吳蘭香，吳偉

南昌大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，江西南昌 330000

肌張力障礙是一類運動障礙疾病，流行病學調查顯示其發(fā)病率為(3～30)/10萬[1-2]，其中局灶性肌張力障礙臨床較常見，嚴重影響患者的社交及生活質量，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。因此，探索肌張力障礙的發(fā)病機制、尋找其治療靶點一直是亟待解決的問題。有研究認為肌張力障礙是一種基底神經(jīng)節(jié)功能障礙[2]，然而臨床發(fā)現(xiàn)越來越多的患者出現(xiàn)感覺癥狀，表明該疾病存在初級軀體感覺皮質功能和微結構改變[3-5]。目前神經(jīng)影像學研究改變了研究人員對該疾病發(fā)生機制的認識，并為其客觀診斷和治療開辟了新的視角。早期研究使用正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)發(fā)現(xiàn)，局灶性肌張力障礙患者的基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、小腦和感覺運動皮質的葡萄糖代謝和腦血流發(fā)生異常變化[6]。使用擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)和高分辨率磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)序列進行分析發(fā)現(xiàn)，局灶性肌張力障礙患者存在大腦結構和功能的改變[7]。此后，大規(guī)模大腦網(wǎng)絡數(shù)學建模應用揭示了全腦神經(jīng)網(wǎng)絡異常[8]。局灶性肌張力障礙的診斷主要依賴癥狀學觀察，缺乏客觀指標，目前開展的神經(jīng)影像學檢查如超聲、CT、MRI等對鑒別診斷有一定幫助，但無法精準定位功能區(qū)及評估預后。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是在MRI基礎上發(fā)展起來的一項重要研究技術，能定位病灶及分析不同腦功能區(qū)的聯(lián)系。由于其具有無創(chuàng)、簡便易行、分析方法多樣等優(yōu)勢，已廣泛應用于研究運動障礙的病理生理學改變，包括肌張力障礙、帕金森病和震顫等[9]。rs-fMRI技術的應用打破了局灶性肌張力障礙是單純基底神經(jīng)節(jié)功能障礙的觀點，強化了其是一種神經(jīng)網(wǎng)絡障礙性疾病的概念，即由于共同的網(wǎng)絡改變，不同形式的肌張力障礙存在統(tǒng)一的病理生理機制[10]。本文就rs-f MRI的工作原理、臨床應用及其在各種局灶性肌張力障礙中的研究進展進行綜述，以期尋找高敏感度和特異度的客觀腦成像標志物。

1 rs-fMRI概述

1.1 工作原理 f MRI通過無創(chuàng)探測大腦內部血氧水平依賴信號(blood oxygen level-dependent，BOLD)，利用BOLD效應間接反映腦區(qū)神經(jīng)元的活性[11]。根據(jù)BOLD效應原理，神經(jīng)元活動增強的腦區(qū)表現(xiàn)為信號升高(激活增強)[11]。靜息狀態(tài)下，正常大腦依然存在有規(guī)律的功能活動網(wǎng)絡，且該網(wǎng)絡在病理狀態(tài)與健康狀態(tài)下存在差異及重塑，受試者處于靜息狀態(tài)下應用血氧水平依賴腦功能成像獲得腦活動功能圖的成像技術稱為靜息態(tài)f MRI。靜息態(tài)(resting state)是相對于任務態(tài)(task state)的一種狀態(tài)，即受試者保持清醒、閉眼、平靜呼吸、不接收任何外部刺激或執(zhí)行高級認知功能的安靜狀態(tài)。rs-f MRI是在沒有輸入及輸出因素影響的情況下，對大腦區(qū)域內和區(qū)域間的自發(fā)活動進行研究，或通過對腦區(qū)之間自發(fā)活動進行相關分析來呈現(xiàn)功能和解剖密切聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路，是了解大腦潛在機制的有力工具。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法 rs-fMRI的數(shù)據(jù)分析方法大致分為兩種類型：功能分離和功能整合。功能分離是根據(jù)認知功能的差異將大腦分成不同的腦區(qū)，主要關注不同腦區(qū)的自身功能，常用指標為低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)。ALFF計算每一個體素(voxel)在0.01～0.08 Hz之間的信號振蕩平均強度，通過功率譜方法獲得BOLD的振幅，分析BOLD信號基線的變化來研究大腦在靜息狀態(tài)下BOLD信號的改變，從能量角度反映各個體素在靜息狀態(tài)下的神經(jīng)元自發(fā)活動水平，其意義類似于PET，能記錄一段時間內的腦代謝活動[12-13]。ReHo值是通過測量給定體素與其周邊體素時間序列信號的相關性(肯德爾系數(shù))來反映局部大腦神經(jīng)活動的同步性。ReHo值越高表明局部體素與鄰近體素的一致性越好，但并不一定說明局部神經(jīng)活動越顯著[14]。

