呂紅艷

(濟寧市第一人民醫(yī)院兒科，山東 濟寧 272000)

1 藥理作用

奧卡西平的化學(xué)名為10、11-二氫-10-氧化-卡馬西平，是卡馬西平的結(jié)構(gòu)類衍生物。奧卡西平能通過阻滯電壓敏感性鈉通道發(fā)揮抗癲癇作用，具有較高的抗驚厥活性，目前作為伴有或不伴有繼發(fā)性全身和局限性強直/陣攣的部分性癲癇發(fā)作的一線治療藥[1]。同時也能抑制神經(jīng)元的興奮性和三叉神經(jīng)脊束核及丘腦中央內(nèi)側(cè)核的突觸傳導(dǎo)，降低疼痛，因此具有較好的三叉神經(jīng)痛治療作用，用于治療頑固性三叉神經(jīng)痛[2]。奧卡西平的不良反應(yīng)少，臨床上具有較好的耐受性。

2 聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用

2.1 癲癇 癲癇是一種慢性腦部疾病，腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致短暫性腦功能的失常，伴隨神經(jīng)運動、意識、感覺等不同程度的障礙[3]。癲癇的發(fā)病機制較為復(fù)雜，主要由于中樞性神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和抑制失衡引起，而這類失衡與遺傳、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)以及免疫機制等相關(guān)聯(lián)[4]。因癲癇患者發(fā)病機制并不單一，而是多種途徑迸發(fā)的結(jié)果，不同藥物可發(fā)揮協(xié)同的作用，故聯(lián)合用藥可增加療效。奧卡西平具有獨特的藥物代謝機制，不誘導(dǎo)還原酶的自身代謝，可保持血藥濃度的穩(wěn)定[5]，為聯(lián)合用藥提供了良好的條件。本部分對奧卡西平聯(lián)合用藥治療癲癇進行總結(jié)，為臨床治療提供參考。

2.1.1 奧卡西平和拉考沙胺聯(lián)合應(yīng)用 張潤春等[6]對聯(lián)用奧卡西平和拉考沙胺在難治性兒童癲癇的療效觀察，將就診的156例患兒隨機分為兩組，對照組使用5～48 mg·kg-1奧卡西平治療，試驗組與對照組相比聯(lián)用拉考沙胺，治療3個月后，以癲癇發(fā)作次數(shù)、智力變化評估、血清神經(jīng)損傷指標(biāo)和血清神經(jīng)遞質(zhì)水平評價臨床療效，與對照組相比，試驗組的癲癇發(fā)作頻次明顯降低，智力評估分?jǐn)?shù)、血清神經(jīng)損傷指標(biāo)和血清神經(jīng)遞質(zhì)水平改善明顯，兩組在不良反應(yīng)的發(fā)生率上無明顯統(tǒng)計差異。研究結(jié)果表明癲癇患兒聯(lián)用奧卡西平和拉考沙胺對癥狀改善明顯，有效控制癲癇發(fā)作，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平減輕損傷，降低疾病對智力的影響，且安全性良好。

2.1.2 奧卡西平和阿昔洛韋聯(lián)合應(yīng)用 張保霞等[7]聯(lián)用奧卡西平和阿昔洛韋進行治療患單純性皰疹病毒性腦炎(HSE)并伴有癲癇兒童，選取收治的64例HSE伴癲癇患兒作為研究對象，對照組使用阿昔洛韋聯(lián)合丙戊酸鈉來治療，試驗組使用阿昔洛韋聯(lián)合奧卡西平來治療，2周后，以患兒癥狀變化為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組和試驗組的有效率分別為71.88%和93.75%，試驗組患兒的炎性因子水平明顯低于對照組。HSE作為病毒類腦炎中極為嚴(yán)重的一種，容易產(chǎn)生癲癇并發(fā)癥，阿昔洛韋是一種抗核酸生物合成藥，作為HSE治療首選的藥物[8]，但在臨床應(yīng)用中對伴癲癇患兒的治療效果不佳，與奧卡西平聯(lián)用，可有效改善HSE伴癲癇患兒的治療效果，明顯改善炎性因子水平。

2.1.3 奧卡西平和左乙拉西坦聯(lián)合應(yīng)用 王玉梅[9]觀察聯(lián)用奧卡西平和左乙拉西坦在局灶類癲癇的患者身上療效，以收治的60例局灶性癲癇患者進行研究，隨機分成兩組，對照組用奧卡西平[5～48 mg·(kg·d)-1]來治療，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上再加用3～5 mg·(kg·d)-1的左乙拉西坦，治療達(dá)到6個月后，通過觀察患兒癲癇發(fā)作頻率對兩組治療結(jié)果進行比較，對照組和試驗組的有效率分別為66.67%和90.00%，試驗組對患兒神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能的改善均優(yōu)于對照組。

