黃婭，陳潔

（四川大學(xué)華西醫(yī)院乳腺外科，四川 成都 610041）

目前女性乳腺癌已超過肺癌成為全球最常見的癌癥，且在絕大數(shù)國(guó)家乳腺癌已成為女性發(fā)病率及病死率最高的疾病[1]。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)作為評(píng)估乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)，不僅可以通過分期判斷局部轉(zhuǎn)移的程度，還可用于指導(dǎo)后續(xù)治療方案[2]。一直以來腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）被視為評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，常應(yīng)用于乳腺癌的手術(shù)治療中，但ALND 可引起上肢疼痛、水腫、功能障礙等諸多并發(fā)癥，并且近些年陸續(xù)有大型研究[3-6]結(jié)果顯示，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行ALND 并無明顯臨床獲益，甚至還會(huì)大幅降低患者的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在保證總體生存率的前提下，整體治療方案更傾向于選擇創(chuàng)傷更小、能獲取更高生活質(zhì)量的腋窩淋巴結(jié)分期方式，即前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）[7-10]?！吨袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[11]中推薦將SLNB作為早期浸潤(rùn)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)腋窩處理方式來預(yù)測(cè)判斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況。 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC） 是針對(duì)初治未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，在手術(shù)治療或者放療等局部治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性化療。對(duì)于中晚期乳腺癌患者而言，除了直接手術(shù)，NAC 已成為更常見的選擇[12]。NAC 除了可縮小腫瘤范圍，使不可手術(shù)的乳腺癌患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，還可提高患者保乳率，以及可通過藥敏實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步?jīng)Q定術(shù)后是否有進(jìn)行全身強(qiáng)化治療的需求及方案[13-16]?，F(xiàn)已有ACOSOG Z0011、IBCSG23-01 等眾多大型試驗(yàn)證實(shí)[4-5,17-18]，對(duì)于早期淋巴結(jié)陰性及未轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，不行ALND 而只行SLNB 是安全可行的，甚至美國(guó)ASCO 指南[19]及NCCN 指南[20]都建議對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者在SLNB 后可不行ALND。但在NAC 后乳腺癌患者中SLNB 的應(yīng)用效果如何尚不清楚，國(guó)內(nèi)對(duì)于NAC 后腋窩淋巴結(jié)的處理，特別是對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，仍相對(duì)保守謹(jǐn)慎[21]。NAC 是否會(huì)影響SLNB 的分期判斷以及NAC 后SLNB 是否同樣適用仍存在爭(zhēng)議。鑒于此，本文將從目前NAC 后前哨淋巴結(jié)相關(guān)研究現(xiàn)狀及提高SLNB 準(zhǔn)確性技術(shù)方法進(jìn)展方面進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為臨床實(shí)踐提供參考，使更多符合標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者豁免ALND 獲得臨床獲益。

