包樹明，諾布央卓，向小燕

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000）

0 引言

惡性腫瘤是目前正在攻克的醫(yī)學(xué)難題，雖然目前腫瘤的綜合治療為治愈腫瘤帶來了較好的前景，但腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)、放化療治療、靶向治療的藥物對人體的副作用，仍是腫瘤治療的難題與挑戰(zhàn)。miR-375在大部分腫瘤中都異常表達(dá)。同時(shí)，隨著研究的深入，許多研究顯示miR-375可能成為腫瘤靶向治療的重要新方向之一，并在腫瘤診斷、治療、預(yù)后及抗腫瘤藥物耐藥改善等方面起重要作用。

1 miR-375與肺腫瘤

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，因此探索其分子機(jī)制，揭示其致癌機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的治療靶標(biāo)，是目前急需要去做的。[1]研究發(fā)現(xiàn)miR-375在肺腺癌和小細(xì)胞癌中顯著上調(diào)，在肺鱗癌中表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，Wong等[2]發(fā)現(xiàn)miR-375在所有肺NENs（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）中過表達(dá)，并且miR-375在肺類癌(TC和AC)中的表達(dá)比例明顯低于肺NENs。另外，耿僡臨等[3]發(fā)現(xiàn)低級神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤樣本中的miR-375水平高于非神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤，但miR-375不能區(qū)分不同類型的神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤。Hippo-YAP通路是腫瘤研究中的常見通路，Yang等[4]發(fā)現(xiàn)在肺NENs中， miR-375/YAP軸是肺類癌細(xì)胞中神經(jīng)內(nèi)分泌分化和腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵介質(zhì)，在敲除腫瘤細(xì)胞中miR-375的表達(dá)后，YAP（Yes相關(guān)蛋白）表達(dá)上調(diào)，腫瘤細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化降低，細(xì)胞增殖明顯受到抑制。長鏈非編碼RNAMLK7是促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌侵襲和遷移的關(guān)鍵因子[5]，MLK7-AS1是相對于MLK7的反義方向，與致癌基因具有相似作用，Jia等的研究中miR-375在肺小細(xì)胞癌中上調(diào)，確定了YWHAZ為miR-375的靶基因，MLK7-AS1能與miR-375結(jié)合上調(diào)YWHAZ的表達(dá)，同時(shí)實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了miR-375能抑制癌細(xì)胞的侵襲和遷移，在癌細(xì)胞中 可能存在MLK7-AS1/miR-375/YWHAZ反饋系統(tǒng)影響腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。此外，在非小細(xì)胞肺癌治療（NSCLC）中，放療耐受是一個(gè)常見問題，Jin等[6]發(fā)現(xiàn)miR-375可以通過miR-375/SPIN1軸增強(qiáng)NSCLC對放療的敏感性，有助于NSCLC放療耐受的改善。在肺癌預(yù)后研究中，Ming等[7]通過對小細(xì)胞肺癌化療誘導(dǎo)后的患者血清miR-375進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)有效化療后血清miR-375水平降低。綜上，miR-375通過靶向miR-375/YPA軸為肺類癌的治療提供了新思路，同時(shí)miR-375也可作為肺小細(xì)胞癌化療后預(yù)后評估指標(biāo)。MLK7-AS1/miR-375/YWHAZ可能形成了一個(gè)相互調(diào)節(jié)的反饋系統(tǒng)，在小細(xì)胞肺癌侵襲遷移中的關(guān)鍵作用，如證實(shí)這一反饋系統(tǒng)的存在及功能，也可為小細(xì)胞肺癌的治療提供新途徑。

2 miR-375與腸道腫瘤

2.1 miR-375與胃癌

胃癌（GC）是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，在我國高居消化系統(tǒng)腫瘤第二位，惡性成都高或晚期胃癌治療措施有限，因此探索新的治療靶點(diǎn)可能給胃癌治療帶來新的治療策略。Lee等[8]發(fā)現(xiàn)miR-375在胃癌細(xì)胞中顯著下調(diào)，與正常胃癌組織相比下調(diào)了14.2倍，進(jìn)一步的研究中，過表達(dá)的miR-375可以靶向Circ-SERPINE（調(diào)節(jié)miR-375/YWHAZ的新型增殖性啟動(dòng)子）降低YWHAZ表達(dá)顯著抑制胃癌細(xì)胞的增殖。此外，[9]李鳳山等發(fā)現(xiàn)miR-375能直接靶向JAK2抑制胃癌增殖、遷移和侵襲，并在在胃癌 SGC-7901細(xì)胞中驗(yàn)證了這一結(jié)果。有研究認(rèn)為[10]，miR-375能通過調(diào)控自噬介導(dǎo)AKT/mTOR信號通路、YAP1-TEAD4-CTGF軸介導(dǎo)的Hippo通路（YAP1、TEAD4和CTGF）抑制腫瘤的生長，還發(fā)現(xiàn)miR-375的低表達(dá)也與胃癌患者的較短生存期相關(guān)?？傊?，miR-375有可能成為治療胃癌的新靶點(diǎn)，也可能成為評估胃癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，同時(shí)也支持直接靶向Circ-SERPINE2、JAK2，AKT/mTOR通路、Hippo通路抑制胃癌的增殖、侵襲、遷移。