功能整合認為大腦的各個腦區(qū)是互相配合、各有權重的網(wǎng)絡。靜息狀態(tài)下不同空間散在分布的腦區(qū)中BOLD低頻振蕩信號存在明顯的同步相關性，研究認為，這是不同大腦皮質維持腦功能活動時內部存在功能連接的證據(jù)[15]。此外，將靜息狀態(tài)下可探測到的空間上散在分離而內部有較高同步活性的腦區(qū)群落定義為固有腦功能網(wǎng)絡(簡稱腦網(wǎng)絡)[16]。功能整合關注不同腦區(qū)的交互效應，分析方法包括功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)分析、基于種子點(region of interest，ROI)的功能連接分析、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)和基于圖論的腦網(wǎng)絡分析(graph analysis)。其中FC分析通過計算某個體素與其他體素BOLD時間序列的相關系數(shù)，反映兩體素之間功能連接的強度，而非具體的連接路徑；基于ROI的功能連接分析通過計算某ROI與大腦其他所有體素或感興趣區(qū)的BOLD時間序列的相關系數(shù)，得到各腦區(qū)之間的功能連接；ICA依據(jù)“盲源分離”的方法，分離出空間上相互獨立、時間序列相關的功能網(wǎng)絡，通常分離出的幾種靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(resting-state brain network，RSN)包括默認網(wǎng)絡、聽覺網(wǎng)絡、突顯網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡、視覺網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡、背側視覺網(wǎng)絡(額頂注意網(wǎng)絡)等；圖論分析描述大腦在局部和整體進行高效且有序的信息傳遞，提供腦網(wǎng)絡拓撲結構的理論框架，可進行全腦網(wǎng)絡分析，亦可對特定腦網(wǎng)絡展開針對性分析[17-18]。

2 rs-fMRI在局灶性肌張力障礙中的應用

目前，rs-f MRI廣泛應用于局灶性肌張力障礙的研究，如眼瞼痙攣(blepharospasm，BPS)、偏側面肌痙攣(hemifacial spasm，HFS)、頸肌張力障礙(cervical dystonia，CD)、喉肌張力障礙(spasmodic dystonia，SD)及書寫痙攣(writing cramps，WC)等。現(xiàn)有研究主要采用功能分離和功能整合的方法，詳見表1。

表1 rs-fMRI在局灶性肌張力障礙中的應用Tab.1 Application of rs-fMRI in focal dystonia

2.1 rs-fMRI與BPS BPS主要表現(xiàn)為不自主、持續(xù)的眼瞼閉鎖，感覺運動功能障礙是其特征性表現(xiàn)[21]。以運動癥狀和感覺癥狀為特征的BPS病理生理機制仍不清楚。一項基于體素的形態(tài)計量學(VBM)分析顯示，BPS患者的殼核、初級感覺運動皮質和小腦灰質體積發(fā)生了變化[37]，且該變化可能與過度不自主運動后神經(jīng)元突觸重構有關。Ni等[38]采用rs-f MRI進行研究發(fā)現(xiàn)，BPS患者右尾狀核的分數(shù)低頻振蕩振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuations，fALFF)和ReHo值升高，且與疾病嚴重程度呈正相關。雙側紋狀體間的FC值升高，尾狀核與運動皮質之間、殼核與前扣帶皮質之間的FC值降低，表明基底神經(jīng)節(jié)區(qū)在該病的發(fā)病機制中起著重要作用[19]。既往認為，BPS是單純運動障礙性疾病，但目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，該疾病存在感覺-運動整合障礙，異常的感覺-運動環(huán)路可能參與了其病理生理過程。

