邸 宣，董怡文，王維娜，李新剛#，陳 頔

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050； 2.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730)

耐藥結(jié)核病的類型包括單耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)、廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)和全耐藥結(jié)核病(TDR-TB)等，其中MDR-TB、XDR-TB和TDR-TB仍然是臨床治療中面臨的困難。近年來(lái)，越來(lái)越多研究結(jié)果表明，利奈唑胺在抗結(jié)核分枝桿菌方面具有較好的作用，甚至可用于治療MDR-TB和XDR-TB[1-3]。2016年，世界衛(wèi)生組織將利奈唑胺列為MDR-TB核心治療藥物[4]；2018年，我國(guó)推出《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識(shí)》[5]；2020年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療》推薦，采用6～9個(gè)月含利奈唑胺的方案治療耐氟喹諾酮類MDR-TB患者[6]。盡管如此，目前關(guān)于利奈唑胺的劑量和療程尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且大部分研究為病例報(bào)道或隊(duì)列研究，既往Meta分析納入的研究大多數(shù)為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)[7-11]。本研究希望通過(guò)對(duì)目前可獲得的RCT進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥治療耐藥肺結(jié)核的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為>18歲的耐藥肺結(jié)核成年患者；(2)研究類型為RCT；(3)對(duì)照組患者采用常規(guī)抗結(jié)核方案，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用唑胺；(4)包含以下至少1種結(jié)局指標(biāo)，痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、空洞閉合率或總治愈率/有效率、總體不良反應(yīng)發(fā)生率、胃腸道或末梢神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為兒童；結(jié)核性腦膜炎等非耐藥肺結(jié)核患者；伴有中重癥肺炎的耐藥肺結(jié)核患者；隊(duì)列研究、綜述、Meta分析及報(bào)刊類等非RCT研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

以“利奈唑胺”“結(jié)核”“耐藥肺結(jié)核”“廣泛耐藥肺結(jié)核病”“耐多藥肺結(jié)核病”“l(fā)inezolid”“zyvox”“tuberculosis”“multidrug-resistant pulmonary tuberculosis”“extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis”“MDR-TB”和“XDR-TB”等檢索詞，檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)從建庫(kù)至2021年7月1日的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀剩余文獻(xiàn)的題目和摘要內(nèi)容，初步篩選出可能符合要求的文獻(xiàn)，下載并閱讀全文，再次確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)明確納入的研究進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)提取，包括第一作者、研究年份、患者年齡、耐藥情況、干預(yù)措施、樣本量和結(jié)局指標(biāo)等。該步驟由2名研究人員獨(dú)立完成，如有不同意見(jiàn)，需要共同討論決定是否納入。根據(jù)“Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[12-13]。

1.4 數(shù)據(jù)匯總和分析

本研究納入的均為RCT，結(jié)局指標(biāo)均為計(jì)數(shù)資料，故采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及95%CI作為效應(yīng)量；采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)Cochrane手冊(cè)，若P<0.1且I2>50%，表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，采用敏感性分析對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行處理；若P>0.1且I2≤50%，表示各研究間不存在顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。采用Begg’s和Egger’s檢驗(yàn)法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析均采用Stata 13.0軟件進(jìn)行。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息

檢索獲得955篇文獻(xiàn)，最終納入12篇RCT文獻(xiàn)[14-25]，共1 458例耐藥肺結(jié)核患者。其中，3篇為英文文獻(xiàn)，9篇為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入研究的基本特征見(jiàn)表1。12篇RCT文獻(xiàn)中，4篇[19,21,24-25]的隨機(jī)方法為“低風(fēng)險(xiǎn)”偏倚；所有研究均未提及是否實(shí)施盲法和分配隱藏；所有研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚存在與否不明確。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 利奈唑胺治療耐藥肺結(jié)核的有效性及敏感性分析

2.2.1 痰菌陰轉(zhuǎn)率：11篇文獻(xiàn)[14-23,25]報(bào)告了痰菌陰轉(zhuǎn)率，結(jié)果顯示，觀察組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.49，95%CI=1.87～3.32，P=0.000)；各研究間存在異質(zhì)性(I2=64.2%，P=0.001)，經(jīng)過(guò)敏感性分析，剔除文獻(xiàn)[22]后，觀察組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率仍然高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.48，95%CI=3.47～8.63，P=0.000)，見(jiàn)圖2。

A.全部11篇文獻(xiàn)；B.排除異質(zhì)性后A.all the 11 studies; B.after heterogeneity exclusion圖2 兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of negative conversion rate of sputum bacterium between two groups

2.2.2 病灶吸收率：8篇文獻(xiàn)[15-17,19-21,23,25]報(bào)告了病灶吸收率，結(jié)果顯示，觀察組患者的病灶吸收率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.23，95%CI=2.06～5.08，P=0.000)；各研究間具有同質(zhì)性(I2=29.0%，P=0.197)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者病灶吸收率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of absorption rate of lesions between two groups

2.2.3 空洞閉合率：8篇文獻(xiàn)[15-20,23,25]報(bào)告了空洞閉合率，結(jié)果顯示，觀察組患者的空洞閉合率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.01，95%CI=2.64～6.09，P=0.000)；各研究間具有同質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.77)，見(jiàn)圖4。

