何 燕，魏 麗

（新疆應(yīng)用職業(yè)技術(shù)學(xué)院 新疆 奎屯 833200）

0 引言

不對(duì)稱合成是通過(guò)在有機(jī)合成反應(yīng)體系中添加手性試劑、手性溶劑和手性催化劑而得到具有光學(xué)活性的化合物。不對(duì)稱氫化反應(yīng)是將含有碳—碳雙鍵(C＝C)、碳—氧雙鍵(C＝O)以及碳—氮雙鍵(C＝N)的不飽和化合物與氫氣分子發(fā)生的反應(yīng)，具有高效、原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。其中不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究的核心內(nèi)容是手性配體和手性催化劑，以此為研究的基礎(chǔ)而發(fā)展不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)的新方法和新策略，從而提高不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)的效率和選擇性。在2001年，美國(guó)圣路易斯大學(xué)的Knowles教授和日本有機(jī)化學(xué)家Noyori教授在不對(duì)稱合成研究領(lǐng)域中作出的杰出貢獻(xiàn)，并獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，進(jìn)一步推動(dòng)了不對(duì)稱合成在有機(jī)合成中的發(fā)展。不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)已經(jīng)成功應(yīng)用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺、手性羧酸等多種類型手性化合物的不對(duì)稱合成，并在手性醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑等工業(yè)生產(chǎn)方面得到了廣泛應(yīng)用[3]。本文主要綜述了金屬配體近年來(lái)應(yīng)用于不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的最新研究進(jìn)展，并闡述了部分反應(yīng)機(jī)理。

1 金屬配體催化劑

1.1 金屬Pd配體

Jinzhu Wang等[4]報(bào)道了將質(zhì)子酸和金屬作為鈀催化劑構(gòu)建二氫苯并硫氮雜卓類手性化合物。該課題組采用了一種高效、簡(jiǎn)便的方法合成了具有生物和藥物活性的二氫苯并硫氮雜卓類手性化合物，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在質(zhì)子酸催化下的反應(yīng)具有較好的對(duì)映選擇性，其ee值高達(dá)94%。

Ying Duan等[5]首先從3種抗HIV病毒候選藥物DPC961、DPC083、(+)-SM-15811（Scheme 1）結(jié)構(gòu)出發(fā)，采用手性鈀/膦絡(luò)合物作為催化劑，將含氟喹唑啉酮類化合物作為反應(yīng)底物，經(jīng)過(guò)一系列條件得到含氟喹唑啉類化合物的氫化物，取得較高的對(duì)映選擇性，ee值高達(dá)98%。其次為抗HIV病毒藥物的設(shè)計(jì)與制備提供一個(gè)簡(jiǎn)便、高效的方法。

Chang-Bin Yu等[6]報(bào)道了在酸性條件下，以金屬Pd配合物作為催化劑，使原位發(fā)生氮雜頻哪醇重排反應(yīng)成功地構(gòu)建了具有手性環(huán)外胺類化合物，并探討了可能發(fā)生的反應(yīng)機(jī)理。研究表明：三、四、五元環(huán)的氮雜磺酰基氨基醇類化合物也可作為反應(yīng)底物，并取得較高的對(duì)映選擇性，ee值高達(dá)98%，產(chǎn)率可達(dá)97%。這項(xiàng)研究不僅使不對(duì)稱氫化打開一個(gè)新窗口，而且對(duì)未來(lái)不對(duì)稱氫化的研究起到了促進(jìn)作用。

Zhong Yan等[7]報(bào)道了早在1984年，Schollkopf’s group首次采用金屬Rh對(duì)α-氨基磷酸酯進(jìn)行不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)，并得到ee值76%。而在1994年，Burk’s group也報(bào)道了采用Rh催化不對(duì)稱氫化還原含有腙取代的α-氨基磷酸酯，但僅僅舉出一個(gè)例子進(jìn)行闡述。隨后，Goulioukina’s Group報(bào)道了Rh或者Pd對(duì)α-氨基磷酸酯的不對(duì)稱氫化。而Zhong Yan課題組采用Pd催化不對(duì)稱氫化還原α-氨基磷酸酯，成功地合成了具有高對(duì)映選擇性的手性α-氨基磷酸酯，其ee值高達(dá)99%。該方法為合成具有光學(xué)活性的α-氨基磷酸酯提供一種新的策略。

1.2 金屬Ru配體

Xiaoming Tao[8]報(bào)道了β-羥基-α-酰氨基膦酸酯類手性化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物fosfomycin、oxazolidin-2-one、（R，R）-β-alkylserines 中。因此該課題組通過(guò)α-酰氨基-β-酮膦酸酯類化合物在金屬Ru配體催化下，加入催化量的CeCl3·7H2O，在較溫和的條件下得到β-羥基-α-酰氨基膦酸酯類手性化合物，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體選擇性可達(dá)99∶1，其ee值高達(dá)99.8%。該課題組通過(guò)采用DKR（動(dòng)力學(xué)拆分法）證明了通過(guò)單一的化學(xué)方法可控制兩個(gè)鄰近的手性中心來(lái)提高對(duì)映體和非對(duì)映體的選擇性。