一項體素鏡像同倫連通性(VMHC)研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，BPS患者的顳下回、扣帶回后部、中央后回等腦區(qū)的VMHC值明顯升高，提示其可能存在視覺-空間感覺整合異常[39]。因此，額葉下回、扣帶回后部、顳下回和中央后回的VMHC值升高可作為鑒別BPS患者與健康人的潛在影像指標[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，BPS患者左側丘腦的ALFF值降低[21]。丘腦與包括頂葉、顳葉和軀體感覺皮質在內的廣泛皮質區(qū)域相連，丘腦-皮質環(huán)路功能障礙可能導致BPS患者的各種癥狀[21]。BPS的靜息狀態(tài)網(wǎng)絡改變與默認模式網(wǎng)絡有關，包括丘腦和皮質-紋狀體-蒼白球區(qū)域。另有研究發(fā)現(xiàn)，BPS患者紋狀體、丘腦、小腦、軀體感覺區(qū)、額葉/前額葉皮質、扣帶皮質和島葉皮質的ALFF值發(fā)生變化，且丘腦的ALFF值與揚科維奇評分(Jankovic rating scale，JRS)中的發(fā)作頻率分值、JRS總分呈正相關，提示該區(qū)域的ALFF值可用于衡量患者的疾病嚴重程度[19-20]。此外，Shakkottai等[22]以小腦作為ROI與全腦進行功能連接分析發(fā)現(xiàn)，小腦與聯(lián)合視覺皮質、軀體感覺關聯(lián)皮質和頂葉關聯(lián)皮質之間的FC值降低。同時有研究發(fā)現(xiàn)，肉毒毒素(BONT-A)治療后，BPS患者小腦與相關視覺皮質之間的FC值升高，提示BONT-A可通過改變視覺和感覺輸入來調節(jié)BPS患者的大腦網(wǎng)絡[23]。因此，BPS是一種神經(jīng)網(wǎng)絡障礙性疾病，丘腦、基底節(jié)、尾狀核、小腦參與了其發(fā)病過程，且神經(jīng)活動異常在其中發(fā)揮了重要作用。

2.2 rs-f MRI與HFS HFS指單側、不自主、陣發(fā)性的面部肌肉收縮，會導致嚴重的視覺和語言障礙、社交尷尬[1]。面神經(jīng)根出口處的神經(jīng)血管受壓是HFS最常見的病因，也有研究認為HFS的發(fā)生與面神經(jīng)核異常興奮有關[40]，目前其確切的發(fā)病機制尚不清楚。Bao等[41]通過VBM研究發(fā)現(xiàn)，HFS患者的丘腦、殼核、額前回背外側皮質、杏仁核及海馬旁回灰質體積減小，且杏仁核灰質體積與抑郁、焦慮量表評分明顯相關。Tu等[24]和衛(wèi)永旭等[25]研究發(fā)現(xiàn)，HFS患者的多個腦區(qū)存在異常自發(fā)活動；與健康受試者相比，HFS患者左側額中回、左側扣帶回內側、左側舌回、右側顳上回、右側楔前葉的ReHo值降低，左側體感皮質、扣帶前回、右側腦干和小腦的ReHo值升高，且腦干的ReHo值與疾病嚴重程度呈正相關，表明HFS發(fā)病與控制眨眼運動的大腦區(qū)域的異?；顒佑嘘P。與上述研究結果不同，陸海鋒等[26]發(fā)現(xiàn)，HFS患者小腦的ReHo值明顯降低，而大腦皮質的ReHo值未見明顯變化，分析原因可能與樣本量少及納入標準不一致有關。另有研究發(fā)現(xiàn)，HFS患者腦干的ReHo值升高，楔前葉的ReHo值降低，進一步以丘腦為ROI進行分析發(fā)現(xiàn)，雙側丘腦與雙側頦上回(SMG)和軀體感覺關聯(lián)皮質(SAC)之間的FC值明顯升高，右丘腦與右SMG之間的FC值與患者焦慮和抑郁程度呈負相關[27]，提示右丘腦與右SMG之間的FC值可作為評估情緒變化的影像指標。以上研究結果表明，HFS患者參與激活面肌運動的皮質和灰質核團興奮性增強，而參與抑制面肌運動的皮質存在功能弱化，推測這些改變可能參與了HFS的病理生理進展，同時支持中樞致病學說。