1 NAC后SLNB的研究進(jìn)展

一項(xiàng)Meta 分析[18]結(jié)果顯示，NAC 后SLNB 的正確檢出率介于89%～96% 之間，假陰性率（false negative rate，F(xiàn)NR）介于13%～17%之間，由此可見NAC 對(duì)前哨淋巴結(jié)的識(shí)別影響不大，但卻會(huì)造成不可接受的FNR（FNR>10%）。三大前瞻性臨床試驗(yàn)[22-24]同樣得出了NAC 后SLNB 的FNR 高這一結(jié)論。其中大型多中心前瞻性研究SENTINA[22]試驗(yàn)對(duì)在NAC 后淋巴結(jié)病理完全緩解的592 例患者（C 組）先行SLNB 再進(jìn)行ALND 驗(yàn)證，結(jié)果顯示，單使用核素法SLNB 的FNR 為16.0%，聯(lián)合核素法和藍(lán)染料（未提及具體藍(lán)染料）FNR 為8.6%，總FNR 為14.2% (95%CI=9.9～19.4)。美國(guó)外科腫瘤學(xué)會(huì)前瞻性試驗(yàn)ACOSOG Z1071[23]納入687 例初診淋巴結(jié)陽性（cN+）不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，在接受NAC 后進(jìn)行SLNB 和ALND，其中545 例患者在NAC后行聯(lián)合核素和藍(lán)染料法SLNB 的FNR 為10.8%。加拿大前瞻性多中心研究SN FNAC 試驗(yàn)[24]中83 例活檢證實(shí)淋巴結(jié)陽性的患者在接受NAC 后均行SLNB，結(jié)果顯示單用核素法SLNB 的FNR 為16.0%。另外，法國(guó)1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究GANEA 2試驗(yàn)[25]共納入957 例早期乳腺癌患者，其中244 例術(shù)前確診淋巴結(jié)陽性的患者，在NAC 后成功序貫行聯(lián)合核素和藍(lán)染料SLNB 和ALND，結(jié)果顯示其FNR 為11.9%（95%CI=7.3～17.9）。綜上，NAC 后SLNB 高FNR 是無法回避的一大重要難題，如何進(jìn)一步降低FNR也成為NAC 后乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)管理的熱點(diǎn)研究方向。

2 NAC后SLNB技術(shù)方法進(jìn)展

Kim 等[26]認(rèn)為術(shù)前MRI 檢查中有較多可疑淋巴結(jié)、周圍淋巴結(jié)浸潤(rùn)、較高的臨床T 分期和單一示蹤劑等都與乳腺癌患者NAC 后腋窩手術(shù)前哨淋巴結(jié)識(shí)別失敗獨(dú)立相關(guān)，這也為臨床進(jìn)一步提高SLNB 檢出率提供了方向。接下來將從NAC 后SLNB相關(guān)技術(shù)方法進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)介紹及總結(jié)。

2.1 SLNB中示蹤劑選擇

目前臨床上用于SLNB 的示蹤劑主要為藍(lán)染料和放射性核素。國(guó)內(nèi)最常用的藍(lán)染料為亞甲藍(lán)，有價(jià)格低廉、易獲得等優(yōu)勢(shì)，但其檢出率可變，且存在染料過敏的情況[27]。另外NAC 會(huì)造成淋巴引流受損，使SLNB 過程中亞甲藍(lán)吸收減少，從而使得染料法的準(zhǔn)確性降低[28]。核素法也因其放射性及技術(shù)設(shè)備等問題，導(dǎo)致有資質(zhì)開展的醫(yī)院數(shù)量屈指可數(shù)，核素法示蹤使用率不到1%[21]。目前不斷有研究提出新型示蹤劑及聯(lián)合示蹤劑方法來提高SLNB 的準(zhǔn)確性。

2.1.1 納米碳混懸液 納米碳混懸液能快速經(jīng)過淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)，操作性強(qiáng)且毒副作用小。Wei等[29]的研究納入152 例女性原發(fā)性乳腺癌患者，于NAC 后單用碳混懸液示蹤SLNB，隨后行ALND 驗(yàn)證淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果顯示前哨淋巴結(jié)成功檢出率為94.08%， 準(zhǔn)確率為94.41%， FNR 為9.87%。由此可見，將納米碳混懸液用于SLNB 準(zhǔn)確性高，也能在一定程度上降低FNR，但該研究樣本量較少，研究中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未納入初始臨床淋巴結(jié)陽性的患者，其應(yīng)用效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.1.2 吲哚菁綠（indocyanine green，ICG） 這是一種利用熒光成像原理進(jìn)行淋巴結(jié)定位的技術(shù)，ICG 可被激發(fā)產(chǎn)生熒光，價(jià)格低廉，幾乎無副作用，注射后快速經(jīng)皮可視，可為手術(shù)節(jié)約時(shí)間。Kedrzycki等[30]關(guān)于ICG 的Meta 分析顯示，單用ICG 的檢出率優(yōu)于單用藍(lán)染料（亞甲藍(lán)、專利藍(lán)、異硫藍(lán)）（OR=9.45，95%CI=2.23～40.8，P=0.001）及藍(lán)染料聯(lián)合核素法（OR=4.22，95%CI=2.17～8.20，P<0.001），但與單用核素法相當(dāng)（OR=2.58，95%CI=0.35～19.08，P=0.18）。Jung 等[31]的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)也顯示，單用ICG 的檢出率略高于單用核素法（94.7%vs.93.0%，P=0.79），但是以上結(jié)果均存在一定局限性，Meta 分析中納入的研究異質(zhì)性較大，也未報(bào)告NAC 后的使用情況。前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)樣本量只有122 例，缺失FNR 的對(duì)比，雖在一定程度上證明可將ICG 用于SLNB 示蹤，但對(duì)于降低FNR 方面還需要更多試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)證明其可行性。另外，在臨床實(shí)踐中還需考慮，利用ICG 示蹤需要額外儀器及攝像頭進(jìn)行熒光顯像，可能導(dǎo)致臨床成本增加的問題，但對(duì)于不能開展放射性核素的醫(yī)院而言，使用ICG 不失為一種有效替代方法。