Xiaoming Li[9]報(bào)道了采用動(dòng)力學(xué)拆分法（DKR），通過(guò)使用金屬Rh制備的催化劑Ru-(R)-BINAP，在DCM中，使β-二酮酯類化合物發(fā)生不對(duì)稱氫化還原得到β-氨基酸類化合物，取較高的對(duì)映和非對(duì)映選擇性。該課題組同時(shí)探討了使底物發(fā)生不對(duì)稱氫化還原的動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程（DKR）。研究表明：β-氨基酸類化合物不但具有一定的生物活性，而且是合成碳青酶烯類抗生素和β-內(nèi)酰胺的重要結(jié)構(gòu)。

Qingyang Zhao等[10]報(bào)道了加入0.25 mol%催化量的金屬Ru手性膦硫脲配體催化下，將二取代硝基烯烴類化合物氫化還原，可到98%的轉(zhuǎn)換率，其ee值高達(dá)99%。而在該方法中，硫脲基在金屬中心的轉(zhuǎn)變中起到了重要作用。這種以金屬和手性雙磷配體結(jié)合作為催化劑的方法，為不對(duì)稱氫化反應(yīng)提供了新的策略。

Noriyoshi Arai[11]報(bào)道了通過(guò)使用Ru(OTf)(TsDPEN)(η6-p-cymene)，作為催化劑，將炔酮類化合物不對(duì)稱氫化還原為炔丙醇類化合物，并闡述了底物與催化劑之間通過(guò)CH/π間的引力所產(chǎn)生的過(guò)渡狀態(tài)轉(zhuǎn)換模式，同時(shí)也驗(yàn)證了轉(zhuǎn)換為手性炔丙醇的光學(xué)活性，成功地取得較高的對(duì)映選擇性，其ee值高達(dá)97%。

Alexander L.R等[12]報(bào)道了在合成有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎作用的藥物阿姆斯特所需的氨基磺酰基中間體時(shí)，采用金屬Rh制備的RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]作為催化劑，通過(guò)不對(duì)稱還原得到產(chǎn)率較高的對(duì)映體產(chǎn)物，其ee值高達(dá)95%以上。這種方法不但降低了生產(chǎn)阿姆斯特成本，提高了產(chǎn)率，而且無(wú)污染、無(wú)毒害，符合綠色化學(xué)的特點(diǎn)。

Satyanarayana Bollikonda等[13]報(bào)道了在合成抗哮喘病藥物Montelukast Sodium的過(guò)程中，其藥物的中間體通過(guò)硼配體合成具有S構(gòu)型的仲醇，ee值較低。因此，該課題組采用金屬Ru制備的(-Xyl-BINAP)(-DPEN)RuCl2氫化還原反應(yīng)的催化劑，在反應(yīng)中同時(shí)發(fā)生Mizoroki-Heck反應(yīng)和雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)過(guò)程，取得產(chǎn)物很高的對(duì)映選擇性，其ee值高達(dá)99%。

Jun Jiang等[14]報(bào)道了α-CF3烯酰胺不對(duì)稱氫化反應(yīng)，該課題組采用金屬Ru設(shè)計(jì)的(Sc,Rp)-DuanPhos為催化劑，以甲苯作溶劑，加入催化量的對(duì)甲苯磺酸，回流。該反應(yīng)不但得到相當(dāng)高收率的手性胺，而且還得到很高的對(duì)映選擇性，其ee值高達(dá)99%。

Qingli Wang等[15]報(bào)道了手性惡唑烷酮類化合物廣泛存在于藥物、抗生素、食品添加劑等眾多領(lǐng)域中。該課題組采用金屬Ru催化下，通過(guò)不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)得到手性取代惡唑烷酮類化合物。該反應(yīng)不僅條件溫和，而且所得產(chǎn)物具有極高的對(duì)映選擇性。

1.3 金屬Rh配體

Anna M.Maj等[16]報(bào)道胺類化合物廣泛存在于醫(yī)藥和農(nóng)藥中，其對(duì)映選擇性對(duì)藥物的活性具有重大影響，例如具有藥物生物活性的手性胺類化合物Sertraline hydrochloride、Chloroquine、Rasagiline、Ethambutol、Rivastigmine、(S)-ketamine等。該課題組采用金屬Rh配體催化劑，與肟類化合物發(fā)生不對(duì)稱氫化反應(yīng)，成功構(gòu)建手性胺類化合物，所得氫化產(chǎn)物取得極高的對(duì)映選擇性，該方法為今后醫(yī)藥工作者合成手性胺類化合物提供了一條有效的策略。

Pan Li等[17]報(bào)道了采用金屬Rh催化不對(duì)稱氫化還原β-氨基硝基烷烴類化合物，得到具有手性的β-氨基硝基烷烴類化合物。該課題組研究的方法在溫和的條件下得到的氫化產(chǎn)物具有極高的對(duì)映選擇性和產(chǎn)率，其ee值高達(dá)96%，產(chǎn)率可達(dá)96%。具有手性硝基烷烴類化合物在合成醫(yī)藥中間體（ostltamivir、GR-205171A、（+）-CP-99,994、asimadoline）時(shí)有重要的應(yīng)用價(jià)值。