2.2.4 總治愈率/有效率：4篇文獻(xiàn)[18,21,23-24]報(bào)告了總治愈率/有效率，結(jié)果顯示，觀察組患者的總治愈率/有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.43，95%CI=2.90～10.15，P=0.000)；各研究間具有同質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.939)，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者總治愈率/有效率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of total cure rate/effective rate between two groups

2.3 利奈唑胺治療耐藥肺結(jié)核的不良反應(yīng)發(fā)生率及敏感性分析

2.3.1 總不良反應(yīng)發(fā)生率：4篇文獻(xiàn)[17,21-22,24]報(bào)告了總不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.93，95%CI=0.68～1.27，P=0.587)；各研究間存在異質(zhì)性(I2=60.8%，P=0.037)，經(jīng)過(guò)敏感性分析，剔除文獻(xiàn)[22]后，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率仍高于對(duì)照組，但差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.41，95%CI=0.81～7.22，P=0.116)，見(jiàn)圖6。

A.全部4篇文獻(xiàn)；B.排除異質(zhì)性后A.all the 4 studies; B.after heterogeneity exclusion圖6 兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of total adverse drug reactions between two groups

2.3.2 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)[16-22,24-25]報(bào)告了胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，觀察組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.84，95%CI=1.34～2.54，P=0.002)；各研究間具有同質(zhì)性(I2=12.9%，P=0.324)，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of gastrointestinal adverse drug reactions between two groups

2.3.3 末梢神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率：7篇文獻(xiàn)[16,18-22,25]報(bào)告了末梢神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，觀察組患者末梢神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.47，95%CI=1.46～4.17，P=0.016)；各研究間具有同質(zhì)性(I2=28.7%，P=0.199)，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組患者末梢神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of peripheral nerve adverse drug reactions between two groups

2.4 發(fā)表偏倚分析

上述各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)量均較少，無(wú)法采用Begg’s和Egger’s檢驗(yàn)法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

3 討論

納入的12篇文獻(xiàn)中，文獻(xiàn)[22]的研究根據(jù)利奈唑胺使用方案不同分為三組(2個(gè)利奈唑胺組，1個(gè)對(duì)照組)，故在數(shù)據(jù)提取和匯總分析時(shí)將該研究拆分為2個(gè)研究。既往僅1篇Meta分析納入的研究為RCT，但納入的總樣本量較小(471例)[8]。近年來(lái)，關(guān)于利奈唑胺用于耐藥肺結(jié)核療效和安全性的研究逐漸增多，為了得到更可靠的證據(jù)，本次Meta分析僅納入RCT，納入研究總量比既往Meta分析多4篇，且總樣本量擴(kuò)大3倍(1 458例)，以期為該領(lǐng)域提供更新、更可靠的臨床依據(jù)。

本研究中，聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺治療的觀察組患者的安全性結(jié)局指標(biāo)如總不良反應(yīng)發(fā)生率、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率和末梢神經(jīng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于對(duì)照組，其中觀察組與對(duì)照組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明利奈唑胺與常規(guī)治療方案的總體安全性相當(dāng)。與陳爽等[8]的Meta分析結(jié)果的不同之處在于，該研究中利奈唑胺組的總不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=1.39，95%CI=0.86～2.25)、末梢神經(jīng)炎發(fā)生率(RR=1.68，95%CI=0.87～3.22)和胃腸道癥狀發(fā)生率(RR=1.53，95%CI=1.00～2.33)均與對(duì)照組相當(dāng)。在使用利奈唑胺時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，如果發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)減量或停藥。

本次Meta分析結(jié)果顯示，痰菌陰轉(zhuǎn)率和總不良反應(yīng)發(fā)生率方面，納入的研究間存在異質(zhì)性，采用剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，刪除文獻(xiàn)[22]后，剩余研究間的異質(zhì)性明顯降低，因此，認(rèn)為異質(zhì)性主要來(lái)源于該項(xiàng)研究。主要原因可能是該研究納入的樣本量較大(n=401)，由于該研究的其他結(jié)局指標(biāo)結(jié)果未顯示異質(zhì)性，因此在分析過(guò)程中沒(méi)有剔除該研究。

本研究仍然存在一些局限性，例如，納入的大多數(shù)文獻(xiàn)的樣本量仍然較小，僅有2項(xiàng)研究樣本量>100例；納入的12篇文獻(xiàn)中，僅3篇為英文文獻(xiàn)，且研究對(duì)象均為亞洲人群，缺乏其他人群的數(shù)據(jù)；各項(xiàng)研究中利奈唑胺的給藥方案和結(jié)局指標(biāo)不同，無(wú)法對(duì)給藥方案進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，無(wú)法提供具體的給藥方案。

總之，與常規(guī)治療方案相比，含利奈唑胺的治療方案可顯著提高耐藥肺結(jié)核患者的治療有效率，且安全性不劣于常規(guī)治療方案。目前仍需要更多大樣本量、多中心的RCT來(lái)證明利奈唑胺在耐藥肺結(jié)核病中的療效和安全性，以及利奈唑胺具體的給藥方案。