陳 琳，鄭曉嫻，于 迪，夏 凡，汪皖青

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006)

腫瘤患者病情復(fù)雜，用藥品種繁多，部分腫瘤患者在治療期間常伴隨營(yíng)養(yǎng)不良、疼痛和耐藥等多方面問(wèn)題的困擾[1-5]。專(zhuān)科醫(yī)師及藥師對(duì)于本專(zhuān)業(yè)常見(jiàn)藥品的作用機(jī)制及使用注意事項(xiàng)比較熟悉，但對(duì)于其他專(zhuān)業(yè)的藥物了解往往不夠深入。為了給腫瘤患者提供多方位的優(yōu)質(zhì)藥學(xué)服務(wù)，從2019年開(kāi)始我院藥學(xué)部組建腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科團(tuán)隊(duì)，核心成員包括腫瘤藥師(西藥師+中藥師)、疼痛藥師、營(yíng)養(yǎng)藥師和抗感染藥師等不同專(zhuān)科藥師，不定期開(kāi)展多學(xué)科臨床藥師聯(lián)合查房活動(dòng)。本研究旨在建立藥學(xué)聯(lián)合查房服務(wù)模式，制定標(biāo)準(zhǔn)工作流程，并通過(guò)具體病例探討該服務(wù)模式在腫瘤患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2019—2021年我院腫瘤科、放療科等相關(guān)科室的住院腫瘤患者共300例，依托腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科平臺(tái)，對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估，基于“藥學(xué)聯(lián)合查房服務(wù)模式”，藥師對(duì)其開(kāi)展綜合性腫瘤藥學(xué)服務(wù)。

1.2 方法

1.2.1 腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科聯(lián)合查房工作模式的構(gòu)建：篩選目標(biāo)病例。在腫瘤科、放療科等相關(guān)科室日常藥學(xué)查房過(guò)程中，積極尋找發(fā)現(xiàn)復(fù)雜病例。該類(lèi)病例應(yīng)符合中度疼痛及以上、中度營(yíng)養(yǎng)不良及以上、中度骨髓抑制和中度藥物性肝損傷(DILI)等問(wèn)題中的2項(xiàng)及以上，患者需具備基本的溝通能力，愿意接受藥學(xué)服務(wù)。具體評(píng)估指標(biāo)包括疼痛評(píng)估、營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、骨髓抑制評(píng)估和DILI評(píng)估。(1)疼痛評(píng)估，采用疼痛評(píng)估數(shù)字分級(jí)法(NRS)，用0～10代表不同程度的疼痛，0為無(wú)痛，10為劇痛；疼痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[6]。(2)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，采用腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表(PG-SGA)，用0～10分代表不同程度的營(yíng)養(yǎng)狀況，0～1分為營(yíng)養(yǎng)良好，2～8分為可疑或中度營(yíng)養(yǎng)不良，≥9分為重度營(yíng)養(yǎng)不良[7]。(3)骨髓抑制評(píng)估，骨髓抑制分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1[8-9]。(4)DILI評(píng)估，DILI的嚴(yán)重程度分為1—5級(jí)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2[10]。

表1 骨髓抑制分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Grading standard for myelosuppression

表2 DILI的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Tab 2 Grading standard of DILI

1.2.2 聯(lián)合藥學(xué)會(huì)診：臨床藥師發(fā)現(xiàn)本病區(qū)復(fù)雜病例后可發(fā)起藥學(xué)聯(lián)合會(huì)診，根據(jù)患者存在的問(wèn)題邀請(qǐng)相關(guān)藥師評(píng)估該患者用藥合理性并提出用藥建議，發(fā)起藥師整合各會(huì)診藥師的藥學(xué)建議，積極反饋至臨床醫(yī)師。(1)線上會(huì)診。建立腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科微信服務(wù)群，臨床藥師將復(fù)雜病例的基本情況發(fā)至群中，提請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)科藥師進(jìn)行線上藥學(xué)會(huì)診，被邀請(qǐng)的藥師根據(jù)自身專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，評(píng)估用藥合理性，提出相關(guān)用藥建議及藥學(xué)監(jiān)護(hù)注意事項(xiàng)。(2)線下會(huì)診。對(duì)于特別復(fù)雜的病例，相關(guān)藥師如需面對(duì)面地與患者進(jìn)行藥學(xué)問(wèn)診，可實(shí)施線下會(huì)診。發(fā)起藥師引導(dǎo)相關(guān)藥師至患者面前，協(xié)助完成相關(guān)藥學(xué)服務(wù)。