Ming Zhou等[18]報(bào)道了具有生物活性手性環(huán)狀亞胺類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物（SyringolinA、Himandraviane、LycoperineA、8-Azatertracycline）中。該課題組提供了一種極其優(yōu)秀的策略，采用Rh配體催化還原環(huán)狀亞胺類化合物，得到具有極高對(duì)映選擇性的手性環(huán)狀亞胺類化合物，其ee值高達(dá)99%。該反應(yīng)具有條件溫和、所使用的催化劑廉價(jià)易得、極高的轉(zhuǎn)化率等優(yōu)點(diǎn)。該方法的提出，擴(kuò)大了不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用。

Jialin Wen等[19]報(bào)道了一種采用金屬Rh配體催化不對(duì)稱氫化還原喹啉和異喹啉類化合物，得到具有手性的四氫喹啉和四氫異喹啉類化合物。研究中發(fā)現(xiàn)在該反應(yīng)中加入強(qiáng)布朗斯泰德酸HCl，使得催化過(guò)程中引入陰離子，不僅可以提高金屬Rh配體的催化活性，而且可以得到極高的對(duì)映選擇性和轉(zhuǎn)化率。相比之前合成方法，該法具有廣闊的應(yīng)用前景。

1.4 金屬Fe配體

Paraskevi O.Lagaditis[20]報(bào)道了當(dāng)前不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)趨向于不使用鉑族金屬，例如Ir、Rh、Ru等。這些鉑族金屬不僅價(jià)格昂貴，而且具有很嚴(yán)重的毒性，對(duì)人類身體健康及生活環(huán)境造成極大的危害。而Paraskevi O.Lagaditis課題組采用廉價(jià)易得的金屬Fe和不對(duì)稱的P-N-P＇制備的螯合物配體作為催化劑，并使用該催化劑成功使酮和亞胺發(fā)生的不對(duì)稱催化反應(yīng)，所得手性產(chǎn)物具有極高的對(duì)映選擇性。該課題組在研究該方法時(shí)，首先出于對(duì)影響人類和環(huán)境出發(fā)，其次對(duì)催化劑的篩選做了大量的實(shí)驗(yàn)。該方法的推出，不僅打破了只有貴重金屬可以催化不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)，廉價(jià)易得的鐵同樣可以作為該反應(yīng)的一種適用的金屬。

Yanyun Li等[21]等報(bào)道了該課題組發(fā)展了一種有效的Fe催化酮的不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)。所得不對(duì)稱氫化還原產(chǎn)物的對(duì)映選擇性超過(guò)貴重金屬催化下所得的產(chǎn)物，其ee值高達(dá)97%，而該催化劑的關(guān)鍵在于其具有二十二圓環(huán)的配體。就目前而言，由鐵制備大環(huán)配體催化劑的研究是一個(gè)新的發(fā)展方向，不僅適用于不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)，而且還適用其他類型反應(yīng)。

1.5 金屬Cu配體

Scott W.Krabbe等[22]報(bào)道了以金屬Cu配體作為催化劑，僅使用低于5bar的H2就可以使芳基酮類化合物發(fā)生不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)。該課題組在研究Cu催化劑的過(guò)程中，對(duì)配體進(jìn)行大量篩選，所得手性產(chǎn)物具有極高的對(duì)映選擇性和產(chǎn)率。因此，探究使用該催化劑適用體系是發(fā)展當(dāng)前不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)的重要思路之一。

1.6 金屬Co配體

Jianhui Chen等[23]報(bào)道了堿金屬催化不對(duì)稱氫化反應(yīng)在生物活性分子中具有重要的研究?jī)r(jià)值。而該課題組報(bào)道了一種金屬Co和穩(wěn)定的噁唑啉配體制備的催化劑，通過(guò)不對(duì)稱氫化還原反應(yīng)，成功得到具有手性二苯基化合物。該反應(yīng)具有條件溫和、所得氫化產(chǎn)物對(duì)映選擇性高、僅在室溫條件下就可進(jìn)行克級(jí)的反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。

2 總結(jié)與展望

本文全面綜述了近年來(lái)金屬不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究取得的最新研究進(jìn)展。由于金屬手性配體的快速發(fā)展，雜芳環(huán)化合物、非保護(hù)烯胺、N-H亞胺等底物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)為手性含氮雜環(huán)化合物、手性胺等手性化合物的不對(duì)稱合成開辟了新的高效、高對(duì)映選擇性合成方法。而在提高催化劑效率和選擇性的不對(duì)稱催化氫化新方法、新策略的探索中，以及新型超高效手性催化劑的誕生更為不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究增添了新的活力。但仍然有許多不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)缺少高效的手性催化劑，還有更多潛在的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)仍期待發(fā)現(xiàn)和建立。因此，今后不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究將會(huì)有更多的突破，將會(huì)為手性化合物提供更多高效、高選擇性、原子經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好的不對(duì)稱合成方法。