2.1.3 微泡超聲造影劑 通過注射微泡造影劑行超聲造影來識(shí)別前哨淋巴結(jié)，不僅實(shí)時(shí)可視，無創(chuàng)便攜，且微泡造影劑中沒有碘和蛋白，可避免患者過敏[32]。Wu 等[33]臨床試驗(yàn)納入134 例行NAC 后由cN1 轉(zhuǎn)為cN0 的患者，隨機(jī)分組對(duì)比發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用微泡超聲造影劑和藍(lán)染料對(duì)轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)的檢出率明顯高于單用藍(lán)染料（98.5%vs.84.6%），聯(lián)合法檢測(cè)出的前哨淋巴結(jié)平均數(shù)量也明顯高于單用藍(lán)染料[3.13 （1～6） 枚vs.1.12 （1～4） 枚，P<0.001]，同時(shí)聯(lián)合法的FNR 也明顯低于單一使用藍(lán)染料（15.6%vs.26.1%）。利用微泡超聲造影能夠幫助外科醫(yī)師在術(shù)中準(zhǔn)確定位前哨淋巴結(jié)，且微泡造影劑穩(wěn)定性強(qiáng)，可在手術(shù)過程中隨時(shí)成像，但該研究樣本量較少，且并未提及相關(guān)數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)其可行性和提高其判斷準(zhǔn)確性。

2.1.4 超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO） SPIO 具有安全簡(jiǎn)易，易識(shí)別等優(yōu)勢(shì)，另外SPIO 還可以充當(dāng)造影劑直接在MRI 上無創(chuàng)識(shí)別前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[34]。SentiMAG 多中心試驗(yàn)[34]納入160 例臨床淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，所有患者均行SLNB，結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)單用SPIO 示蹤法的檢出率與常用示蹤劑（單獨(dú)核素或核素聯(lián)合藍(lán)染料）相當(dāng)（94.4%vs.95.0%，差值95%CI上限為4.4%）。因此可見，將SPIO 應(yīng)用于SLNB 是可行的，但該實(shí)驗(yàn)并未涉及NAC 后的相關(guān)數(shù)據(jù)。 Y?lmaz 等[35]納入54 例接受NAC 的乳腺癌患者，對(duì)比單用SPIO 與單用藍(lán)染料（異硫藍(lán)）示蹤發(fā)現(xiàn)，SPIO 的檢出率明顯高于單用藍(lán)染料（96.3%vs.70.0%）。但上述試驗(yàn)樣本量均較小，磁性示蹤劑因其持久性可能會(huì)使術(shù)后MRI 產(chǎn)生空象干擾判斷，也會(huì)產(chǎn)生色素沉著副作用，因此也需要更多研究及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪來確定其有效性及其副作用的影響。

