沈柳岑，黃 蕾，張春燕，沈 凱#

(1.南通市海門(mén)區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226100； 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南通 226001)

新藥遴選指醫(yī)院引入一個(gè)此前尚未使用過(guò)的藥品[1]。由于不同生產(chǎn)商生產(chǎn)相同藥品，藥品結(jié)構(gòu)不同但作用機(jī)制相同的同類(lèi)藥品較多，以及作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制完全不同的新藥不斷上市等原因，導(dǎo)致目前國(guó)內(nèi)可用于治療相同疾病的藥品數(shù)量和種類(lèi)較多。為了保證臨床治療的先進(jìn)性，如何選擇“性價(jià)比”高的藥品服務(wù)于患者一直是新藥遴選的關(guān)鍵問(wèn)題。衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(HTA)是對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。當(dāng)時(shí)間要求較高或條件有限時(shí)，快速HTA可通過(guò)簡(jiǎn)化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，幫助決策者快速了解藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性[2]。因此，快速HTA可以作為藥品“性價(jià)比”評(píng)價(jià)的強(qiáng)有力支撐工具，為臨床準(zhǔn)入決策者提供循證依據(jù)。骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的腫瘤性疾病，主要特征為骨髓造血功能異常、血細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為難治性的血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，并且高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化。MDS患者的支持治療包括輸血、輸注血小板等血液制品以及使用抗菌藥物等。除支持治療外，治療MDS的藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺、免疫抑制劑環(huán)孢素A、去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱等[3]。本研究旨在以評(píng)估阿扎胞苷治療MDS的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性為例，闡明南通大學(xué)附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)應(yīng)用快速HTA遴選新藥的工作流程，同時(shí)為藥品決策者更新我院藥品目錄提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類(lèi)型為綜合性HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；(2)研究對(duì)象為MDS患者，不限年齡、性別和種族；(3)干預(yù)措施為阿扎胞苷，對(duì)照措施為地西他濱或其他治療手段；(4)結(jié)局指標(biāo)，有效性指標(biāo)包括總有效率、完全緩解率、部分緩解率、死亡率和血液學(xué)改善情況等，安全性指標(biāo)包括粒細(xì)胞減少和血小板減少等不良反應(yīng)，經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)為增量成本-效果比。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；不能獲取全文的文獻(xiàn)；臨床實(shí)驗(yàn)和個(gè)案報(bào)道等研究類(lèi)型不符的文獻(xiàn)。

1.2 確定評(píng)估的主題及目的

部分藥品因具有復(fù)雜的作用機(jī)制可以同時(shí)具備多種藥理活性，例如，阿司匹林既可以抑制花生四烯酸代謝過(guò)程中的環(huán)氧酶，進(jìn)而減少前列腺素合成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛作用；也可以通過(guò)減少血小板中血栓素A2合成而抑制血小板聚集?？梢?jiàn)，藥品本身具有復(fù)雜性的特性。因此，評(píng)估藥品的第一步為確定評(píng)估的主題，包括明確本次遴選藥品的應(yīng)用人群、對(duì)照藥品和納入研究的論文等內(nèi)容。此外，還需確定評(píng)估目的，包括綜合評(píng)價(jià)藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，或者其中1項(xiàng)。本次評(píng)估的人群為MDS患者；干預(yù)措施為阿扎胞苷；對(duì)照措施為地西他濱或其他治療手段；結(jié)局指標(biāo)為有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

1.3 文獻(xiàn)檢索及篩選

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和the Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，納入綜合性HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等文獻(xiàn)。根據(jù)“患者-干預(yù)措施-對(duì)照措施-結(jié)局指標(biāo)”(PICO)制定評(píng)估藥品的檢索策略，中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式為“(阿扎胞苷 and 骨髓增生異常綜合征)并含((系統(tǒng)評(píng)價(jià) or 薈萃分析 or meta分析)或含(成本 or 經(jīng)濟(jì) or 費(fèi)用))”，PubMed檢索式為“(azacitidine AND MDS) AND ((systematic review OR meta analysis)OR (cost or economic))”，the Cochrane Library檢索式為“azacitidine AND MDS”。然后，2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立地針對(duì)初檢的中英文文獻(xiàn)按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選，包括剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩和獲取全文后復(fù)篩。若在文獻(xiàn)篩選過(guò)程中出現(xiàn)分歧，應(yīng)先通過(guò)討論解決，必要時(shí)請(qǐng)第3名評(píng)價(jià)者共同討論解決。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

