李代曉，應(yīng)穎秋，楊 麗，翟所迪,3

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191； 2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河北 承德 067000； 3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191)

婦產(chǎn)科感染性疾病為女性常見(jiàn)病、多發(fā)病，不僅危害女性自身的健康，并且影響到女性的生活質(zhì)量，阻礙優(yōu)生優(yōu)育，降低人口素質(zhì)，危害后代[1]。隨著國(guó)家計(jì)生政策的調(diào)整、老齡化社會(huì)的發(fā)展，加強(qiáng)婦產(chǎn)科疾病患者的藥物管理對(duì)保障女性用藥安全、改善個(gè)人和家庭生活質(zhì)量具有重要意義?？咕幬镌谥委煁D產(chǎn)科感染中發(fā)揮著重要的作用[2]。近年來(lái)，隨著病原菌變遷及耐藥菌株的變化，抗菌藥物選擇的重要性日益增加，只有正確認(rèn)識(shí)婦產(chǎn)科感染性疾病的致病菌及臨床特點(diǎn)，才能更合理地選擇抗菌藥物[3]。頭孢哌酮舒巴坦作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，被廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科感染，但目前尚缺乏對(duì)其應(yīng)用于婦產(chǎn)科感染的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究進(jìn)行了頭孢哌酮舒巴坦應(yīng)用于婦產(chǎn)科感染的有效性和安全性的循證評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象為婦產(chǎn)科感染性疾病患者，年齡≥18歲。(3)干預(yù)方法，觀察組患者應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦治療，對(duì)照組患者應(yīng)用頭孢他啶治療，未限定劑量和療程。(4)結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、細(xì)菌清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無(wú)有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；無(wú)法得到原文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

以“頭孢哌酮舒巴坦”和“cefoperazone-sulbactam”等作為檢索詞，在PubMed、Embase、the Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行系統(tǒng)檢索，時(shí)限為建庫(kù)至2021年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者分別按擬定的標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行交叉核對(duì)，如有不同意見(jiàn)，則與第3名研究者一起探討決策最終方案。提取的資料包含第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、診斷、患者數(shù)量、年齡、干預(yù)方法、療程、結(jié)局指標(biāo)及評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)指標(biāo)。納入的研究應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1[4]推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用RevMan 5.3軟件。研究間異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)，若各研究間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析；反之，則用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)型變量報(bào)告加權(quán)均數(shù)差(WMD)，二分類變量報(bào)告比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，均給出95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究的基本情況

共獲得相關(guān)文獻(xiàn)6 201篇(中文文獻(xiàn)6 043篇，英文文獻(xiàn)158篇)，去掉重復(fù)文獻(xiàn)956篇，對(duì)剩余5 245篇文獻(xiàn)閱讀題目和摘要開展初次篩選，去掉不相關(guān)的研究、會(huì)議文獻(xiàn)以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)5 214篇，對(duì)剩余31篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文后剔除數(shù)據(jù)記錄不完整或有錯(cuò)誤表述、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)等23篇，最終納入8篇文獻(xiàn)[5-12]，共1 527例患者(觀察組763例，對(duì)照組764例)。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本情況Tab 1 Basic information of included literature

2.2 納入研究的質(zhì)量情況

8項(xiàng)研究中，僅2項(xiàng)[7,12]提到了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，其余6項(xiàng)[5-6,8-12]提及“隨機(jī)”；所有研究均沒(méi)有具體說(shuō)明是否存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖1—2。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 1 Bias risk of included literature

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果明細(xì)圖Fig 2 Detailed results of bias risk of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：8項(xiàng)研究[5-12]報(bào)告了頭孢哌酮舒巴坦治療婦產(chǎn)科感染的總有效率。研究間異質(zhì)性較小(P=0.24，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.09，95%CI=2.77～6.06，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

圖3 觀察組與對(duì)照組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between observation group and control group

2.3.2 細(xì)菌清除率：4項(xiàng)研究[5-7,9]報(bào)告了頭孢哌酮舒巴坦治療婦產(chǎn)科感染的細(xì)菌清除率。觀察組患者中分離細(xì)菌484株，清除428株，細(xì)菌清除率為88.43%；對(duì)照組患者中分離細(xì)菌484株，清除365株，細(xì)菌清除率為75.41%，見(jiàn)表2。研究間異質(zhì)性小(P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，觀察組患者的細(xì)菌清除率高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.48，95%CI=1.75～3.51，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4。

