陳輝玲，周維英，蔡 蕓，王 睿，楊天立，王婷婷#

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016； 2.重慶市藥物代謝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016； 3.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853)

目前，臨床上對慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的治療措施多為對癥治療，如止咳平喘、抗感染治療等。抗菌藥物被廣泛用于各類細(xì)菌、真菌等感染性疾病的治療，而抗菌藥物在COPD中的合理、規(guī)范化應(yīng)用仍缺乏相應(yīng)的指南，加之抗菌藥物的不合理應(yīng)用導(dǎo)致越來越多的耐藥菌出現(xiàn)，故統(tǒng)計(jì)分析目前抗菌藥物在COPD患者中的臨床應(yīng)用情況十分有必要。本研究回顧性分析中國人民解放軍總醫(yī)院(以下簡稱“該院”)COPD出院患者的臨床資料和抗菌藥物應(yīng)用情況，以期為抗菌藥物在COPD中的規(guī)范、合理應(yīng)用和監(jiān)測管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2020年該院出院的COPD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間>1 d且患有COPD但不合并其他感染性疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間≤1 d或未患COPD或患COPD但同時(shí)合并其他感染性疾病者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，使用醫(yī)院合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)(PASS)和醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)查閱病歷，收集所有符合條件患者的人口學(xué)資料(包括性別、年齡、身高、體重、住院科室、住院時(shí)間、主要診斷和次要診斷)、病原學(xué)檢查結(jié)果(包括樣本來源、培養(yǎng)結(jié)果和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果)、抗菌藥物使用情況(包括抗菌藥物使用率、應(yīng)用種類、給藥頻率、給藥途徑、用藥頻度和聯(lián)合用藥情況)和療效判定(包括治愈、好轉(zhuǎn)、無效和死亡)。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

根據(jù)《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)藥品字典和DDD值》確定限定日劑量(DDD)，計(jì)算用藥頻度(DDDs)。DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD，反映患者對該藥的選擇傾向性，DDDs越大，表示選擇傾向性越大。根據(jù)DDDs和各抗菌藥物總用藥時(shí)間(d)，計(jì)算藥物利用指數(shù)(DUI)和平均治療時(shí)間(ATD，單位為d)，從用藥劑量和用藥療程等方面分析抗菌藥物使用情況。DUI=DDDs/實(shí)際用藥時(shí)間(d)，DUI越接近1，表述抗菌藥物用量越合理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

按照入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入335例COPD患者，其中男性患者289例，女性患者46例，且各月均為男性患者多于女性患者；年齡為37～97歲，平均(74.8±10.5)歲；平均體重指數(shù)為(23.6±4.1) kg/m2；住院時(shí)間為2～252 d，平均(16.4±19.2)d；主要來自心血管內(nèi)科、呼吸科和腫瘤內(nèi)科等；主要合并癥為高血壓病(181例，占54.03%)、惡性腫瘤(163例，占48.66%)、冠心病(141例，占42.09%)、肺炎(100例，占29.85%)、2型糖尿病(78例，占23.28%)和心律失常(65例，占19.40%)等，見表1—2。

表1 COPD患者的性別和年齡分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients with COPD

表2 COPD患者住院科室分布Tab 2 Distribution of clinical departments in patients with COPD

2.2 病原學(xué)檢查結(jié)果

335例患者中，共有144例(占42.99%)進(jìn)行了至少1種標(biāo)本來源的病原學(xué)檢查。144例進(jìn)行病原學(xué)檢查的患者中，125例(占86.81%)檢查出至少1種病原菌的陽性結(jié)果?；颊咚蜋z標(biāo)本共202例次，主要來源于痰液(118例次，占58.42%)、血液(61例次，占30.20%)，另外還有引流液(15例次，占7.43%)及其他(8例次，占3.96%)。共檢出200株病原體，主要為革蘭陰性菌，剔除同一患者同一檢查部位的重復(fù)分離菌株后，鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌菌株數(shù)排序居前3位；檢出的革蘭陽性菌主要為葡萄球菌屬和糞腸球菌；真菌主要為念珠菌屬，見表3。

表3 COPD患者病原學(xué)檢查結(jié)果Tab 3 Results of etiological examination in patients with COPD

