董元鴿，楊瑒，張曉菊，陸箴琦，陳鳳珍，顧玲俐

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 護理部，上海 200032)

抗體藥物偶聯物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過特定連接頭將靶標特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒藥物偶聯的藥物，以單克隆抗體為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向的方式高效地運輸至目標腫瘤細胞內部[1]。以往晚期惡性腫瘤患者的治療手段局限于單純的化療及生物靶向治療，而近年來ADC藥物的的作用越來越突出，它是腫瘤精準治療中的熱門研究方向之一，但仍有較多的不良反應，臨床護士在其管理中起到更為重要的作用。由中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究等專家委員會制定的抗體藥物偶聯物治療惡性腫瘤臨床應用專家共識(2020版)[2]深入探討了ADC藥物不良反應的有效管理。本文對臨床常用ADC藥物的使用注意事項等與護理工作高度相關的內容進行解讀，以期為腫瘤?？频呐R床護士更好地使用和管理ADC藥物提供切實有效的建議和參考。

1 藥物概述

1.1 概念 ADC藥物包括抗體、連接頭和細胞毒藥物成分[3-4]。

1.2 特性 它是一類新型藥物，具有獨特的作用機制。目前，全球已有8種ADC藥物獲得批準用于血液系統(tǒng)腫瘤及各種實體瘤領域的治療中,并且各期臨床研究在陸續(xù)開展中[2]。它的優(yōu)點是靶向與化療并存，拓展了抗腫瘤治療的空間。

2 不良反應解讀

由于ADC藥存在抗體及細胞毒性藥物兩種成分，因此其不良反應也存在差異性。臨床用藥實踐中發(fā)現，ADC藥的不良反應按照影響的器官組織可分類為血液毒性、輸注的相關反應、神經系統(tǒng)毒性、肝肺器官損傷、消化道反應、心臟損傷、感染、皮膚毒性、腫瘤溶解綜合征、代謝性毒性、眼部毒性和中樞神經系統(tǒng)損害等[5]。鑒于不良反應較多且較為復雜，因此護理人員了解并關注患者臨床癥狀，做好常見不良反應的臨床管理，對于患者順利進行后續(xù)治療至關重要。

2.1 血液學不良反應及處理對策 血液系統(tǒng)毒性是ADC藥物常見不良反應之一，主要為全血細胞的降低等，嚴重的血液學毒性可進一步使得患者出血或感染的危險指數增加，影響到用藥周期。用藥前醫(yī)生會常規(guī)開具全血細胞檢測的醫(yī)囑，對于血象較低不符合治療指征的惡性腫瘤患者會選擇慎重使用藥物或暫不用藥，待血液指標恢復正常后繼續(xù)用藥。在患者ADC治療期間，對于臨床護理人員及患者自身而言，能夠意識到定期監(jiān)測血細胞計數的重要性并知曉血象達標的用藥指征是不容忽視的，且定期隨訪患者用藥后血象變化情況，必要時及時診治。

2.1.1 血小板減少癥 注射用恩美曲妥珠單抗是較早在臨床中使用的ADC藥物。其常見的不良反應為血小板減少，發(fā)生率占20%～38%，≥3級的患者高達13%[6]；亞洲人群中發(fā)生風險更高，占比52.5%～69.8%， 重度患者占比29.8%～45.0%[7-8]。在首次用藥前及末次用藥30 d時，是隨訪的關鍵時刻。醫(yī)生會對于出現嚴重血小板減少的腫瘤患者開具重組人白介素-11或重組人血小板生成素等升血小板的藥物進行皮下注射對癥處理。若效果不佳則邀請血液科醫(yī)生會診，給予其他處理方案。護理人員作為臨床一線工作者，其能夠第一時間對患者進行嚴密的病情觀察，在使用升血小板藥物的同時關注患者是否存在鼻出血、嘔血便血等胃腸道出血甚至顱內出血的相關癥狀如意識模糊等，并第一時間告知臨床醫(yī)生進行及時干預。