1名評(píng)價(jià)者獨(dú)立地按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取相應(yīng)的資料，并由另外1名評(píng)估者進(jìn)行復(fù)核。若存在分歧，則應(yīng)通過(guò)討論或咨詢第3名評(píng)價(jià)者解決。預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表應(yīng)包括研究時(shí)間、患者人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施、研究類(lèi)型和研究結(jié)論等信息。此外，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究還應(yīng)提取所在國(guó)家/地區(qū)、研究視角等內(nèi)容。為了評(píng)價(jià)納入評(píng)估的研究質(zhì)量，評(píng)價(jià)者選擇不同類(lèi)型的工具對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，例如，應(yīng)用“a measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)[4]量表評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量，按照“consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)[5]量表評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量。

1.5 綜合證據(jù)并形成評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)納入評(píng)估的研究通過(guò)描述性評(píng)價(jià)，分析研究目的、研究結(jié)果和研究結(jié)論等內(nèi)容，得到本次評(píng)估報(bào)告的結(jié)論。在數(shù)據(jù)梳理過(guò)程中，如文獻(xiàn)之間有研究結(jié)果不一致或存在差異的，將選取文獻(xiàn)質(zhì)量更高、發(fā)表年份更近、樣本量更大的研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息

本次評(píng)估最終由2名評(píng)價(jià)者背對(duì)背篩選出7篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[6-12]和2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[13-14]，評(píng)估的文獻(xiàn)整體質(zhì)量良好，見(jiàn)表1—2。

表1 納入的7篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本信息Tab 1 General information of the involved seven systematic review/Meta-analysis

表2 納入的2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本信息Tab 2 General information of two pharmacoeconomic studies

2.2 有效性

研究結(jié)果顯示，去甲基化藥物治療的MDS患者的總有效率(OR=14.14，95%CI=7.27～27.51，P<0.01)、完全緩解率(OR=6.26，95%CI=1.74～22.49，P=0.005)、部分緩解率(OR=4.65，95%CI=1.51～14.29，P=0.007)和血液學(xué)改善情況(OR=3.47，95%CI=1.44～8.32，P=0.005)均優(yōu)于支持治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。上述研究結(jié)論與陳巧琳等[7]和余和平等[8]的研究一致。與支持治療相比，地西他濱不明顯降低MDS患者死亡率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.88，95%CI=0.77～1.00，P=0.053)；與支持治療相比，阿扎胞苷可以明顯降低MDS患者死亡率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.83，95%CI=0.74～0.94，P=0.002)[9]。此外，與支持治療相比，阿扎胞苷可以提高M(jìn)DS患者血液學(xué)緩解率(OR=0.73，95%CI=0.61～0.85，P<0.001)和降低急性髓性白血病風(fēng)險(xiǎn)比(HR=0.51，95%CI=0.35～0.74，P<0.001)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但地西他濱沒(méi)有這方面優(yōu)勢(shì)[10]。

2.3 安全性

與支持治療相比，尚不支持去甲基化藥物會(huì)增加粒細(xì)胞減少(OR=2.37，95%CI=0.68～8.29，P=0.18)和血小板減少(OR=2.18，95%CI=0.47～10.04，P=0.32)等不良反應(yīng)[6]。上述研究結(jié)論與余和平等[8]的研究一致。此外，有研究結(jié)果表明，阿扎胞苷與地西他濱兩種去甲基化藥物3/4級(jí)血液毒性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[10]。

2.4 經(jīng)濟(jì)性

美國(guó)的研究從支付者角度出發(fā)，利用成本-效果分析方法，比較了地西他濱、支持治療和阿扎胞苷治療MDS患者的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，地西他濱較支持治療每增加1個(gè)QALY需要多花5 277美元，根據(jù)付款人意愿支付明確地西他濱具有較好的經(jīng)濟(jì)性[13]。此外，使用阿扎胞苷治療2年以上的患者較使用地西他濱的患者少花費(fèi)15 890美元的治療費(fèi)用，并獲得0.171的附加QALY，因此，阿扎胞苷較地西他濱更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)[14]。阿扎胞苷和地西他濱分別進(jìn)入了我國(guó)第3批和第5批藥品集中采購(gòu)，藥品集中采購(gòu)有帶量采購(gòu)、以量換價(jià)、招采合一、質(zhì)量?jī)?yōu)先和確保用量等特點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)患者以比較低廉的價(jià)格用上高質(zhì)量藥品的目的，因此，可以認(rèn)為上述兩種去甲基化藥物在我國(guó)均具有較好的經(jīng)濟(jì)性。