2.3 抗菌藥物使用情況

335例患者中，182例使用了抗菌藥物，抗菌藥物使用率為54.33%。最常用的3種抗菌藥物類別為β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、氟喹諾酮類和頭孢菌素類；用藥病例數(shù)、總用藥時(shí)間和DDDs排序居前3位的藥品分別為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星氯化鈉注射液和注射用美羅培南，見表4。182例使用抗菌藥物的患者中，81例(占44.51%)為單一抗菌藥物治療，主要為β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑頭孢哌酮舒巴坦；57例(占31.32%)為2種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要為頭孢哌酮舒巴坦與左氧氟沙星聯(lián)合應(yīng)用；患者平均使用抗菌藥物(1.9±1.0)種，見表5—7?？咕幬锏闹饕o藥途徑為靜脈滴注(159例，占87.36%)，此外還有靜脈滴注+口服(14例，占7.69%)和口服(9例，占4.95%)

表4 各類抗菌藥物的用藥病例數(shù)、總用藥時(shí)間、ATD、總用藥量、DDD、DDDs及其排序、DUITab 4 The number of cases, total medication time, ATD, total dosage, DDD, DDDs and its ranking, DUI of all kinds of antibiotics

表5 COPD患者抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況Tab 5 Combined application of antibiotics in patients with COPD

表6 COPD患者單一抗菌藥物使用情況Tab 6 Application of single antibiotics in patients with COPD

表7 COPD患者抗菌藥物二聯(lián)用藥情況Tab 7 Application of two drug combination of antibiotics in patients with COPD

2.4 療效判定

335例COPD患者中，治愈4例(占1.19%)，好轉(zhuǎn)并出院311例(占92.84%)，無效0例，死亡20例(占5.97%)，總體有效率為94.03%。

3 討論

COPD往往發(fā)病遲緩，病情呈慢性進(jìn)行性、不可逆性加重，病程遷延、反復(fù)發(fā)作，是導(dǎo)致慢性呼吸系統(tǒng)疾病的重要因素，是全球第三大死亡原因[1-3]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，1990—2014年我國COPD患病率呈逐年升高趨勢[4]。2018年，Wang等[5]的一項(xiàng)“中國成人肺部健康研究”調(diào)查結(jié)果顯示，我國20歲及以上人群COPD患病率達(dá)8.6%，而40歲以上人群COPD患病率高達(dá)13.7%，我國COPD發(fā)病呈現(xiàn)年輕化、高態(tài)勢。2020年，世界衛(wèi)生組織預(yù)測COPD的病因和病死率的數(shù)據(jù)顯示，未來40年COPD的發(fā)病率仍將逐年攀升，至2060年，每年因COPD或其相關(guān)疾病死亡的患者將超過540萬人[6]。

COPD是健康中國2030行動(dòng)計(jì)劃中重點(diǎn)防治的疾病，規(guī)范診治對有效減輕患者的病痛、提高生活質(zhì)量、降低病死率、減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要的意義。本調(diào)查中，隨著年齡的增高，COPD患病率逐漸升高，符合COPD年齡發(fā)病特點(diǎn)[7-8]；男性COPD患者多于女性，可能與男性的COPD患病率高于女性有關(guān)，但也有研究結(jié)果顯示，由于吸煙模式變化、女性小氣道更容易受到煙草煙霧的影響等，女性可能更容易發(fā)展為嚴(yán)重COPD[3,7,9]。本調(diào)查中，COPD患者多有高血壓病、冠心病等心血管合并癥，對預(yù)后有顯著影響，這也可能是導(dǎo)致部分患者住院時(shí)間較長的原因之一，但合并癥的存在不應(yīng)該改變COPD的治療方案[10]。

本調(diào)查中，應(yīng)用抗菌藥物的患者均有明確下呼吸道感染診斷或其他抗菌藥物使用指征，其中最常用的3種抗菌藥物類別為β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、氟喹諾酮類和頭孢菌素類；用藥病例數(shù)、總用藥時(shí)間和DDDs排序居前3位的藥品分別為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星氯化鈉注射液和注射用美羅培南，提示上述幾種藥物的使用頻率高，符合本調(diào)查中病原學(xué)檢查結(jié)果。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為第3代頭孢菌素與廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，舒巴坦鈉對葡萄球菌及多數(shù)革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)大的不可逆抑制作用，頭孢哌酮可高效抗革蘭陰性菌，但治療革蘭陽性菌感染的作用較差，兩者聯(lián)合，對革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大的協(xié)同抗菌作用，可減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。左氧氟沙星為人工合成氟喹諾酮類抗菌藥物，其抗菌譜廣，對多種細(xì)菌尤其是革蘭陰性桿菌的抗菌作用強(qiáng)，對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌的效果也較好。美羅培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，為重癥感染及多重耐藥菌感染的首選藥物。此外，本調(diào)查結(jié)果顯示，近50%的COPD患者合并惡性腫瘤，因抗腫瘤治療易并發(fā)真菌感染，氟康唑?qū)χ兄囟饶钪榫腥居辛己玫男Ч?，其也成為常用抗感染藥之一?/p>