顧倩[10]對聯(lián)用奧卡西平和左乙拉西坦治療癲癇的療效進行觀察，對照組采用奧卡西平[8～48 mg·(kg·d)-1]來治療，試驗組再增加5～10 mg·(kg·d)-1的左乙拉西坦，以患者發(fā)病次數(shù)為療效判斷指標(biāo)，對照組和試驗組的有效率分別為82%和95%，試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。

高宏亮等[11]研究聯(lián)用奧卡西平和左乙拉西坦在卒中后發(fā)生癲癇的療效，對照組患者接受300～600 mg·d-1奧卡西平治療，試驗組患者接受300～600 mg·d-1奧卡西平聯(lián)合0.25～0.5 g·d-1左乙拉西坦治療，治療6個月后，試驗組患者的癲癇年發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間明顯少于對照組，對照組和試驗組的有效率分別為64.52%和96.88%，試驗組不良反應(yīng)率相對對照組略高，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

劉俊[12]研究聯(lián)用奧卡西平與左乙拉西坦在兒童癲癇上的療效，對照組給予奧卡西平治療，試驗組給予奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療，治療6個月后，對照組與試驗組總的有效率為78.72%與95.74%，且試驗組患兒的智力改善效果優(yōu)于對照組。

左乙拉西坦為一類新型抗癲癇類藥物，作用靶點在腦突觸囊泡蛋白2A，參與囊泡聚合和胞吐的過程，調(diào)節(jié)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，阻斷異常放電[13]。左乙拉西坦與奧卡西平聯(lián)用，協(xié)同作用，提高了癲癇的治療效果，提高神經(jīng)損傷及認(rèn)知功能改善，不良反應(yīng)輕微。

2.1.4 奧卡西平和熄痙湯聯(lián)合應(yīng)用 綦美艷[14]聯(lián)用奧卡西平和熄痙湯治療癲癇患兒，選取90例癲癇患兒進行研究，對照組使用奧卡西平8～10 mg·(kg·d)-1來治療，試驗組增加熄痙湯治療，6個月后，試驗組患兒的認(rèn)知功能，血清NPY、NGF水平的改善明顯優(yōu)于對照組。奧卡西平和熄痙湯聯(lián)用，可有效改善癲癇患兒的臨床癥狀，對認(rèn)知功能和血清NPY、NGF的水平有明顯改善。

2.1.5 奧卡西平和維生素B12聯(lián)合應(yīng)用 郭芳[15]聯(lián)用奧卡西平和維生素B12治療卒中后癲癇患者，將收治的50例癲癇患者隨機分為兩組，對照組患者接受維生素B12(75 μg·d-1)治療，試驗組患者接受奧卡西平(600 mg·d-1)和維生素B12(75 ug·d-1)來治療，以患者癲癇控制率為療效判斷依據(jù)，試驗組和對照組的有效率分別為96.00%和72.00%。ADMA、MCP-1和Hcy是腦卒中發(fā)生后癲癇病患者腦損傷的程度指標(biāo)，治療后試驗組患者的ADMA、MCP-1和Hcy水平顯著低于對照組。維生素B12與奧卡西平聯(lián)用，對腦卒中后癲癇治療有顯著效果，降低了癲癇病發(fā)生率，減輕神經(jīng)損傷，改善認(rèn)知功能。

2.1.6 奧卡西平和羚羊角顆粒聯(lián)合應(yīng)用 李國恒[16]聯(lián)用奧卡西平和羚羊角顆粒治療兒童癲癇，選取收治的64例癲癇患兒作為研究對象，對照組使用奧卡西平[30 mg·(kg·d)-1]來治療，試驗組加用羚羊角顆粒(10 g·d-1)來治療，2周后，以患兒癲癇改善為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組和試驗組的有效率分別為69.57%和95.66%，對照組的患兒癲癇發(fā)作頻率和持續(xù)時間明顯高于試驗組。對照組和試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.78%和8.69%。

羚羊角顆粒與奧卡西平聯(lián)用，對癲癇的治療效果明顯，有效減少腦部癇性放電，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

