L）用藥前 用藥12個(gè)月后 用藥前 用藥12個(gè)月后 用藥前 用藥12個(gè)月后對(duì)照組 305.71±28.35 114.21±10.09a觀察組 306.15±29.07±17.21a 180.51±23.19 123.40±9.11a 194.25±17.13 94.25 98.51±8.33a t 0.074 9.962 0.226 17.583 0.173 8.226 P 0.941 0.001 0.822 0.001 0.863 0.001±15.37a 179.45±22.31 89.87±7.25a 193.67±15.30 64.39

2.3 比較兩組肝功能恢復(fù)情況 用藥前，兩組肝功能相關(guān)指標(biāo)比較差異無(wú)顯著性（P＞0.05）；用藥12個(gè)月后，兩組肝功能相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)程度優(yōu)于用藥前，尤其是觀察組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝功能恢復(fù)情況比較[(±s),n=47]

表3 兩組肝功能恢復(fù)情況比較[(±s),n=47]

注：與用藥前比較，bP＜0.05。

組別AST（U/L） ALT（U/L） TBIL（mmol/L）用藥前 用藥12個(gè)月后 用藥前 用藥12個(gè)月后 用藥前 用藥12個(gè)月后對(duì)照組 89.97±9.27 25.41±4.21b觀察組 90.21±10.07±7.13b 126.41±12.27 52.20±7.50b 45.43±4.30 62.35 23.13±3.09b t 0.120 3.528 0.368 3.376 1.463 2.993 P 0.905 0.001 0.714 0.001 0.147 0.004 47.65±5.23b 127.30±11.15 57.77±5.50b 44.29±3.17

2.4 比較兩組用藥安全性 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)顯著性（P＞0.05），見表4。

表4 兩組用藥安全性比較[n(%),n=47]

3 討論

肝纖維化的發(fā)生與各致病因子長(zhǎng)期反復(fù)刺激肝細(xì)胞有關(guān)，是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的重要病理基礎(chǔ)，即引發(fā)肝臟結(jié)構(gòu)紊亂、促進(jìn)肝細(xì)胞結(jié)節(jié)樣再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化，如若肝損傷持續(xù)存在，可發(fā)展為肝癌，危及生命[6-7]。所以，積極延緩老年慢性乙型肝炎肝纖維化病情進(jìn)展，對(duì)其預(yù)后發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。

恩替卡韋屬于抗病毒藥物，是一種鳥嘌呤核苷類似物，可有效抑制HBV多聚酶，還可在磷酸作用下成為具有活性特點(diǎn)的三磷酸鹽，抑制HBV-DNA復(fù)制的起始、反轉(zhuǎn)錄、DNA正鏈合成。研究指出，該藥物可阻斷肝星狀細(xì)胞活性，減輕肝臟局部炎癥，抗肝纖維化作用明顯[8]。甘草酸二銨腸溶膠囊是一種甘草酸制劑，屬于保肝類藥物，具有較強(qiáng)的保肝抗炎作用。上述兩種藥物的聯(lián)合使用具有良好的協(xié)同作用。

該研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率較對(duì)照組高，說明聯(lián)合用藥方案的作用效果較單一藥物更理想，可有效滿足患者治療需求，促進(jìn)病情恢復(fù)。

血清HA的合成、分泌在間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行，經(jīng)肝內(nèi)皮細(xì)胞代謝，慢性肝炎發(fā)生時(shí)其釋放入血，而肝硬化時(shí)攝入、分解HA的能力低，所以其水平增高。PC-Ⅲ是一種多肽物質(zhì)，其水平變化與肝纖維化程度呈正相關(guān)；LN是基底膜的構(gòu)成成分，參與細(xì)胞的黏附、分化、基因表達(dá)等過程，且在肝硬化早期時(shí)沉積于Disse間隙[9-10]。由此認(rèn)為，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清HA、PC-Ⅲ、LN水平變化，可有效判斷肝纖維化程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清學(xué)指標(biāo)較對(duì)照組改善明顯，說明恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊的抗纖維化效果更顯著，調(diào)節(jié)血清HA、PC-Ⅲ及LN水平，延緩肝纖維化進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組肝功能恢復(fù)程度優(yōu)于對(duì)照組，說明恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊更有助于保護(hù)患者肝功能，原因?yàn)閮煞N藥物的聯(lián)合使用可減輕肝細(xì)胞炎性反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞膜，進(jìn)而改善肝功能。此外，重視患者用藥安全性的觀察、分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)比較無(wú)差異，說明聯(lián)合用藥方案的使用僅會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，對(duì)患者病情及治療無(wú)影響，可見用藥方案安全性更高，可為患者治療安全提供有力保障，適用于老年患者。

綜上所述，在重視老年乙肝肝纖維化的治療需求及用藥安全性基礎(chǔ)上采用甘草酸二銨腸溶膠囊、恩替卡韋聯(lián)合治療，可獲取更高的治療效果，調(diào)節(jié)血清學(xué)指標(biāo)水平，改善肝功能，以及減少不良反應(yīng)，值得借鑒。鑒于本次研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，建議今后繼續(xù)探究聯(lián)合用藥方案的遠(yuǎn)期作用效果，以期豐富研究成果，提升老年慢性乙肝肝纖維化患者治療水平。