2.3 rs-fMRI與CD CD又稱痙攣性斜頸(spasmodic torticollis)，是最常見的成人局灶性肌張力障礙類型之一[42]。CD的特點是神經(jīng)遞質系統(tǒng)受損、基底節(jié)連接性改變、高級軀體感覺整合和感覺運動通路功能障礙或失衡[31]。VBM研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，CD患者的左側尾狀核頭、殼核、運動前和初級感覺運動皮質的灰質體積明顯減小[43]。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，患者左側初級感覺運動皮質的灰質體積較基線明顯減小[43]。有研究發(fā)現(xiàn)，CD患者的豆狀核、基底節(jié)、蒼白球內側、丘腦、小腦、運動皮質、輔助運動區(qū)(SMA)、殼核、右側視皮質和右側背外側前額葉皮質的結構均發(fā)生改變，右側中央前回與SMA之間(屬于M1-SMA運動網(wǎng)絡)的FC值降低，且FC值改變與疾病嚴重程度呈明顯負相關[44]。因此，右側中央前回與SMA之間的FC值可作為評估CD嚴重程度的影像指標。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，在頸部肌張力障礙中，不僅存在感覺運動網(wǎng)絡改變，還存在視覺和執(zhí)行控制網(wǎng)絡的變化，如感覺運動區(qū)、顳區(qū)、頂葉和枕葉區(qū)的皮質區(qū)域，以及丘腦、腦干和小腦的皮質下區(qū)域。多項研究采用ICA分析發(fā)現(xiàn)，CD患者的高級軀體感覺功能整合受損，基底節(jié)內以及基底節(jié)、丘腦與感覺運動皮質之間的FC值升高，殼核與丘腦之間尤為明顯，感覺運動與初級視覺網(wǎng)絡之間的FC值降低[28-30]。此外，Li等[29]研究發(fā)現(xiàn)，雙側中央后回的fALFF、ReHo值降低，提示控制頭部運動的激動肌和拮抗肌受損，且可能與突觸抑制增強及局部腦血流量增加有關。一項VMHC和圖論分析研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，CD患者的SMA、楔前回、中央后回(PCU)和內側前額葉上回(MPFC)的VMHC值明顯降低，右側PCU的中心度明顯增加，右側豆狀核和左側MPFC的中心度明顯降低，且SMA的VMHC值與疾病嚴重程度呈負相關[45]，提示感覺運動網(wǎng)絡(SMA、中央后回和PCU)、默認模式網(wǎng)絡(MPFC和PCU)和基底節(jié)的局部異常、半球間的相互作用缺陷與CD發(fā)病密切相關。另有研究發(fā)現(xiàn)，BONT-A治療后初級和次級軀體感覺皮質之間的FC值升高，丘腦底核(STN)與殼核、感覺運動皮質、丘腦之間的FC值降低，丘腦和殼核對軀體感覺皮質的影響明顯減輕，提示CD主要與基底神經(jīng)節(jié)和感覺運動網(wǎng)絡的連接性增強，以及關鍵區(qū)域(如殼核、丘腦和軀體感覺皮質)連接的反應性喪失有關[31]。因此，CD往往是一種神經(jīng)網(wǎng)絡障礙，尤其與皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環(huán)路有關，該環(huán)路由基底神經(jīng)節(jié)以外的SMA和中央后回組成[46]。總之，皮質和皮質下感覺運動異常都可導致肌張力障礙癥狀，初級軀體感覺皮質和小腦均是減輕CD癥狀的干預靶點。

2.4 rs-fMRI與SD SD的特征是在發(fā)聲時喉部肌肉不由自主地痙攣，但在情感聲音表達(如歡笑和哭泣)時不會出現(xiàn)該癥狀[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，靜息狀態(tài)下SD患者左側運動前/初級感覺運動與下頂葉皮質之間的FC值異常，且與SD的多基因風險相關，下頂葉皮質連通性下降與SD的發(fā)病年齡關系密切[5]，這些腦區(qū)之間的FC值可能是SD診斷和風險預測的潛在指標。SD患者的感覺運動網(wǎng)絡與初級聽覺皮質(聽覺網(wǎng)絡)之間的FC值升高，且與顳頂交界處腦區(qū)之間的FC值降低，發(fā)音障礙與左側大腦半球顳葉活動呈正相關[9]。除喉運動皮質、輔助運動區(qū)和小腦外，初級/聯(lián)合顳區(qū)以上是發(fā)聲網(wǎng)絡的主要區(qū)域之一，引導體感/聽覺反饋環(huán)路調制的語音處理[9]。此外，BONT-A治療前后，SD患者的激活/連通性沒有顯著變化，顳葉皮質與觸覺處理之間的連通性可能暗示了跨模態(tài)感覺傳導之間的異常作用[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，運動皮質(右側中央前回)與聽覺相關皮質(左側顳中回和顳下回)、軀體感覺皮質(左側中央后回)和右側額葉之間，以及左側下蓋與右側中央前回、中央后回之間的FC值升高[32]?；谏鲜鲅芯拷Y果，有研究采用機器學習算法試圖表征SD的神經(jīng)標志物。其中分類算法是識別單個特征或特征組合的有力工具，這些特征表征分離了兩類或多類對象或主體。一項基于初級感覺運動區(qū)、運動前區(qū)和頂葉下區(qū)異常靜息狀態(tài)連接的多元分類算法線性分析發(fā)現(xiàn)，分類算法在鑒別SD和健康人時準確率高達71%，在區(qū)分不同(內收肌和外展肌)表型時準確率保持在71%[48]。因此，可使用神經(jīng)影像的異質性來區(qū)分SD患者和健康人，這為開發(fā)特異性診斷疾病的生物標志物開辟了新的途徑。