表2 觀察組與對(duì)照組患者的細(xì)菌分布及清除情況Tab 2 Bacteria distribution and clearance between observation group and control group

圖4 觀察組與對(duì)照組患者細(xì)菌清除率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of bacterial clearance rate between observation group and control group

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：5項(xiàng)研究[6-9,12]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，均為常見(jiàn)不良反應(yīng)，如皮疹、惡心、嘔吐、胸悶、氣急和輕微腹瀉等，未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組640例患者，報(bào)告不良反應(yīng)40例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%；對(duì)照組641例患者，報(bào)告不良反應(yīng)57例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%。研究間異質(zhì)性較小(P=0.28，I2=21%)，采用固定效應(yīng)模型。觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.69，95%CI=0.45～1.04，P=0.08)，見(jiàn)圖5。

圖5 觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between observation group and control group

3 討論

頭孢他啶、頭孢哌酮為第3代頭孢菌素，二者抗菌譜相似，對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)部分革蘭陽(yáng)性菌有一定程度的活性。頭孢哌酮適用于治療由敏感菌引起的盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖道感染，能較好地分布到各組織和體液，包括膽汁、膽囊、輸卵管、卵巢、子宮和其他組織及體液中；頭孢他啶適用于治療由敏感菌引起的子宮內(nèi)膜炎、盆腔蜂窩組織炎、尿路感染和其他由大腸埃希菌引起的女性生殖道感染，在骨、心、膽汁、痰和腹膜液中分布較好[13-14]。本研究結(jié)果表明，頭孢哌酮舒巴坦治療婦產(chǎn)科感染的臨床總有效率、細(xì)菌清除率優(yōu)于對(duì)照藥頭孢他啶。

婦產(chǎn)科感染的病原體有多種[15-16]。本研究中的致病菌主要包括大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌等。CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(2011—2021年度)腸桿菌目細(xì)菌對(duì)頭孢曲松或頭孢噻肟的耐藥變遷數(shù)據(jù)顯示，大腸埃希菌、克雷伯菌的耐藥率呈逐年緩慢下降趨勢(shì)，但仍分別在52.4%、40.6%以上；奇異變形桿菌的耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)，最高達(dá)39%；其中腸桿菌目細(xì)菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率為28.2%，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率為14%[17]。腸桿菌目細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的最重要機(jī)制是產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶。舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其藥理作用是通過(guò)不可逆地滅活多種細(xì)菌產(chǎn)生的除碳青霉烯酶外的大部分A類β-內(nèi)酰胺酶，如青霉素酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶等，對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有明顯的抑制作用，與頭孢菌素類藥物合用可以避免頭孢菌素類藥物被水解而失活[18]。此外，舒巴坦對(duì)淋病奈瑟球菌和不動(dòng)桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性[19]。頭孢哌酮和舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多種耐藥菌具有明顯的協(xié)同抗菌作用，其對(duì)部分產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌、不動(dòng)桿菌、淋病奈瑟球菌的抗菌活性優(yōu)于頭孢他啶。上述理論基礎(chǔ)支持頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療婦產(chǎn)科感染的臨床總有效率及細(xì)菌清除率優(yōu)于頭孢他啶的結(jié)論。

本研究結(jié)果表明，頭孢哌酮舒巴坦的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照藥頭孢他啶相似。納入統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)主要為皮疹、惡心、嘔吐、胸悶、氣急和輕度腹瀉等，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好，該結(jié)果與前期研究結(jié)果相似[20]。

本研究局限于原始研究，未進(jìn)一步分類婦科感染和產(chǎn)科感染的具體類型；此外，部分研究納入的樣本量偏少，大部分研究沒(méi)有明確說(shuō)明隨機(jī)方法、隨機(jī)分配是否隱藏等，可能存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，目前的研究證據(jù)支持頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療婦產(chǎn)科感染具有良好的有效性和安全性，但仍有待于進(jìn)一步開展高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。