2.2 miR-375與肝癌

肝癌（HCC）是我國高發(fā)、惡性程度高、危害極大的惡性的腫瘤。有研究結(jié)果顯示，[11]miR-375在肝癌組織中呈低表達(dá)，miR-375在HCC中的表達(dá)水平高低與肝癌腫瘤直徑有密切的聯(lián)系。近期Wang等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)miR-375可以直接靶向HIF1α、rbB2基因降低HCC細(xì)胞的侵襲能力。此外，王濤等[13]發(fā)現(xiàn)miR-375能直接靶向血小板源性生長因子（PDGFC）而抑制PDGFC基因表達(dá)，進(jìn)而抑制肝癌新生血管生成，產(chǎn)生抑癌作用。Juan等[14]確定了HCC中(ASH1)-miR-375-YWHAZ信號軸的存在和功能，ASH1上調(diào)miR-375的表達(dá)，過表達(dá)的miR-375直接抑制YWHAZ的表達(dá)，使肝癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移明顯抑制，并在進(jìn)一步的裸鼠模型中驗(yàn)證了這一結(jié)果。Xue等[15]的研究中，將miR-375與納米粒子結(jié)合成AuNP-miR-375納米顆粒并遞送到肝癌細(xì)胞中，表達(dá)出了顯著的抑癌效應(yīng)。Zhao等[16]發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄因子1 (MalaT1)參與了肝癌的形成和轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MalaT1能夠抑制miR-375的表達(dá)，上調(diào)YAP1表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌增殖和轉(zhuǎn)移。另外，F(xiàn)an等和Zhao等[17-18]將miR-375與多柔比星（DOX）納米粒子結(jié)合遞送到肝癌細(xì)胞內(nèi)后發(fā)現(xiàn)miR-375能夠明顯加速肝癌細(xì)胞凋亡并阻斷肝癌細(xì)胞G2/M期，研究中證實(shí)miR-375能大大改善HCC細(xì)胞對DOX的耐藥性。因此，miR-375通過靶向HIF1α、rbB2、PDGFC、(ASH1)-miR-375-YWHAZ可能是治療肝癌的潛在治療方法，同時(shí)將miR-375與納米粒子結(jié)合的模式開發(fā)抗腫瘤藥物或?qū)⒊蔀楦伟┲委煾纳苹熕幬锬退幍男碌闹匾奶剿鞣较颉?/p>

2.3 miR-375與結(jié)直腸癌

結(jié)腸直腸癌（CCa）胃腸道中常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌和原發(fā)性肝癌，因此找尋新的治療靶點(diǎn)和靶向藥物十分重要。Salem等[19]發(fā)現(xiàn)miR-375在結(jié)直腸癌中表達(dá)顯著下調(diào)，作者進(jìn)一步證實(shí)miR-375是通過靶向凋亡介導(dǎo)基因MTDH、MAP3K1、PDK1、BCL-XL和BAX誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Alam等[20]發(fā)現(xiàn)miR-375能直接靶向結(jié)締組織生長因子(CTGF)，下調(diào)人結(jié)腸直腸細(xì)胞和組織中的EGFR信號通路的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖和遷移。此外，結(jié)直腸癌綜合治療中，新輔助化療和術(shù)后化療，腫瘤對化療藥物的耐藥是一個(gè)難題。在Xu等[21]的研究中發(fā)現(xiàn)miR-375能夠逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌對5-氟尿嘧啶（5FU）的耐藥性，miR-375可以通過靶向YES相關(guān)蛋白YAP1，下調(diào)YAP1表達(dá)，導(dǎo)致Hippo-YAP1通路下游基因CTGF、細(xì)胞周期蛋白D1和BIRC5(生存素)表達(dá)減少，從而提高了癌細(xì)胞對5FU的化療敏感性。同時(shí)，Xu等[22]將miR-375與5-FU/NPs（納米粒子）聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)直腸癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移受到的抑制遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對照組，從側(cè)面印證了miR-375能增加結(jié)直腸癌對5-FU的敏感性。綜合以上內(nèi)容，miR-375不僅可以靶向凋亡介導(dǎo)基因、YAP1和CTGF抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，并且其能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的化療敏感性，轉(zhuǎn)化耐藥性，同時(shí)其也可能成為早期診斷結(jié)直腸癌的潛在生物標(biāo)記物。