2.5 評(píng)估小結(jié)

與支持治療相比，去甲基化藥物應(yīng)優(yōu)先被推薦用于治療MDS患者，而兩種去甲基化藥物比較，阿扎胞苷更具有有效性。因此，目前優(yōu)先向藥品決策者推薦阿扎胞苷進(jìn)入我院藥品目錄。但由于阿扎胞苷與地西他濱結(jié)構(gòu)高度相似，許多研究將兩者合并分析，而本次評(píng)估兩者間比較屬于間接比較，缺乏頭對(duì)頭的前瞻性臨床研究。因此，本次評(píng)估結(jié)論應(yīng)用后需要進(jìn)行后效觀察，并根據(jù)后效觀察結(jié)果進(jìn)行評(píng)估報(bào)告修正，如在后效觀察中發(fā)現(xiàn)對(duì)評(píng)估結(jié)論爭(zhēng)議較大，則需要開(kāi)展系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)速度較快，“看病貴”問(wèn)題已成為一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)?，F(xiàn)實(shí)生活中因病致貧、因病返貧的現(xiàn)象屢見(jiàn)不鮮，臨床上使用的部分藥品價(jià)格較高是造成此現(xiàn)象的重要原因之一。市場(chǎng)上是否存在價(jià)格較低、作用效果相似的替代藥品呢？許多藥物本身就像一把“雙刃劍”，在治療疾病的同時(shí)也存在一定的不良反應(yīng)。例如，慶大霉素用于治療復(fù)雜性尿路感染、敗血癥等疾病的同時(shí)可能導(dǎo)致患者耳鳴、聽(tīng)力減退，甚至損傷腎功能，危及生命。此外，有時(shí)即使完全相同的藥物，由于生產(chǎn)商的制作工藝及去除雜質(zhì)的技術(shù)不同，也會(huì)導(dǎo)致藥品療效和不良反應(yīng)存在差異。因此，如何遴選出的價(jià)格低、效果好、不良反應(yīng)小的藥品一直是困擾著衛(wèi)生服務(wù)者的一個(gè)大問(wèn)題。

藥物評(píng)估作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整的工具，將解決該問(wèn)題變成可能。目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的藥物評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較多，包括客觀評(píng)價(jià)法[15]、專(zhuān)家德?tīng)柗品╗16]和快速HTA[17]等。本次評(píng)估以阿扎胞苷治療MDS患者為例，闡明我院采用快速HTA方法構(gòu)建的新藥遴選新方式。通過(guò)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與支持治療相比，去甲基化藥物應(yīng)優(yōu)先被推薦用于治療MDS患者，而兩種去甲基化藥物比較，阿扎胞苷較地西他濱具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。因此，目前優(yōu)先向我院藥品決策者推薦阿扎胞苷，但該評(píng)估結(jié)果并非一層不變，其具有一定的時(shí)效性。隨著臨床研究數(shù)據(jù)的更新以及國(guó)家政策變化等情況的發(fā)生，藥品的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性也會(huì)隨之發(fā)生變化。因此，該評(píng)估結(jié)論需要進(jìn)行后效觀察并更新。同時(shí)，由于待遴選的藥品數(shù)量和種類(lèi)多、時(shí)間緊以及藥師人員有限等現(xiàn)狀，可以基于快速HTA構(gòu)建區(qū)域內(nèi)同質(zhì)化新藥遴選與臨床應(yīng)用評(píng)估信息化平臺(tái)，一方面實(shí)現(xiàn)分工合作，另一方面實(shí)現(xiàn)區(qū)域內(nèi)評(píng)估結(jié)果的共用共享。此外，研究者也在積極嘗試我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南推薦的方法[18]。希望在不斷實(shí)踐中逐漸建立一套適合我院實(shí)際情況且具有我院特色的評(píng)估模式和方法。

快速HTA的引入不僅可以保證藥品遴選過(guò)程的高效、科學(xué)、公平和公正，而且能保證遴選出的是臨床必需、臨床價(jià)值高的藥品，進(jìn)而降低患者的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。藥師在該過(guò)程中充分發(fā)揮了專(zhuān)業(yè)作用，體現(xiàn)了專(zhuān)業(yè)價(jià)值，促進(jìn)了臨床合理用藥，提高了患者用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。