2.1.2 中性粒細胞減少癥 該癥狀是ADC藥物最常見不良反應之一，可能與腫瘤疾病本身、靶標細胞的特點或其中所含的化療藥物的骨髓抑制效應息息相關[9]。若患者使用蒽環(huán)類等骨髓抑制較強的藥物，則給予用藥后24～48 h的長效升白細胞皮下注射預防，護理人員應注重患者相關宣教且每日關注患者體溫變化，若體溫大于38℃，則及時告知醫(yī)生，以防出現嚴重感染而造成患者生命威脅，遵醫(yī)囑及時給予抗生素抗炎治療并做相應檢查，及時改變治療用藥[10]。常規(guī)做好患者的生活及飲食指導，如個人身體衛(wèi)生，勤洗手，如廁后可使用溫水清潔肛門及會陰部，擦拭由前往后，使用軟便劑預防便秘，避免肛門栓劑或灌腸，勿前往人員聚集的地方，出門規(guī)范佩戴口罩，適當增加魚、瘦肉、蛋類、牛肉等食物，每次進食后使用溫水清潔口腔，避免生蛋、含酵母菌類奶制品、生奶制品等食物。注意房間內勿放置過多的盆栽等植物或干燥新鮮的花束，病區(qū)每日開窗通風，必要時進行保護性隔離措施[11]。

2.2 輸液反應及處理對策 輸液反應是ADC藥物治療患者常見的不良反應，發(fā)生率占2.5%～13.0%[12]。發(fā)熱伴有或不伴有寒戰(zhàn)，胃腸道反應、疼痛、頭暈、低血壓等是其主要的癥狀表現形式。嚴重的輸液反應則主要為呼吸困難或窘迫、低血壓、支氣管痙攣、心律失常和皮疹等危及生命的表現[13]。護理人員在ADC藥物輸注過程中和輸注結束至少1 h內密切監(jiān)測生命體征情況，并注意是否該患者已經于用藥前半小時左右使用了類固醇激素、對乙酰氨基酚和/或苯海拉明等預處理的藥物，這也是預防該癥狀發(fā)生的關鍵因素所在。其他處理措施為應第一時間停止該藥物的輸注，并給予地塞米松或抗組胺類藥物處理，而嚴重的輸液反應，則后續(xù)將永久性停藥。

2.3 周圍神經毒性及處理對策 周圍神經毒性不僅僅局限于植物類及鉑類藥物，其發(fā)生率占13%～62%不等，但以1～2級輕度周圍神經病變?yōu)橹鱗14]。其主要表現為感覺神經受損，如各種感覺減退、過敏、倒錯或伴隨燒灼樣疼痛、手足底蟻走感、手套長襪分布的肢端感覺異常等各種神經痛的癥狀，嚴重者可出現無法行走甚至臥床不起的重度依賴狀態(tài)，嚴重影響到患者的自理能力。遵醫(yī)囑使用B族維生素營養(yǎng)神經治療及加巴噴丁、普瑞巴林等緩解神經痛的治療手段。當用藥后出現嚴重周圍神經系統(tǒng)毒性時，則暫緩或終止ADC治療。護理人員可通過神經毒性問卷來測評患者出現該癥狀的嚴重程度，根據分級確定患者的個性化護理方案，必要時遵醫(yī)囑使用B族維生素、葉酸、煙酰胺、度洛西汀等營養(yǎng)神經的藥物。

由于ADC藥物造成周圍神經、感覺及運動神經的損傷，因此臨床護士在患者的安全指導方面起著更為重要的作用。囑患者盡量有家屬陪伴，變換身體體位時做到動作緩慢以防跌倒與磕碰，減少居家時銳利物品的放置及熱水、熱鍋等的燙傷。走路時宜選擇無繩平底鞋，禁止穿拖鞋，褲子應長短適宜，腰帶松緊適中。夏季避免長時間戶外停留，天冷時注意身體的保暖，尤其手足部位，使用溫水洗漱，可以佩戴純棉的手套及厚襪，禁止長時間觸摸冰冷的物品。在飲食方面，選擇易消化并富有營養(yǎng)的軟食，補充維生素B族含量高的食物，如大麥、青稞、小米等雜糧，大豆等豆類，白菜和堅果等食物[15]。

2.4 肝臟毒性及處理對策 部分ADC藥物對肝臟的損害包括嚴重的靜脈阻塞性肝病。自用藥后至發(fā)生的時間大約為2～298 d，中位時間約為9 d，有83.3%使用吉妥珠單抗的患者出現肝毒性的時間為用藥28 d內，同時其風險與劑量較高、合并有中重度肝損傷高度相關[1]。護理人員應密切關注患者相關實驗室指標，若總膽紅素水平升至≥ 2倍正常上限或天門冬氨酸氨基轉移酶和/或谷氨酸氨基轉移酶大于等于 2.5×肝功能參考值上限(upper limit of normal，ULN)，應暫緩ADC藥物的繼續(xù)治療直至總膽紅素水平恢復至2×ULN以內、谷草轉氨酶(aspartate transaminase,AST)和谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平恢復至2.5×ULN水平以內。應常規(guī)進行肝功能等生化檢測，若肝功能異常應及時治療[16]。臨床中護理人員不僅關注以上的實驗室指標，同樣要觀察肝功能損害的一些外在表現，如食欲下降、身體一些部位(如眼結膜等)的黃染、肝區(qū)的腫大或疼痛等情況。一般情況下，醫(yī)生會給予患者口服或靜脈輸入保肝的藥物；同時，飲食宜適當清淡，增加植物性蛋白質和維生素豐富的食物攝入，避免進食高脂及高膽固醇的食物。