2.1.5 聯(lián)合示蹤劑 《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[11]推薦聯(lián)合使用藍(lán)染料和核素示蹤劑用于SLNB。多項(xiàng)研究同樣證實(shí)聯(lián)合使用不同示蹤劑可以綜合各種示蹤劑的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)一步提高檢出率，其中包括傳統(tǒng)雙示蹤劑即聯(lián)合藍(lán)染料和核素法。王敏等[36]對(duì)于國(guó)內(nèi)核素聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤的Meta 分析結(jié)果顯示，與單用亞甲藍(lán)示蹤相比，傳統(tǒng)雙示蹤法不僅可以提高早期乳腺癌患者SLNB 的成功率（OR=5.81，95%CI=4.04～8.37，P<0.000 01），還能顯著降低FNR （OR=0.26，95%CI=0.17～0.39，P<0.000 01）。大 型SENTINA 試 驗(yàn)[22]中 對(duì)NAC 后 腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解患者使用傳統(tǒng)雙示蹤劑和單用核素法行SLNB 的FNR 分別為8.6% 和16.0%（P=0.145）。多中心前瞻性研究ACOSOG Z1071 試驗(yàn)[23]結(jié)果顯示對(duì)于NAC 后行SLNB 采用傳統(tǒng)雙示蹤劑的FNR 明顯低于單一示蹤劑（10.8%vs.20.3%，P=0.05）。除了傳統(tǒng)雙示蹤劑，聯(lián)合傳統(tǒng)及新型示蹤劑也得到了同樣的結(jié)論，其中包括ICG 聯(lián)合核素法[31]應(yīng)用于初期淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者在NAC 后行SLNB 的顯像示蹤，結(jié)果提示聯(lián)合法的檢出率高于單用核素法（98.3%vs.94.7%，P=0.14）；王驥等[37]對(duì)國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)開展的ICG 聯(lián)合亞甲藍(lán)示蹤情況進(jìn)行的Meta 分析顯示，與單用亞甲藍(lán)示蹤法相比，聯(lián)合法檢出率明顯增加（OR=5.39，95%CI=3.46～8.39，P<0.000 01），而FNR 明顯降低（OR=0.15，95%CI=0.08～0.29，P<0.000 01）；聯(lián)合使用超聲造影和藍(lán)染料[33]對(duì)接受NAC 后由cN1 轉(zhuǎn)為cN0 乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)的檢出率同樣明顯高于單用藍(lán)染料（98.5%vs.84.6%，P<0.001），同時(shí)聯(lián)合法的FNR 也更低（15.6%vs.26.1%）。另外，Yang 等[38]進(jìn)行的一項(xiàng)單中心前瞻性研究納入80 例NAC 后臨床腋窩陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰（ypN0）的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，所有患者均行同側(cè)納米顆粒輔助腋窩分期（nanoparticle-assisted axillary staging，NAAS）即聯(lián)合碳納米顆粒、藍(lán)染料（亞甲藍(lán)）及放射性同位素3 種示蹤劑行SLNB，之后均行ALND，結(jié)果顯示NAAS 的FNR 低于單用碳納米顆粒及傳統(tǒng)雙示蹤法（4.2%vs.10.9%vs.9.5%），可 見NAAS 在NAC 后ypN0 患者中是一種更加準(zhǔn)確的腋窩分期方式。綜上，聯(lián)合示蹤劑均展現(xiàn)出單一示蹤不可比擬的優(yōu)勢(shì)，為提高SLNB 準(zhǔn)確率可嘗試盡量選用聯(lián)合示蹤劑進(jìn)行SLNB 示蹤。另外很多最新研究也提出多種新型示蹤劑，為SLNB 的示蹤提供了新的想法，但都存在一定局限性，仍需更多大型試驗(yàn)來證實(shí)，臨床上也應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)聯(lián)合不同示蹤劑取長(zhǎng)補(bǔ)短獲得最優(yōu)解。

