董國輝，高 波，潘 云

卵巢上皮性腫瘤是女性最常見的腫瘤，約75%為卵巢漿液性癌[1]。卵巢高級別漿液性癌是卵巢漿液性癌惡性度最高的亞型，有較高的侵襲性和轉移性，常見轉移部位為肺、肝、大腦、淋巴結、胸膜、脾和骨骼等[2]，少見部位有皮膚或乳腺，轉移至結直腸的病例罕見報道。臨床醫(yī)師易將其與結直腸原發(fā)腫瘤混淆。本文回顧性分析2例卵巢高級別漿液性癌結直腸轉移的臨床病理學特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷等，并復習相關文獻，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1女性，69歲。無明顯誘因出現(xiàn)大便次數(shù)增多3個月余，腹痛漸進性加重。體檢：右側腹股溝區(qū)可觸及一直徑0.5 cm大小淋巴結，質地中等，無觸壓痛，活動度好。全腹壓痛，以劍突下及下腹部明顯。腫瘤標志物CA125為1 799 μ/mL。彩超提示腹腔少量積液。腹部增強CT示：(1)乙狀結腸癌侵及鄰近子宮及左側附件。部分腹膜稍增厚，局部呈結節(jié)樣改變，腹膜轉移可能性大；(2)腹盆腔積液；(3)子宮及雙側附件區(qū)內散在鈣化。行結腸鏡活檢等檢查后明確診斷“乙狀結腸惡性腫瘤”；例2女性，65歲?；颊咭驘o明顯誘因出現(xiàn)腹痛、腹脹3天。腹CT平掃+增強示(圖1、2)：右隔下、右側腹腸道間腸系膜區(qū)大小不一斑點高密度，鈣化結節(jié)，下腹部腹膜結節(jié)狀增厚，直腸下段后壁可疑局限性增厚。腸鏡示：疑似結腸癌。腫瘤標志物CA125為236.2 μ/mL，腹水液基見異型細胞。

圖1 CT平掃示升結腸區(qū)見不規(guī)則團塊影，大小4.6 cm × 4.1 cm，腫塊內可見結節(jié)樣高密度影，腫塊與鄰近腸壁分界不清 圖2 CT增強掃描見邊緣輕度強化 圖3 例1腺癌正常被覆上皮及腺體，局部見異型腺體，腫瘤細胞呈小腺樣和微乳頭樣，細胞異型性明顯 圖4 例2黏膜下層查見少許異型腺體，局部形成腺管，細胞異型性明顯 圖5 例1腫瘤細胞CK7呈陽性，EnVision兩步法 圖6 例2腫瘤細胞WT-1呈陽性，EnVision兩步法

1.2 方法2例均為腸道活檢小標本，均經10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色。所用單克隆抗體有CEA、CK20、CK7、CA125、p16、WT-1、p53、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CDX-2、TTF-1、Villin，均購自福州邁新公司。染色操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 眼觀例1結腸(距肛緣20 cm)處見灰白色小組織2粒，總體積0.3 cm×0.3 cm×0.2 cm，質軟。例2送檢腸黏膜組織，灰白色小組織3粒，總體積0.4 cm×0.3 cm×0.3 cm，質軟。

2.2 鏡檢例1：腸黏膜組織正常被覆上皮及腺體，局部見異型腺體，腫瘤細胞呈小腺樣和微乳頭樣，局部呈巢狀，細胞異型性明顯(圖3)。例2：鏡下黏膜肌及黏膜下層見少量異型腺體，局部形成腺管，腺管結構不完整，細胞異型性明顯。黏膜固有層中性粒細胞、淋巴細胞增多，見少量漿細胞(圖4)。

2.3 免疫表型例1：CA125、p16、WT-1、CK7(圖5)、p53、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2均陽性，CDX-2、CEA、CK20(圖5)、PD-L1、TTF-1和Villin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約90%。例2：CA125、CK7和WT-1(圖6)陽性，CDX-2、CEA和CK20均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約40%。

2.4 病理診斷結直腸黏膜活檢組織查見腺癌，符合卵巢高級別漿液性癌轉移。

2.5 隨訪9個月后進行隨訪，患者完善后續(xù)檢查，例1患者超聲示左側附件模糊，例2超聲示右側附件模糊，腹水較初次診斷時減少，腫塊大小較之前無明顯變化，患者未行手術，選擇白蛋白紫杉醇+卡鉑方案化療，體征平穩(wěn)，一般情況良好。

3 討論

卵巢漿液性癌是常見的卵巢上皮惡性腫瘤，最初將卵巢漿液性癌分為高、中、低三種分化類型。WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類取消了這種分類方法，將卵巢漿液性惡性腫瘤分為高級別漿液性癌和低級別漿液性癌兩個獨立疾病，代表著不同的形態(tài)學、發(fā)病機制、分子事件與預后。高級別漿液性癌是卵巢漿液性癌的重要亞型，約占卵巢漿液性癌的90%，近年研究表明高級別漿液性癌多為輸卵管起源[3]，該發(fā)現(xiàn)對卵巢漿液性癌的診斷及其防治有重要啟示。高級別漿液性癌惡性度高，發(fā)現(xiàn)時常發(fā)生轉移，常見轉移部位為肺、肝、腦等，而發(fā)生結直腸轉移者實為罕見。

