黃平，李玉紅，劉漢蕓，崔金霞

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸科，青海 西寧 810000）

肺結(jié)核是肺部受到結(jié)核分枝桿菌感染后，發(fā)生于肺實(shí)質(zhì)、支氣管或胸膜的結(jié)核病變，是呼吸道常見的慢性傳染性疾病。肺結(jié)核的診斷不僅依靠其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，更為重要的是在痰或肺泡灌洗液中找到結(jié)核分枝桿菌[1]。然而有研究顯示，約30%肺結(jié)核患者痰菌陽性，大多數(shù)結(jié)核患者難以找到結(jié)核分枝桿菌[2]。導(dǎo)致肺結(jié)核的高漏診率及誤診率，增加結(jié)核病的規(guī)范管理難度，且加大了傳播風(fēng)險(xiǎn)。此外，對于菌陰肺結(jié)核患者而言，其確診延誤時(shí)間明顯長于菌陽肺結(jié)核患者，導(dǎo)致菌陰肺結(jié)核患者高致殘率、死亡率，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[3]。

盡管目前分子生物學(xué)檢查用于肺結(jié)核患者的診斷，在一定范圍內(nèi)提高了結(jié)核菌的檢出率，但仍難以取得良好的效果[4]。且由于菌陰肺結(jié)核胸部影像學(xué)與非結(jié)核性肺部感染的相似性，這給菌陰肺結(jié)核的診斷帶來挑戰(zhàn)，故尋找新的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或生物標(biāo)志物是亟待解決的一大問題。既往研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）是新型的炎癥及免疫營養(yǎng)狀況的標(biāo)志物，常用于腫瘤、自身免疫性疾病、感染等疾病的診斷及預(yù)后[5-7]。但目前MLR 及PNI 指標(biāo)及其診斷菌陰肺結(jié)核的輔助價(jià)值如何，國內(nèi)外鮮有報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2021 年4 月青海大學(xué)附屬醫(yī)院疑似菌陰肺結(jié)核患者129例。其中，男性59例，女性70例；年齡18～76歲，平均40 歲。以最終確診的菌陰肺結(jié)核患者53例作為病例組，非結(jié)核性肺部感染患者76例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②菌陰肺結(jié)核診斷符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 288-2017）》[8]及《肺結(jié)核診斷和治療指南》[9]；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病；②合并肺外結(jié)核；③合并腫瘤及自身免疫性疾??；④合并乙型肝炎、丙型肝炎等；⑤既往診斷為肺結(jié)核或應(yīng)用抗結(jié)核藥物；⑥重癥感染；⑦無痰或未進(jìn)行痰涂片及培養(yǎng)。有3 次痰涂片及1 次痰培養(yǎng)為陰性則定義為菌陰肺結(jié)核，診斷標(biāo)準(zhǔn)：①典型的肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X 射線表現(xiàn)；②抗結(jié)核治療有效；③臨床排除其他非結(jié)核性肺部疾?。虎芙Y(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽性，血清抗結(jié)核抗體陽性；⑤痰結(jié)核桿菌PCR+探針檢測陽性；⑥肺外組織病理證實(shí)結(jié)核病變；⑦支氣管肺泡灌洗液檢出抗酸分枝桿菌；⑧支氣管或肺部組織病理證實(shí)結(jié)核病變。具備①～⑥中3 項(xiàng)或⑦、⑧中任意1 項(xiàng)即可確診。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)許可（No：SL-20190091），患者簽署知情同意書。

1.2 方法

收集兩組患者一般資料：性別、年齡及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、前白蛋白、白蛋白、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、降鈣素原（Procalcitonin,PCT）、纖維蛋白原（Fibrinogen,FIB）。計(jì)算MLR 及PNI，MLR=外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）；PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0、GraphPad Prism 8.0 及MedCalc 19.0 繪圖軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC 曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組患者性別、年齡、BMI 和PCT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者CRP、前白蛋白、白蛋白、淋巴細(xì)胞、PNI、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血沉、FIB 及MLR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），病例組CRP、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血沉、FIB 及MLR 高于對照組（P＜0.05），前白蛋白、白蛋白、淋巴細(xì)胞及PNI 低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 MLR、PNI及聯(lián)合檢測對菌陰肺結(jié)核的診斷價(jià)值分析

以組別（即結(jié)局變量）作為因變量，以MLR 及PNI 作為自變量，構(gòu)建回歸方程，得到聯(lián)合指標(biāo)線性預(yù)測值或預(yù)測概率，并繪制ROC 曲線，結(jié)果：聯(lián)合檢測的AUC 值和特異性最高，PNI 的敏感性最高。MLR 與PNI 的AUC 值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.348，P=0.728），MLR 與聯(lián)合檢測的AUC 值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.859，P=0.063），PNI與聯(lián)合檢測的AUC 值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.550，P=0.011）。見表2 和圖1。