2.2 前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）的切除數(shù)量影響

NSABP B-32 隨機(jī)III 期試驗(yàn)[39]納入5 611 例原發(fā)性浸潤(rùn)性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，研究結(jié)果顯示，隨著SLN 切除數(shù)量增加，F(xiàn)NR 逐漸減少。當(dāng)只有1 枚SLN 被切除時(shí)，F(xiàn)NR 為17.7%；當(dāng)2 枚SLN 被切除時(shí)，F(xiàn)NR 為10.0%；當(dāng)3 枚及3 枚以上SLN 被切除時(shí)，F(xiàn)NR 小于10%（1.0%～6.9%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。由此可見增加切除SLN 的數(shù)量（≥3 枚）可顯著降低SLNB 的FNR。Tee 等[40]在一項(xiàng)Meta 分析中納入13 項(xiàng)研究共1 921 例早期活檢證實(shí)淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，均在NAC 后行SLNB，其中包括美國(guó)ACOSOG Z1071 試驗(yàn)[23]、德國(guó)SENTINA試驗(yàn)[22]、加拿大SN FNAC 試驗(yàn)[24]三大前瞻性試驗(yàn)，結(jié)果顯示對(duì)于經(jīng)NAC 后行SLNB 患者而言，切除1 枚SLN 患者的總體FNR 為20% （13%～27%），切除2 枚SLN 患者的總體FNR 為12%（5%～19%），切除3 枚及3 枚以上SLN 的總體FNR 為4%（0～9%）。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)NAC 后SLNB 的FNR 與淋巴結(jié)移除數(shù)量成反比，保證切除≥3 枚SLN 能將FNR 控制在可接受范圍。但切除的SLN 數(shù)量并非越多越好，臨床上如何控制SLN 切除數(shù)量，既能降低FNR又可減少患者損害仍需結(jié)合患者情況權(quán)衡利弊。

2.3 靶向腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（targeted axillary lymph node dissection，TAD）

TAD 作為一種新型腋窩分期技術(shù)包括SLNB 和標(biāo)記淋巴結(jié)活檢術(shù)（marked lymph node biopsy，MLNB），MLNB 指在活檢證實(shí)為陽性的腋窩淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，在完成NAC 后通過標(biāo)記定位去除標(biāo)記的淋巴結(jié)[41-43]。NCCN 指南[44]建議在接受全身治療之前采用標(biāo)記物標(biāo)記可疑和/或臨床陽性的淋巴結(jié)。ACOSOG Z1071 試驗(yàn)[43,45]中，在203 例患者初始淋巴結(jié)活檢時(shí)證實(shí)為陽性的淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，其中107 例成功定位并切除了淋巴結(jié)，這些患者 的FNR 為6.8% （95%CI=1.9～16.5），明顯低于355 例未接受TAD 的患者的FNR（13.4%，95%CI=9.1～18.8）。Caudle 等[42]進(jìn)行的前瞻性研究中，在208 例乳腺癌患者的陽性淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，在NAC 后對(duì)患者進(jìn)行SLNB 或TAD，最后行ALND 來判定淋巴結(jié)狀態(tài)，結(jié)果顯示NAC 后單純行SLNB 組的FNR 為10.1% （95%CI=4.2～19.8），而添加了TAD 組的FNR 低至2.0%（95%CI=0.05～10.7）。雖然由于樣本量的限制缺乏兩者統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的對(duì)比，但不難看出利用TAD 是一個(gè)降低FNR 行之有效并十分有發(fā)展空間的方法。如今臨床上較常見方法是使用金屬導(dǎo)絲或放射性粒子進(jìn)行定位[46]，但都存在著價(jià)格昂貴，有放射性、反復(fù)淋巴結(jié)穿刺等缺陷，因此還需提高淋巴結(jié)定位技術(shù)，進(jìn)一步降低FNR。以下為一些最新改良定位技術(shù)的發(fā)展情況。