檢索國內外文獻有關原發(fā)卵巢癌結直腸轉移合計報道9例[4-8]。文獻報道的9例中亞洲人占主體，中國2例、日本2例、韓國1例、印度2例，歐美國家2例?；颊吣挲g33～78歲，中位年齡57歲。卵巢癌同步結直腸轉移3例，卵巢癌術后結直腸轉移6例，轉移間隔時間為0.5～22年。腹痛是最常見的首發(fā)癥狀，因腹痛就診3例，排便困難2例，其他癥狀2例。卵巢雙側受累7例，單側2例，均為左側受累。轉移部位均發(fā)生于左半結腸，其中乙狀結腸3例，直腸3例，乙狀結腸和直腸交界處2例，降結腸1例。2例為活檢標本，7例為術后送檢標本。病理特征：乳頭狀漿液性癌5例，漿液性腺癌2例，混合腺癌2例。隨訪6例，隨訪時間3～19個月(中位隨訪時間9個月)，5例存活，1例死亡。

本組2例均為結直腸黏膜層的活檢小標本。延麗雅等[9]對53例結直腸腫瘤轉移病例進行分析，17例為術前腸鏡活檢小標本，活檢標本誤診率高達20%，且誤診的原發(fā)腫瘤均為卵巢來源。通常高級別漿液性癌病理學形態(tài)多樣，常由高度異形的腫瘤細胞構成，核異型性≥3倍細胞核大小，核分裂活性高(核分裂象>12個/10 HPF)，多形成實性區(qū)域，腫瘤通常有乳頭狀、腺狀、篩狀結構，細胞核染色質濃聚，可見非典型核分裂，細胞多層排列，常見腫瘤細胞芽。本組2例腸黏膜活檢均表現(xiàn)為小腺樣和微乳頭樣腫瘤細胞，局部呈巢狀，細胞異型明顯，與原發(fā)性結直腸腺癌高度相似，僅憑細胞形態(tài)難以與轉移性癌相鑒別，需行免疫組化染色協(xié)助診斷。原發(fā)性結直腸腺癌胃腸道標志物如CK20、CDX2、Villin、CEA等常陽性，CK7、CA125和WT-1均陰性。高級別漿液性癌中CK7、CA125、WT-1、ER、PR、p16和p53均陽性，CK20、CDX2、CEA和Villin均陰性。因此，大部分病例可通過免疫組化檢測來確定腫瘤來源。Sundov等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高級別漿液性癌的Ki-67增殖指數(shù)較高，平均約55%，約75%的高級別漿液性癌發(fā)生TP53基因突變。本組2例轉移灶病理特征和免疫表型均符合高級別漿液性癌。

高級別漿液性癌結直腸轉移的原發(fā)癌和轉移癌需與以下幾種腫瘤相鑒別：(1)原發(fā)性結直腸癌：大多數(shù)病例CK20陽性，其中大多數(shù)結直腸腺癌CK20呈彌漫強陽性，WT-1陰性，而高級別漿液性癌中CK20陰性，CK7、WT-1陽性，ER、PR可陽性；(2)低級別漿液性癌：常形成豐富的各級乳頭結構，亦可形成微乳頭和花邊樣結構，腫瘤細胞異型性較高級別腫瘤小，砂粒體常見。免疫組化標記p53陰性或灶陽性，常伴KRAS和BRAF突變；(3)原發(fā)性結直腸癌卵巢轉移：結直腸癌卵巢轉移中CK7陰性，CK20、CDX-2陽性等，卵巢癌結直腸轉移中CK7陽性，CK20、CDX-2陰性，可資鑒別；(4)透明細胞癌：其形成的乳頭結構更加規(guī)則，且其纖維血管軸心多有透明變性，砂粒體罕見，胞質透明或呈鞋釘樣。免疫組化標記透明細胞癌常呈HNF-1β陽性，漿液性癌呈WT-1陽性和ER陽性；(5)子宮內膜樣腺癌：所形成的乳頭、腺體結構更加規(guī)則，體積更大，可呈絨毛腺管狀，無游離的腫瘤細胞芽，EMA和vimentin免疫組化通常陽性，ER、PR陽性率高于高級別漿液性癌。

高級別漿液性癌結直腸轉移患者預后較差，影響生存期的重要因素是確診時已為晚期。絕大多數(shù)病例原發(fā)灶癥狀或體征通常不明顯，而以轉移灶癥狀為首發(fā)表現(xiàn)而確診。診斷卵巢癌至診斷卵巢癌腸轉移的時間不等，在已報道的病例中平均診斷間隔時間為6.4年，其中Nakamura等[5]發(fā)現(xiàn)結直腸轉移發(fā)生最長間隔可在原發(fā)卵巢癌診斷后22年。高級別漿液性癌患者的10年生存率較低，Narod[11]報道早期高級別漿液性癌患者的10年生存率為55%，晚期高級別漿液性癌患者的10年生存率僅為15%。本組2例患者均首次因結直腸病變確定為卵巢癌轉移，期間未行手術治療，化療后隨訪9個月，一般情況尚好。