1.2.3 落實(shí)藥學(xué)建議：發(fā)起藥師跟蹤藥學(xué)會(huì)診結(jié)果的落實(shí)情況，密切關(guān)注患者病情變化、藥物療效、藥物相互作用及藥品不良事件等，認(rèn)真開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，患者出院時(shí)予以床邊送藥并進(jìn)行用藥教育?；颊叱鲈汉?，藥師對(duì)患者定期進(jìn)行回訪并整理該病例的藥歷存檔。如有必要，積極與相關(guān)藥師及臨床醫(yī)師再次進(jìn)行溝通。

1.2.4 定期總結(jié)歸納：定期對(duì)接受腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科聯(lián)合查房的患者藥歷進(jìn)行回顧性匯總分析，梳理高頻干預(yù)的臨床用藥漏洞及不足，總結(jié)復(fù)雜患者聯(lián)合用藥的經(jīng)驗(yàn)，分享給臨床醫(yī)師，促進(jìn)臨床合理用藥。

2 結(jié)果

2.1 藥學(xué)服務(wù)體系建立

基于腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科平臺(tái)，我院分布于多個(gè)臨床科室的腫瘤相關(guān)臨床藥師，包括腫瘤藥師(西藥師+中藥師)、疼痛藥師、營(yíng)養(yǎng)藥師和抗感染藥師等專(zhuān)科藥師，凝心聚力，針對(duì)復(fù)雜腫瘤患者提供多角度用藥建議和全方位用藥監(jiān)護(hù)，構(gòu)建了“篩選病例→藥學(xué)聯(lián)合會(huì)診(線上+線下)→落實(shí)藥學(xué)建議→隨訪、總結(jié)”的腫瘤藥學(xué)聯(lián)合查房服務(wù)模式，并制定了相關(guān)工作制度及流程。

2.2 藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量評(píng)估

針對(duì)2019—2021年我院腫瘤科、放療科等相關(guān)科室的300例腫瘤患者，對(duì)其進(jìn)行疼痛、營(yíng)養(yǎng)和骨髓抑制等風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估，其中符合“藥學(xué)聯(lián)合查房”入組標(biāo)準(zhǔn)的患者達(dá)185例。團(tuán)隊(duì)藥師累計(jì)開(kāi)展線下藥學(xué)聯(lián)合查房56例，線上藥學(xué)會(huì)診129例。提供藥師建議352項(xiàng)，醫(yī)師采納311項(xiàng)，采納率為88.35%。3例患者在院死亡，182例患者順利出院，治愈/好轉(zhuǎn)出院率達(dá)98.38%。藥師跟蹤回訪患者220例次，持續(xù)指導(dǎo)監(jiān)測(cè)患者合理用藥，累計(jì)完成營(yíng)養(yǎng)評(píng)估205份，生活質(zhì)量評(píng)估210份，癌性疼痛評(píng)估42份，患者生活質(zhì)量得到有效提升，對(duì)藥學(xué)服務(wù)的滿意度達(dá)98.18%(216例次)。