2.3.1 雷達(dá)反射器定位（radar reflector localization，RRL） Sun 等[47]的回顧性研究納入45 例臨床淋巴結(jié)陽性女性乳腺癌患者并在陽性淋巴結(jié)中放置標(biāo)記物，在完成NAC 后采用RRL 來指導(dǎo)定位TAD，其中所有患者RRL 都準(zhǔn)確地定位最初的腋窩活檢中被標(biāo)記的淋巴結(jié)，25 例淋巴結(jié)陽性患者中24 例經(jīng)RRL 淋巴結(jié)切除確診，由此可見對(duì)于臨床淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者在NAC 后使用RRL 引導(dǎo)TAD 有望成為一種安全可行識(shí)別靶向淋巴結(jié)的方式，但受樣本量的限制有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.3.2 碳文身 是指使用碳懸浮液進(jìn)行術(shù)前文身標(biāo)記陽性淋巴結(jié)，具有可行、準(zhǔn)確、低成本、肉眼可視的優(yōu)勢(shì)[48]。斯坦福大學(xué)[49]首次在NAC 前將無菌黑碳懸浮液（sterile carbon suspension，SpotTM）注射到淋巴結(jié)的皮質(zhì)和周圍軟組織中對(duì)活檢證實(shí)為陽性的淋巴結(jié)進(jìn)行文身標(biāo)記，先行SLNB 的I 組16 例患者中15 例肉眼發(fā)現(xiàn)并成功切除了黑染淋巴結(jié)，剩下1 例也通過組織檢查在淋巴結(jié)皮質(zhì)下看見了黑色色素，先行NAC 后行SLNB 的II 組12 例患者均成功發(fā)現(xiàn)并切除了黑染的淋巴結(jié)，碳文身不需要額外的定位程序，且不會(huì)干擾標(biāo)準(zhǔn)的SLNB，可安全簡(jiǎn)便地運(yùn)用于淋巴結(jié)定位。Spautz 等[50]進(jìn)行的前瞻性研究利用 4% 碳微粒懸液 （carbon microparticle suspension，CMS）在NAC 前對(duì)123 例臨床腋窩淋巴結(jié)陽性患者的可疑或經(jīng)細(xì)針穿刺活檢證實(shí)陽性的淋巴結(jié)進(jìn)行標(biāo)記，結(jié)果顯示用4%的CMS 標(biāo)記的淋巴結(jié)有著高檢出率98.3%（121/123），F(xiàn)NR 為6.9%，但由于該實(shí)驗(yàn)未對(duì)所有患者行ALND，因此其FNR 可能被低估。碳文身相比金屬夾及放射性粒子而言無需額外定位程序，且價(jià)格低廉，提升了患者的舒適度，可考慮CMS 應(yīng)用于NAC 前標(biāo)記淋巴結(jié)補(bǔ)充SLNB，從而提高檢出率，降低FNR。

2.3.3 放射性碘粒子標(biāo)記腋窩淋巴結(jié)（marking the axillary lymph node with radioactive iodine seeds，MARI） MARI 是評(píng)估NAC 后乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的一種新型微創(chuàng)方法。具體步驟包括在NAC 前用125I 粒子對(duì)活檢證實(shí)為陽性的淋巴結(jié)（MARI 淋巴結(jié)）進(jìn)行標(biāo)記，完成NAC 后用γ 探針檢測(cè)并選擇性切除MARI 淋巴結(jié)[51]。125I 粒子的半衰期長(zhǎng)達(dá)60 d，可充分進(jìn)行NAC 治療，還可降低周圍血管結(jié)構(gòu)的損傷風(fēng)險(xiǎn)[51]。Donker 等[51]首次研究了MARI 對(duì)于NAC 后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估作用，在納入的103 例腋窩淋巴結(jié)陽性患者中，100 例成功接受了MARI，隨后接受了ALND 來評(píng)估MARI 的病理反應(yīng)，結(jié)果顯示MARI 的檢出率達(dá)97% （95%CI=91～99），準(zhǔn)確性高達(dá)95% （95%CI=88～95），F(xiàn)NR 僅為7%（95%CI=2～16）[30,36]。荷蘭的大型多中心前瞻性試驗(yàn)[52]驗(yàn)證了聯(lián)合MARI 和標(biāo)準(zhǔn)雙示蹤SLNB （radioactive iodine seed localization in the axilla combined with the SLNB，RISAS） 方法的準(zhǔn)確性，2020年美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）報(bào)道該實(shí)驗(yàn)納入了227 例初始淋巴結(jié)陽性的患者，在NAC 前對(duì)穿刺證實(shí)為陽性的淋巴結(jié)中植入125I 粒子，NAC 后行SLNB 時(shí)同時(shí)切除所有含125I 的淋巴結(jié)及其他SLN，隨后所有患者行ALND 來判斷RISAS 的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示RISAS 方法的準(zhǔn)確率為98%，F(xiàn)NR 為3.47%（95%CI=1.38～7.16）。對(duì)于NAC 后乳腺癌患者，RISAS 在腋窩分期方面不管是成功率或準(zhǔn)確率方面都得到了很大的提升，甚至可與ALND 比擬。但125I 為具有放射性粒子，且存在粒子脫落的問題，其是否能完全取代ALND 仍需更大樣本量研究來證實(shí)。