2.5rs-fMRI與WC WC是一種孤立的任務特異性局灶性手部肌張力障礙。目前研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺功能異常與連接到運動前皮質的內側紋狀體區(qū)域有關，推測可能是WC的發(fā)病機制。既往研究顯示，WC患者左側初級感覺運動皮質、雙側丘腦和小腦的手部區(qū)域灰質體積減小[49]，同時感覺運動皮質的γ-氨基丁酸(GABA)水平較健康受試者明顯降低[2]。這些大腦區(qū)域主要負責寫作和說話過程中感覺運動的控制，如初級軀體感覺皮質、額中回、顳上/下回、扣帶回中/后回和枕葉皮質等[48]。與主要影響非自愿運動(如眨眼)表現(xiàn)出的感覺運動和認知/執(zhí)行網(wǎng)絡的變化相比，影響高度學習和熟練動作(如寫作和說話)的變化更為明顯[50]。Moore等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，WC患者的左側殼核后部與左側小腦、左側運動感覺皮質之間的FC增強，同時，左側殼核前部與雙側輔助運動區(qū)、左側運動皮質前區(qū)之間的FC亦增強。由此推測，運動感覺區(qū)和相關皮質紋狀體環(huán)路的聯(lián)系增加，提示紋狀體可能參與了補償過程。在一項f MRI研究中，與健康受試者相比，WC患者蒼白球對運動皮質的抑制作用顯著減弱，同時右側小腦和左側感覺運動皮質的GABA-A受體密度異常降低，導致皮質失去抑制性控制[34]。其中，左側初級軀體感覺區(qū)與左殼核之間的FC增強，左側背側運動前皮質和左頂上葉的功能脫鉤[35]。另一項研究顯示，WC患者右側小腦灰質體積減小，而且小腦網(wǎng)絡和基底節(jié)的網(wǎng)絡間正向FC減弱，小腦網(wǎng)絡到運動前頂網(wǎng)絡、背側和腹側感覺運動網(wǎng)絡之間的FC值保持不變，并表現(xiàn)出不同的網(wǎng)絡方向性依賴[36]。Neumann等[51]觀察到WC患者蒼白球-小腦偶合與疾病嚴重程度呈負相關，丘腦腹核群可直接與運動皮質相連，并通過紅核直接調節(jié)腦干和脊髓的下行投射過程，提示小腦與丘腦腹核群的異常連接可影響姿勢和運動。因此，WC可能與小腦-基底神經(jīng)節(jié)功能失調有關，進一步深入研究可能對明確該病的發(fā)病機制具有重要意義。

3 總結與展望

rs-f MRI為研究局灶性肌張力障礙的病理生理機制提供了新的方法。越來越多的證據(jù)表明，由于共同的網(wǎng)絡改變，不同的局灶性肌張力障礙疾病存在統(tǒng)一的病理生理機制，小腦是最常受到影響的區(qū)域之一。既往研究認為，大腦改變局限于基底神經(jīng)節(jié)，而目前的研究結果表明這些損傷延伸到了小腦、感覺運動皮質及其他皮質下區(qū)域，形成一個功能失調的網(wǎng)絡，其中受損的主要是紋狀體-丘腦-皮質和小腦-丘腦-皮質通路。目前rs-fMRI已廣泛應用于局灶性肌張力障礙的研究，但仍存在一定局限。首先，多為單中心小樣本研究，且存在選擇偏倚、發(fā)表偏倚的可能；其次，多為病例對照研究，未進行長期隨訪觀察；最后，不同研究采用不同的分析方法，得出的結果難以進行相互比較。影像學研究可結合多模態(tài)腦影像及基因影像學技術，對不同類型的患者進行研究，這有助于明確疾病的發(fā)病機制及尋找干預靶點，從而在早期對易感人群進行識別和干預，且對局灶性肌張力障礙的預后具有重要指導意義。