2.3 典型案例

2.3.1 案例1：1例47歲男性患者，鼻咽癌(T1N3M0 ⅣA期)，一線方案選擇“紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑”化療聯(lián)合放療，治療后出現(xiàn)重度骨髓抑制、重度放射性口腔黏膜炎。入院后給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞、鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛、香菇多糖增強(qiáng)免疫功能對(duì)癥治療?；颊叻从晨谇惶弁从绊戇M(jìn)食和睡眠，進(jìn)食前疼痛加劇，每晚夜間會(huì)痛醒3～4次；同時(shí)，近期體重減輕6 kg，便秘，體虛，食欲不佳，偶有惡心嘔吐。腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合查房后給出藥學(xué)建議。(1)疼痛藥師?；颊吣壳案厝}酸羥考酮緩釋片10 mg、每12 h給藥1次，疼痛控制不佳，影響睡眠進(jìn)而導(dǎo)致患者體質(zhì)下降，建議滴定后增加鹽酸羥考酮緩釋片用藥劑量。根據(jù)《放射性口腔黏膜炎防治策略專(zhuān)家共識(shí)(2019)》[11]，若疼痛嚴(yán)重影響進(jìn)食，建議使用利多卡因含漱，若效果不佳可在進(jìn)食前1 h加用嗎啡即釋片。便秘可能是阿片類(lèi)藥物所致不良反應(yīng)[12]，患者目前每日服用乳果糖口服溶液10 mL，加用開(kāi)塞露涂以少許油脂潤(rùn)滑管口，緩慢插入肛門(mén)，然后將藥液擠入直腸內(nèi)，但便秘仍未緩解，因乳果糖安全性較高，而開(kāi)塞露長(zhǎng)期使用具有依賴性，建議增加乳果糖用量，即1日30 mL，早餐時(shí)一次服用，暫停使用開(kāi)塞露。(2)營(yíng)養(yǎng)藥師?；颊唧w重64 kg，身高177 cm，整體營(yíng)養(yǎng)狀況PG-SGA評(píng)分為7分，根據(jù)《腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床藥學(xué)共識(shí)(第二版)》[13]，該患者能量需要約6 697.36 kJ，蛋白質(zhì)需求約77 g，患者Ⅲ度口腔黏膜炎，進(jìn)食困難，半流質(zhì)飲食不能耐受，目前可以口服營(yíng)養(yǎng)支持(ONS)為主，如腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑55 g加入涼水200 mL沖服，1日5～6次，同時(shí)需補(bǔ)充富含纖維素類(lèi)食物；若患者不能耐受，ONS<60%目標(biāo)量，則可以與補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)一起使用。(3)腫瘤藥師?；颊呤状瓮椒呕熀蟪霈F(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，目前白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍較低，為Ⅱ度骨髓抑制，應(yīng)密切關(guān)注血常規(guī)及體征，如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等不適需及時(shí)加用抗菌藥物預(yù)防感染。臨床中藥師建議加用我院中藥協(xié)定處方“扶正養(yǎng)血膏”，改善患者氣血虧虛的癥狀。藥學(xué)聯(lián)合查房后，藥師提交會(huì)診意見(jiàn)，醫(yī)師表示接受，后續(xù)因患者放療結(jié)束口腔黏膜損傷有所緩解，未調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量，其余均采納藥師會(huì)診意見(jiàn)，患者順利完成本周期放化療。