2.3.4 磁性粒子 磁性粒子在擁有放射性粒子優(yōu)點(diǎn)同時(shí)避免了放射性，可安全使用。Mariscal Martínez等[53]的前瞻性研究納入29 例浸潤(rùn)性乳腺癌患者，在NAC 前采用超聲引導(dǎo)下針對(duì)最可疑的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢并標(biāo)記，完成NAC 后在標(biāo)記的淋巴結(jié)中放入磁性粒子，之后在SLNB 過程中使用磁探測(cè)探針通過被標(biāo)記的淋巴結(jié)中磁粒子發(fā)出的信號(hào)定位并切除，結(jié)果顯示單純SLNB 的FNR 為21.4%，而SLNB 聯(lián)合磁性TAD 的FNR 為5.9%。但磁性粒子存在成本高、需要額外設(shè)備進(jìn)行磁共振成像等問題，且該研究樣本量過小還不足以證明其有效性，但術(shù)前使用磁性粒子進(jìn)行定位仍是一種降低FNR 的有效新思路。

2.3.5 術(shù)中超聲（intraoperative ultrasound，IOUS）引導(dǎo) 在NAC 前向活檢證實(shí)為陽性的淋巴結(jié)植入超聲可見的水凝膠金屬標(biāo)記物，利用IOUS 引導(dǎo)切除標(biāo)記淋巴結(jié)，不僅可以簡(jiǎn)化手術(shù)流程，還可避免TAD 帶來的重復(fù)淋巴結(jié)穿刺以及MARI 放射性粒子的影響[54]。ILINA 試驗(yàn)[54]納入46 例乳腺癌患者，NAC 后在IOUS 引導(dǎo)下切除事先標(biāo)記的陽性淋巴結(jié)并行傳統(tǒng)示蹤法（聯(lián)合核素和藍(lán)染料） SLNB 及ALND，其中IOUS 成功預(yù)測(cè)了35 例患者中34 例患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，總體準(zhǔn)確性97.1% （95%CI=85.1～100），F(xiàn)NR 為4.1%（95%CI=0.1～21.1）。術(shù)中超聲無需擔(dān)心放射性，沒有額外成本，將IOUS應(yīng)用于引導(dǎo)切除標(biāo)記淋巴結(jié)確實(shí)是一種方便安全、甚至可以替代放射性粒子標(biāo)記的方法，但其準(zhǔn)確性還需更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

綜上，相比單純SLNB，TAD 不但能準(zhǔn)確識(shí)別陽性淋巴結(jié)，還能提升對(duì)腋窩淋巴結(jié)分期判斷的準(zhǔn)確性，在SLNB 的基礎(chǔ)上補(bǔ)充TAD 是一種更加精準(zhǔn)有效的腋窩淋巴結(jié)處理方式。但選擇何種方式進(jìn)行術(shù)前定位能既不受NAC 的影響，又能減少有創(chuàng)操作次數(shù)仍需結(jié)合臨床及更多大型前瞻性試驗(yàn)來研究證明。