表2 MLR、PNI及聯(lián)合檢測診斷菌陰肺結(jié)核的參數(shù)

圖1 MLR、PNI及聯(lián)合檢測診斷菌陰肺結(jié)核的ROC曲線

3 討論

我國肺結(jié)核患者基數(shù)大，且菌陰肺結(jié)核占絕大多數(shù)，如何有效快速地診斷及鑒別菌陰肺結(jié)核是目前肺結(jié)核診治的一大難題。隨著診療手段及檢測技術(shù)的不斷提高及更新，菌陰肺結(jié)核的診斷在一定范圍內(nèi)得到了提升，然而對大部分菌陰肺結(jié)核患者而言，臨床癥狀的相似性以及胸部影像學(xué)與普通肺部感染的異病同影性，使得菌陰肺結(jié)核的診斷與普通肺部感染仍然難以鑒別[10]。同時(shí)，因?yàn)榉谓Y(jié)核是一種慢性消耗性疾病，后期常因?yàn)闋I養(yǎng)及免疫狀況的下降，合并細(xì)菌及真菌感染，增加患者的疾病負(fù)擔(dān)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此早期識(shí)別菌陰肺結(jié)核，不僅可以改善患者預(yù)后，而且還能更加規(guī)范地管理結(jié)核患者，減少其傳播風(fēng)險(xiǎn)，降低結(jié)核病的發(fā)病率。

本研究發(fā)現(xiàn)病例組CRP、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血沉、FIB 及MLR 高于對照組，前白蛋白、白蛋白、淋巴細(xì)胞及PNI 低于對照組，這與胡小紅[12]等和CáZARES-SOSA等[13]研究結(jié)果一致。單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞在抵抗病原體入侵、誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答及清除病原體等方面起著重要作用。而結(jié)核患者其淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞水平失衡，預(yù)示著肺結(jié)核患者免疫狀態(tài)的紊亂，其原因可能是單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞在吞噬及限制結(jié)核分枝桿菌過程中，一方面可以通過激活外周血中免疫細(xì)胞來干擾正常淋巴循環(huán)，另一方面可能通過改變造血干細(xì)胞亞群進(jìn)一步改變外周血細(xì)胞水平[14]。同時(shí)肺結(jié)核患者前白蛋白、白蛋白水平明顯降低，主要原因是結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)體后，使得機(jī)體處于長時(shí)間高消耗狀態(tài)，導(dǎo)致分解代謝增強(qiáng)，引起機(jī)體營養(yǎng)及能量的丟失，發(fā)生營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)上升[15]；且另有研究發(fā)現(xiàn)白蛋白水平與淋巴細(xì)胞水平呈正相關(guān)[16]，這預(yù)示著機(jī)體營養(yǎng)狀況與免疫狀態(tài)是相互影響或促進(jìn)的，在肺結(jié)核患者體內(nèi)形成惡性循環(huán)，使得患者易合并其他病原體感染，加大肺結(jié)核患者治療難度。

MLR 是由單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之比，而PNI 是白蛋白與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算所得，其廣泛用于腫瘤預(yù)后評估、感染性疾病以及外科手術(shù)患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的評估等[7，17-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，病例組單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺部感染組及健康對照組有差異，但單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在肺部感染組及對照組之間無差異，這說明了單核細(xì)胞的升高以及淋巴細(xì)胞的降低并不是炎癥所致，而是由結(jié)核感染造成的[19]。本研究以MLR 及PNI 為指標(biāo)繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示MLR 及PNI 聯(lián)合檢測診斷菌陰肺結(jié)核AUC 為0.917，敏感性84.9%，特異性為89.5%，優(yōu)于單項(xiàng)PNI 的預(yù)測。盡管聯(lián)合檢測的AUC、敏感性及特異性均高于單項(xiàng)MLR，但是兩者在診斷效能上比較無差異。

綜上所述，MLR 及PNI 在鑒別菌陰肺結(jié)核及非結(jié)核性肺部感染患者具有一定的價(jià)值，可用于菌陰肺結(jié)核的輔助診斷，且MLR 及PNI 聯(lián)合診斷價(jià)值更高。但由于本研究還存在樣本量較少、單中心研究等不足之處，故未來還需進(jìn)行大樣本、多中心研究來評估MLR 及PNI 在菌陰肺結(jié)核中的價(jià)值，以期盡早識(shí)別菌陰肺結(jié)核患者，一方面減少漏診及誤診率，在疾病的早期就予以抗結(jié)核治療；另一方面還可以規(guī)范管理結(jié)核患者，減少肺結(jié)核的傳播風(fēng)險(xiǎn)，最終達(dá)到改善患者預(yù)后以及提高患者生活質(zhì)量的目的。