2.3.2 案例2：1例48歲男性患者，因肛門(mén)環(huán)狀物突出加重伴長(zhǎng)期便秘，全身麻醉下行結(jié)腸鏡檢查提示直腸腫物，病理檢查提示腺癌，全腹部增強(qiáng)CT檢查提示直腸癌伴有周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移，再結(jié)合盆腔MR、骨掃描等相關(guān)檢查，診斷為直腸癌(T4bN2MX)。于2019年9月10日起行術(shù)前放療+化療(卡培他濱)+靶向治療(甲磺酸阿帕替尼)，此次入院為按既定周期化療?；颊呷朐汉蟾刂芴弁?NRS評(píng)分為2分)，予以塞來(lái)昔布膠囊鎮(zhèn)痛；外痔脫出伴水腫，肛門(mén)破損，肛周有出血，予以卡絡(luò)磺鈉止血、康復(fù)新液濕敷肛門(mén)破損處促進(jìn)黏膜修復(fù)?；颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫峰值為40.5 ℃，予以復(fù)方氨林巴比妥退熱、頭孢哌酮舒巴坦抗感染，配合物理降溫，體溫降至37.2 ℃。患者反映肛門(mén)處疼痛加重，影響日常生活和夜間睡眠，同時(shí)近期血壓升高，提請(qǐng)藥學(xué)聯(lián)合查房。腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科團(tuán)隊(duì)圍繞該患者目前身體狀況并結(jié)合以往用藥情況，提出如下建議。(1)腫瘤藥師?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓病史，近3 d血壓持續(xù)較高，平均血壓(收縮壓/舒張壓)達(dá)160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，考慮其服用的抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼所致，阿帕替尼在抑制腫瘤血管生成的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常的血管造成影響，從而導(dǎo)致蛋白尿、出血和心血管并發(fā)癥等，血壓升高為阿帕替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)[14-15]?；颊叽饲耙岩蜓獕荷邔⑴撂婺釀┝坑?00 mg調(diào)整至200 mg，目前血壓仍控制不佳，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)要求，建議加用抗高血壓藥，推薦選擇血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦片，若血壓持續(xù)升高建議停用甲磺酸阿帕替尼。(2)疼痛藥師?；颊吣壳疤弁纯刂撇患眩绊懭粘Ｉ詈屯黹g睡眠，NRS評(píng)分為6分，達(dá)到中度疼痛。查看其目前鎮(zhèn)痛用藥為塞來(lái)昔布膠囊200 mg、1日2次，已達(dá)該藥服用劑量上限，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南(2019)》[16]及我國(guó)《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》[17]均提出阿片類(lèi)藥物為中重度疼痛治療的首選藥物，建議患者換用強(qiáng)阿片類(lèi)藥物鹽酸羥考酮緩釋片10 mg、每12 h給藥1次；若疼痛仍控制不佳，可在爆發(fā)痛出現(xiàn)時(shí)加用嗎啡即釋片。另外，患者因病情導(dǎo)致長(zhǎng)期便秘，自備藥品“日本便秘小粉丸”(日本皇漢堂清腸便秘丸)，1日2粒，自覺(jué)效果較好。藥師認(rèn)為該藥含有化學(xué)成分比沙可啶，不應(yīng)連續(xù)使用超過(guò)5～7 d，長(zhǎng)期使用易造成結(jié)腸功能紊亂、結(jié)腸黑變病等不良反應(yīng)，建議換用更安全的乳果糖口服溶液。同時(shí)，因鎮(zhèn)痛方案中加用了鹽酸羥考酮緩釋片，存在便秘加重的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)密切關(guān)注患者通便情況，及時(shí)對(duì)癥處理?；颊咭蚰昙o(jì)較輕，直腸癌發(fā)展至中晚期，持續(xù)的肛門(mén)疼痛導(dǎo)致其焦慮不安，藥師除做好相關(guān)的用藥指導(dǎo)，還告知患者放療結(jié)束后肛門(mén)水腫疼痛也會(huì)自行緩解，鼓勵(lì)其積極配合醫(yī)師堅(jiān)持完成治療。后續(xù)患者順利完成本周期同步放化療。