3 miR-375與女性生殖系統(tǒng)腫瘤

3.1 miR-375與宮頸癌

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，雖因目前HPV疫苗的普及，其以后的發(fā)病率會降低，但如能從其發(fā)病機(jī)制上尋找到新的有效治療措施，仍能使宮頸癌患者受益。Stich等[23]發(fā)現(xiàn)miR-375不僅在宮頸癌（CCa）中表達(dá)顯著下調(diào)，并且miR-375能靶向抑制CCa細(xì)胞中E6和E7癌基因的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致包括p53和p21在內(nèi)的靶蛋白水平的增加，降低了宮頸癌細(xì)胞增殖和集落。進(jìn)一步的研究報(bào)道，miR-375能通過上調(diào)AEG-1、JAK2的表達(dá)[24-25]，抑制宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。同時(shí)，為進(jìn)一步研究miR-375與CCa的關(guān)系，Wang等將CCa細(xì)胞與miR-375激動(dòng)劑/抑制劑分別負(fù)載于脂質(zhì)體納米粒后分組轉(zhuǎn)染培養(yǎng)，過表達(dá)miR-375組受到顯著抑制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)與Tgf-β、Smad7、P-Smad2和FZD4的表達(dá)顯著低于對照組和NC組[26]。此外在抗腫瘤藥物研究方面，Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮能上調(diào)miR-375的表達(dá)，使CCa細(xì)胞的侵襲、遷移、增殖受到明顯抑制。從以上研究可以看出，miR-375在宮頸癌中表現(xiàn)出顯著的抑癌作用，同時(shí)能使miR-375在CCa細(xì)胞中過表達(dá)的方法或藥物有望成為CCa治療的有效途徑。

3.2 miR-375與卵巢癌

卵巢癌是死亡率高居?jì)D科癌癥首位，是嚴(yán)重威脅婦女健康的最大疾患，探尋新的治療策略至關(guān)重要。目前的研究支持miR-375在卵巢癌（OCa）細(xì)胞表達(dá)上調(diào)[28]。進(jìn)一步的研究中miR-375不僅在OCa組織中上調(diào)[29-30]，在患者血清中也被上調(diào)，雖然作者未進(jìn)行體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，但初步討論了miR-375可能通過與LINC00662（一種長鏈非編碼RNA）結(jié)合，降低下游蛋白HIF-1 alpha的表達(dá)，從而抑制OCa細(xì)胞的糖酵解過程，達(dá)到抑制OCa增殖的目的。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，Yang等[31]在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了miR-375可以直接與MLK7-AS1結(jié)合并下調(diào)MLK7-AS1的表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，但上調(diào)MLK7-AS1的表達(dá)抑制了卵巢癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)其機(jī)制為，卵巢癌細(xì)胞中上調(diào)的miR-375與MLK7-AS1結(jié)合，下調(diào)MLK7-AS1的表達(dá)，導(dǎo)致YAP1的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程，從而促進(jìn)OCa的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，在抗OCa藥物反面，De等[32]的一項(xiàng)研究研究發(fā)現(xiàn)miR-375能被AmLa提取物(AE)直接靶向，使其表達(dá)下調(diào)，EMT過程受到抑制，從而抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、分化、遷徙。綜上，miR-375可以靶向LINC00662、AE靶向miR-375作為治療OCa的潛在治療方法，同時(shí)也為腫瘤中miR-375/ MLK7-AS1/YAP1反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)的存在提供進(jìn)一步的證據(jù)支持。

3.3 miR-375與前列腺癌

前列腺癌（PCa）是原發(fā)于前列腺的一種惡性腫瘤，是男性泌尿生殖系常見的惡性腫瘤。[33]有研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞中miR-375表達(dá)水平顯著上升，較前對照組增加了2.27倍。有研究[34]指出miR-375在PCa中起促癌作用，腫瘤抑制基因CBX7是miR-375的靶標(biāo)，miR-375可直接靶向CBX7促進(jìn)PCa細(xì)胞增殖遷移、侵襲，作者還發(fā)現(xiàn)CBX8蛋白是miR-375下游效應(yīng)蛋白，miR-375可能通過抑制CBX7，間接上調(diào)CBX8蛋白的表達(dá)，進(jìn)而激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，導(dǎo)致致癌信號的激活和腫瘤進(jìn)展。相反，在Gong等[35]的研究中，CBX7與siRNA-circGOLPH3結(jié)合顯著提高了PCa細(xì)胞的增殖能力和生存能力，并減少了細(xì)胞凋亡。綜上，miR-375靶向CBX7是促進(jìn)前列腺癌侵襲、發(fā)展的重要因素之一，同時(shí)CBX7在PCa研究中出現(xiàn)抑癌和促癌的特性，如對其展開進(jìn)一步研究，可能成為治療前列腺癌的新方向。