2.4 腋窩超聲（axillary ultrasound，AxUS）聯(lián)合SLNB

ACOSOG Z1071 試驗(yàn)[55]納入了611 例原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者，所有患者均在NAC 后進(jìn)行了AxUS 并根據(jù)圖像分類為正常或可疑淋巴結(jié)，將AxUS 檢查結(jié)果與病理淋巴結(jié)狀態(tài)相比，結(jié)果顯示行SLNB 不考慮AxUS 成像結(jié)果時(shí)FNR 為12.6%，而利用AxUS 指導(dǎo)SLNB 時(shí)FNR 下降至9.8%，這提示NAC 后AxUS 圖像上顯示異常的淋巴結(jié)為陽性淋巴結(jié)的可能性更大，用AxUS 指導(dǎo)SLNB 可降低FNR。但AxUS 仍存在著一定的局限性，Morency 等[56]的研究顯示，相比未行AxUS 的患者，接受AxUS 的患者陽性淋巴結(jié)檢出數(shù)量并未明顯增加（3.74vs.1.95；P=0.111）。只進(jìn)行SLNB 的FNR 為8.4%，但只進(jìn)行AxUS 的FNR 高 達(dá)47.2%，而 聯(lián) 合AxUS 和SLNB 的FNR 可降到2.7%，因此AUS 不適合作為一個(gè)單獨(dú)評(píng)價(jià)淋巴結(jié)狀態(tài)的方法，但其可以提高SLNB 的準(zhǔn)確性，也能在一定程度上降低FNR。

2.5 CT 淋巴造影（computed tomography lym‐phography，CTLG）

CTLG 是由Suga 等[57-58]于2003年首次提出的一種腋窩淋巴結(jié)定位技術(shù)，是指利用CT 三維重建系統(tǒng)構(gòu)建淋巴結(jié)虛擬三維圖顯示定位SLN 的位置，且其準(zhǔn)確性不受NAC 影響。Ue 等[59]的研究對(duì)比了53 例接受NAC 患者NAC 前后CTLG 對(duì)SLN 檢出率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAC 后行CTLG，SLN 的檢出率高于NAC 前（90.5%vs.79.5%），然而差異不明顯。CTLG 可結(jié)合影像學(xué)顯影幫助臨床醫(yī)師了解淋巴結(jié)及其周圍淋巴管的通路解剖結(jié)構(gòu)，但同時(shí)也存在可能由于造影劑溢出導(dǎo)致SLN 后的一些淋巴結(jié)顯影的問題，且關(guān)于NAC 后如何正確區(qū)分SLN 及非SLN，避免切除多余的淋巴結(jié)，是否可以降低FNR，仍需更多大型研究來評(píng)估CTLG 的價(jià)值。

3 小 結(jié)

隨著診療技術(shù)的發(fā)展，除了提高生存率，目前更多的研究方向著重于如何進(jìn)一步減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，因此NAC 后SLNB 在乳腺癌患者中逐漸得到更加廣泛的應(yīng)用，諸多研究也為處理腋窩淋巴結(jié)及判斷預(yù)后提供了新的思路，但目前NAC 后SLNB 的研究結(jié)果均因分期、病理狀態(tài)等的不同存在著較大差異，且SLNB 的低檢出率及高FNR 使其應(yīng)用受到限制。使用聯(lián)合藍(lán)染料及核素法、切除≥3 枚SLN、TAD 均被證明可安全有效地提高SLNB 的檢出率及減少FNR。此外，應(yīng)用新型示蹤劑、術(shù)前采用不同方式定位陽性淋巴結(jié)、利用影像學(xué)檢測(cè)如腋窩超聲、CTLG 等也有望作為補(bǔ)充用于臨床指導(dǎo)SLNB，但仍需更多進(jìn)一步的臨床研究來評(píng)估及證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。