2.3.3 案例3：1例56歲女性患者，胸腺低分化癌術(shù)后Ⅳ期，術(shù)后給予注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)400 mg、第1日+奈達(dá)鉑110 mg、第2日輔助化療，聯(lián)合使用卡瑞利珠單抗200 mg免疫治療，并給予甲磺酸阿帕替尼片250 mg預(yù)防卡瑞利珠單抗所致反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥[18-19]。化療結(jié)束后開(kāi)始放療，放療期間患者雙唇及口腔出現(xiàn)散在潰瘍并有膿性分泌物滲出，頸部照射野皮膚散在破潰，創(chuàng)面黃色滲液，診斷為Ⅳ度口腔黏膜炎，自述吞咽疼痛，進(jìn)食困難，營(yíng)養(yǎng)狀況差，持續(xù)低燒，伴有Ⅱ度骨髓抑制，收治入院后按需給予鎮(zhèn)痛、抗感染、抗病毒、升白細(xì)胞/升血小板、抗炎和抗過(guò)敏等治療，提請(qǐng)藥學(xué)聯(lián)合查房。臨床藥師聯(lián)合查房后提出以下建議。(1)腫瘤藥師?；颊吣壳俺霈F(xiàn)嚴(yán)重的頭面部及口腔黏膜損傷，建議暫停所有抗腫瘤治療?？紤]免疫治療藥物卡瑞利珠單抗所致嚴(yán)重皮疹及放療所致口腔黏膜損傷，后期治療方案建議選擇紫杉醇+鉑類(lèi)藥物的一線化療方案；另一方面，患者基因檢測(cè)結(jié)果為PD-L1(22C3)90%高表達(dá)，免疫治療后胸水迅速減少，考慮免疫治療效果較好，可視患者身體情況重啟卡瑞利珠單抗免疫治療。(2)營(yíng)養(yǎng)藥師?；颊唧w重56 kg，身高165 cm，能量需要約7 032.23 kJ，蛋白質(zhì)需求約112 g，目前半流質(zhì)飲食不能耐受，建議ONS為主，可以選擇腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)粉劑55 g加入涼水200 mL沖服，1日5～6次。此外，多種油脂肪乳含有魚(yú)油，具有一定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，建議復(fù)查患者生化指標(biāo)后按需替代目前在用的結(jié)構(gòu)脂肪乳注射液。(3)抗感染藥師。患者同期放化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱癥狀，根據(jù)《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2020年版)》[20]選擇藥物替卡西林克拉維酸鉀，因持續(xù)發(fā)燒，感染控制不佳，升級(jí)使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，患者癥狀穩(wěn)定，藥物選擇合理，建議在現(xiàn)有抗感染用藥基礎(chǔ)上加做口腔分泌物檢查，判斷是否需要加用抗厭氧菌或抗革蘭陽(yáng)性菌藥物。(4)疼痛藥師。患者為Ⅲ—Ⅳ度口腔黏膜炎，目前使用鹽酸羥考酮緩釋片10 mg、每12 h給藥1次肛塞鎮(zhèn)痛，聯(lián)合利多卡因含漱，自訴疼痛控制較好，只在每日進(jìn)食時(shí)因食物刺激局部疼痛加劇。該患者因口腔疼痛抗拒口服藥物，不適合口服鹽酸羥考酮緩釋片；患者持續(xù)發(fā)熱，會(huì)加快透皮貼中芬太尼藥物釋放，有阿片類(lèi)藥物中毒的風(fēng)險(xiǎn)，暫不適合使用芬太尼透皮貼劑[21]。建議維持目前的鎮(zhèn)痛方案，在體溫恢復(fù)正常后改用芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛。醫(yī)師采納藥師建議，調(diào)整多方用藥，經(jīng)過(guò)11 d的治療，患者口腔黏膜和頭頸部皮膚損傷逐步好轉(zhuǎn)。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)與診療技術(shù)的飛速發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)亞專(zhuān)科建設(shè)發(fā)展迅速并初見(jiàn)成效。腫瘤的發(fā)病率和死亡率均呈逐年升高趨勢(shì)，已成為人類(lèi)第一大死因。因此，腫瘤的治療呈現(xiàn)多樣化、綜合化、精細(xì)化，臨床腫瘤亞專(zhuān)科應(yīng)運(yùn)而生。與此相比，腫瘤治療藥物日新月異、層出不窮，在藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題也比比皆是[22-23]，腫瘤專(zhuān)科臨床藥師是否也需要精分細(xì)化呢？多方藥師協(xié)作能否達(dá)到“1+1>2”的效果呢？基于上述問(wèn)題，我院藥學(xué)部創(chuàng)新性地提出腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科服務(wù)，整合多方藥師資源，打破各自為陣的局面，以患者為中心，提供一站式全方位腫瘤藥學(xué)服務(wù)，由科室主任牽頭擔(dān)任工作組組長(zhǎng)，以藥學(xué)聯(lián)合查房、腫瘤藥學(xué)門(mén)診和醫(yī)師-藥師聯(lián)合門(mén)診等多種形式開(kāi)展腫瘤藥學(xué)服務(wù)工作。

藥學(xué)聯(lián)合查房是腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科工作中比較重要的一部分內(nèi)容，腫瘤藥學(xué)亞專(zhuān)科團(tuán)隊(duì)以此為切入點(diǎn)，建立腫瘤藥學(xué)聯(lián)合查房工作制度和流程，針對(duì)腫瘤疑難病例，各會(huì)診藥師根據(jù)各自專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)提出相關(guān)用藥建議并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，積極融入臨床診療團(tuán)隊(duì)。針對(duì)需要長(zhǎng)期用藥指導(dǎo)的慢性病腫瘤患者，推薦患者前往腫瘤藥學(xué)門(mén)診建立用藥檔案，以保障其后期持續(xù)性藥學(xué)服務(wù)，該服務(wù)模式受到臨床醫(yī)師和患者的認(rèn)可和好評(píng)。