2.5 肺毒性及處理對策 肺毒性的發(fā)生率占9.0%～13.6%，致死性或非感染性肺炎的發(fā)生率為2.6%，若患者存在嚴重的氣喘等呼吸系統(tǒng)癥狀應禁用部分ADC藥物[17]。密切觀察患者的呼吸道癥狀，如咳嗽、胸部悶脹痛、呼吸困難、發(fā)熱寒戰(zhàn)等，并關注生命體征及血氧情況，有異常及時告知臨床醫(yī)生。遵醫(yī)囑使用類固醇皮質激素治療及隨訪復查CT等影像學結果。

2.6 消化道不良反應及處理對策 消化系統(tǒng)毒性是ADC藥物常見的不良反應，包括惡心嘔吐和腹瀉腹痛等，輕度癥狀較為多見，但仍然不同程度上影響到患者的生活質量。且若發(fā)生嚴重消化道反應(如致命性的急性胰腺炎等)則須密切關注，此時應停止ADC藥物的繼續(xù)使用，恢復后遵醫(yī)囑減量，同時給予止吐、止瀉等藥物的對癥支持治療。

2.6.1 環(huán)境要求 保持病房內無異味、寬敞、通風良好，避免產生讓人不愉快的氣味，保持病區(qū)或居家環(huán)境適宜的溫濕度?；颊呖蛇x擇自己喜歡的氣味，比如放置檸檬、橘皮等具有清新氣味的水果緩解惡心感。指導患者避免接觸正在烹調或進食的人員?；颊呖梢酝ㄟ^轉移注意力的形式來減輕心理的壓力，比如閱讀、聽音樂等。

2.6.2 飲食要求 使用ADC藥物的患者可能會出現不同程度的食欲下降等脾胃虛弱的情況。在食物的選擇上，盡量指導患者適當進食熱量充足、高蛋白、維生素豐富的食品，如糧谷類、魚蝦、肉禽類、奶制品、蔬菜、水果等。在食物性質上，應清淡、稀軟、爛熟，能夠促進食物的消化吸收。略帶酸味的食物對于緩解惡心嘔吐有不同程度的幫助，可以適當飲用檸檬汁或酸奶等，但腫瘤合并糖尿病患者盡量減少含糖食物的過多攝入。同時注意水分的補充，保證體內營養(yǎng)的需要。在就餐時間的選擇上，盡量在用藥前兩小時飲食，這樣可以避開化療藥物作用的高峰時間。進餐時穿寬松的衣服，在吃好東西后，不能立即平臥。若進餐后需要休息，可以坐下斜靠著休息30～60 min。一天可以吃6～8頓，避免一頓吃得過多。要充分咀嚼食物可以在 1 d中最不易惡心的時間多進食(多在清晨)。在兩餐之間喝水，會幫助減輕惡心，可以用吸管小口地喝飲料。避免吃油膩和煎炸的食物，避免吃辣的、調味料多、煙熏、腌制的食物，避免食物過冷、過熱或氣味過重。不要喝酒精類、含咖啡因的飲料[18]。

2.7 心臟毒性及處理對策 心臟損害是抗HER-2藥物常見的毒性反應之一，左心室射血分數的降低是其主要的特征。用藥前對患者家族史及高危心臟疾病史的全面評估，關注心電圖和超聲心動圖結果。用藥前要評估患者的心臟病病史，心電圖顯示的心功能情況。而對于患者的主訴也應引起關注，如患者是否有心慌、心悸、氣喘等，同時監(jiān)測其心率 、節(jié)律是否出現異常，必要時進行心電監(jiān)護。囑患者注意休息，少量多餐，減少心肌耗氧量和心臟的負荷。且監(jiān)測生化，血鉀，血鈣等相關實驗室指標。一旦出現心功能的受損，主要的治療手段為休息、利尿藥、強心藥的使用等[19-20]。