近年來，有研究結(jié)果顯示，定期(連續(xù)性或間歇性)預(yù)防性使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物3～12個(gè)月可顯著降低COPD惡化頻率，提高患者生活質(zhì)量，但長期使用也可導(dǎo)致不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥性增加，故使用前應(yīng)權(quán)衡利弊[19-22]?！堵宰枞苑渭膊≡\治指南(2021年修訂版)》[23]指出，對于COPD急性加重的既往有吸煙史的患者，可加用阿奇霉素治療?！洞蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識》[24]中指出，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物如阿奇霉素、紅霉素等除抗菌作用外，還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等抗菌外作用，該共識建議阿奇霉素1次250～500 mg、1周3次，紅霉素1次125 mg、1日3次或1次250 mg、1日2次，連續(xù)使用6～12個(gè)月可預(yù)防、減少COPD的惡化，提高患者生活質(zhì)量，若未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，還可使用更長時(shí)間。本調(diào)查中，3.30%的COPD患者在住院期間使用了阿奇霉素片，該藥的DDDs排序居第16位，說明該藥在我院COPD住院患者中使用頻率較低，其ATD為6.3 d，DUI為0.9，均在合理應(yīng)用范圍內(nèi)。

本調(diào)查中的DUI、ATD等結(jié)果顯示，抗菌藥物應(yīng)用均在合理范圍內(nèi)。《2021年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀》[10]指出，COPD急性加重期抗菌藥物的使用時(shí)間應(yīng)為5～7 d。而本調(diào)查中，部分抗菌藥物使用時(shí)間較長，可能與患者入院時(shí)有肺部重癥混合感染、合并呼吸衰竭及其他重癥合并癥有關(guān)。

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[25]，單一抗菌藥物能有效治療的感染就不需要聯(lián)合用藥；若出現(xiàn)單一抗菌藥物無法有效控制的感染或病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染或2種及以上復(fù)數(shù)菌混合感染以及多重耐藥菌感染，則有聯(lián)合用藥的指征，通常采用2種抗菌藥物聯(lián)合治療，聯(lián)合用藥時(shí)宜選用具有協(xié)同或相加作用的藥物聯(lián)合，即繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑或快效抑菌劑與靜止期殺菌劑聯(lián)合；不主張具有無關(guān)或拮抗作用的藥物聯(lián)合，如慢效抑菌劑與繁殖期殺菌劑或快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合；對于COPD特別是伴有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的患者，可選用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類藥物(頭孢他啶、頭孢吡肟、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑和碳青霉烯類等)聯(lián)合氨基糖苷類藥物或環(huán)丙沙星、左氧氟沙星治療。本調(diào)查結(jié)果顯示，患者平均使用抗菌藥物(1.9±1.0)種，主要為單一用藥(81例，占44.51%)，聯(lián)合用藥主要為頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星，且均有聯(lián)合用藥指征，符合以上指導(dǎo)原則；有3例為五聯(lián)用藥，可能是因?yàn)榛颊呷朐簳r(shí)多有惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病，同時(shí)有肺部重癥混合感染、呼吸衰竭等合并癥，初期進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，待病原學(xué)檢查后，根據(jù)檢查結(jié)果換為針對病原菌治療的抗菌藥物，導(dǎo)致治療過程中換藥頻繁，需進(jìn)一步監(jiān)測管理。

綜上所述，本調(diào)查中抗菌藥物應(yīng)用在合理范圍內(nèi)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)COPD的臨床特點(diǎn)，結(jié)合病原學(xué)檢查和抗菌藥物用藥特點(diǎn)、規(guī)律等，制定相應(yīng)的抗菌藥物應(yīng)用和管理策略，以更加高效地預(yù)防、治療COPD，提高患者生活質(zhì)量，減輕家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少抗菌藥物耐藥性產(chǎn)生。