3.4 miR-375與食管癌

食管癌是常見的消化道腫瘤，我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，因食管位置的特殊性，一旦確診食管癌，無論是手術(shù)或化學(xué)治療，均給患者日常生活和身心帶來巨大影響，因此探索新的治療方案是十分迫切的。Liu等[36]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中miR-375表達(dá)水平顯著降低，并且還指出miR-375的低表達(dá)與有與患者的腫瘤有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度和TNM分期密切相關(guān)[37]。有研究發(fā)現(xiàn)miR-375可以靶向SP1顯著抑制食管癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)miR-375高表達(dá)的ESCC患者比miR-375低表達(dá)的ESCC患者有更好的生存率和預(yù)后[38]。有研究還證實(shí)特異黏附素（MTDH）是miR-375的靶點(diǎn)，其機(jī)制為過表達(dá)的miR-375下調(diào)MTDH、細(xì)胞周期蛋白D1和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而抑制ESCC腫瘤EMT過程，進(jìn)而抑制ESCC的遷移和侵襲。此外，He等[39]的研究中ENAH被確定為miR-375的靶點(diǎn)，且人間充質(zhì)干細(xì)胞系外分泌的miR-375在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中都抑制ESCC細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和腫瘤球形成。上述研究證明了miR-375在食管癌中起抑癌作用，靶向miR-375/SP1、miR-375/MTDH、miR-375/ENAH有望成為食管癌治療的新途徑。同時(shí)，有研究表明miR-375聯(lián)合HCCR、C-myc和MDM2、miR-21、miR-223能夠有效地區(qū)分食管鱗狀細(xì)胞癌患者和正常人[40]。另外，有分析表明[41-42]，miR-375可以作為ESCC病患者的非侵入性診斷及預(yù)后的生物標(biāo)志物之一。

3.5 miR-375與乳腺癌

乳腺癌是中老年女性常見腫瘤之一，目前在青年女性中發(fā)病率逐漸上升，因此研究其發(fā)病機(jī)制及探索新的治療靶標(biāo)尤為重要[43]。有研究報(bào)道m(xù)iR-375在乳腺癌組織中表達(dá)顯著下降[44]。miR-375還可以直接靶向PAX6，通過下調(diào)PAX6的蛋白表達(dá)，顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的活性[45]。Tang等發(fā)現(xiàn)miR-375對三陰性乳腺癌（TNBC）的抑制作用是通過直接與F4A和KIF4A結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的，過表達(dá)的miR-375通過circKIF4A-miR-375-KIF4A軸競爭內(nèi)源性RNA(ceRNA)，從而抑制TNBC的增殖和遷移，同時(shí)證實(shí)低表達(dá)的miR-375與circKIF4A的過表達(dá)，大大降低了TNBC患者的生存率[46]。Liu等還發(fā)現(xiàn)ATG7和LC3-II是miR-375的下游效應(yīng)蛋白，過表達(dá)的miR-375沉默ATG7和LC3-II的表達(dá)，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的局部自噬降低，進(jìn)而調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖和浸潤。因此，miR-375可以作為評估乳腺癌預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，也支持靶向circKIF4A-miR-375-KIF4A軸、miR-375/PAX6軸作為乳腺癌潛在有效的靶向治療研究點(diǎn)。

4 結(jié)語和展望

本文對miR-375在腫瘤性疾病中的作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了概括。綜合本文的研究，miR-375在肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、宮頸癌、食管癌、乳腺癌、甲狀腺癌中起抑癌作用，在卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤中起促癌作用。雖然miR-375在上述腫瘤中起不同作用，但我們也發(fā)現(xiàn)了其在不同腫瘤中有相同的靶點(diǎn)和通道，如JAK2、miR-375/YAP軸、MLK7-AS1/miR-375/YWHAZ等，也發(fā)現(xiàn)miR-375在前列腺癌、食管癌、卵巢癌、甲狀腺乳頭狀瘤中最終都可通過影響EMT過程抑制或促進(jìn)腫瘤增殖和凋亡。同時(shí)，miR-375與納米粒子相結(jié)合的方式在實(shí)驗(yàn)取得了理想的腫瘤抑制效應(yīng)及改善化療耐藥效果。并且因miR-375具有高度保守性，其在臨床中可作為腫瘤診斷、預(yù)測預(yù)后的標(biāo)志物也都得到進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)支持。綜上，miR-375可以為腫瘤性疾病的診斷、治療、預(yù)后帶來新的探索方向。但miR-375與其相關(guān)的靶基因和通路構(gòu)成了一個(gè)精細(xì)且龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中還有很多空白需要我們?nèi)ヌ剿餮a(bǔ)充。