2.2 三叉神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)痛是一類常見性的顱內(nèi)神經(jīng)痛，以周期性、短促、電擊樣等為疼痛特征，多局限于三叉神經(jīng)一支或多支的體感分布區(qū)，隨著疾病的進展，發(fā)作頻率逐漸增加，對生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[17]。三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機制目前仍未研究透徹，多認(rèn)為與神經(jīng)血管壓迫、骨性壓迫、遺傳及癲癇相關(guān)。三叉神經(jīng)痛的治療首選藥物治療，奧卡西平為其治療一線藥物，不良反應(yīng)發(fā)生少，但療效略低。如何提高藥物治療療效，降低不良反應(yīng)是三叉神經(jīng)痛藥物治療的主要研究方向。本部分對臨床上奧卡西平的聯(lián)合用藥治療三叉神經(jīng)痛進行總結(jié)，為臨床治療提供參考。

2.2.1 奧卡西平和氨酚曲馬多聯(lián)合應(yīng)用 王秀玲[18]觀察聯(lián)用奧卡西平和氨酚曲馬多在原發(fā)性三叉神經(jīng)痛上的療效，隨機將80例原發(fā)性的三叉神經(jīng)痛患者分成兩組，對照組用奧卡西平(0.3～2.4 g·d-1)進行治療，試驗組加用氨酚曲馬多，療效的判定標(biāo)準(zhǔn)是患者的視覺模擬評分法(VAS)、狀態(tài)特質(zhì)焦慮(STAI)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)。對照組患者的VAS評分、STAI評分和PSQI評分都高于試驗組，不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有顯著差異。

楊丁彥[19]觀察聯(lián)用奧卡西平和氨酚曲馬多在原發(fā)性三叉神經(jīng)痛上的療效，研究對象為60例原發(fā)性的三叉神經(jīng)痛患者，對照組使用(0.3～2.4 g·d-1)奧卡西平治療，試驗組在此基礎(chǔ)上加用氨酚曲馬多，以VAS評分、STAI評分和PSQI評分為臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，對照組患者的VAS評分、STAI評分和PSQI評分均高于試驗組，且在治療1個月后仍能較好地控制疼痛，作用時間持續(xù)較長。

氨酚曲馬多屬于弱阿片類鎮(zhèn)痛劑，為中樞性止痛藥，對上行及下行傳導(dǎo)神經(jīng)均起到抑制作用，半衰期長，生物利用率高。與奧卡西平聯(lián)用，可有效緩解疼痛癥狀，減少患者焦慮情緒，提高睡眠質(zhì)量，對患者生活質(zhì)量改善明顯。

2.2.2 奧卡西平和腺苷鈷胺片聯(lián)合應(yīng)用 朱艷麗[20]觀察聯(lián)用奧卡西平和腺苷鈷胺片在原發(fā)性三叉神經(jīng)痛上的療效，選取50例原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者作為研究對象，對照組采用腺苷鈷胺片(3 mg·d-1)來治療，而試驗組在對照組的基礎(chǔ)上再加用600 mg·d-1的奧卡西平，以PSQI評分和VAS評分作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，治療8周后，試驗組PSQI評分和VAS評分改善均明顯高過對照組，兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

腺苷鈷胺為維生素B12的類似物，有促進細(xì)胞生長，維持著神經(jīng)髓鞘的完整功能，同時抑制著甲基丙二酰輔酶A，預(yù)防神經(jīng)髓鞘脫落，所以腺苷鈷胺能促進神經(jīng)髓鞘修復(fù)，降低神經(jīng)刺激，從而減少疼痛[21]。奧卡西平與腺苷鈷胺片聯(lián)用起到協(xié)同治療的作用，更利于患者疼痛程度的減輕，和睡眠質(zhì)量的改善，且治療安全性較好。

2.2.3 奧卡西平和天麻醒腦膠囊聯(lián)合應(yīng)用 徐歡等[22]觀察聯(lián)用奧卡西平和天麻醒腦膠囊在原發(fā)性三叉神經(jīng)痛上的療效，將收治的86例原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者隨機的分成兩組，對照組患者接受0.15～1.5 g·d-1奧卡西平治療，而試驗組患者在對照組的基礎(chǔ)上再加用0.4～0.8 g·d-1的天麻醒腦膠囊，判斷療效標(biāo)準(zhǔn)患者疼痛的改善，治療進行1個月后，對照組和試驗組的治療有效率分別為69.77和90.70%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為27.91%和16.28%，且對照組患者VAS評分與PSQI評分的改善要明顯劣于試驗組。

奧卡西平與天麻醒腦膠囊聯(lián)合應(yīng)用明顯提高原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的治療效果，改善患者的睡眠和生活質(zhì)量。

2.2.4 奧卡西平和黛力新片聯(lián)合應(yīng)用 賀顯建等[23]通過聯(lián)用奧卡西平與黛力新來治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛，對照組采用奧卡西平(150～1 800 mg·d-1)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上加用黛力新片，以NRS評分及疼痛緩解程度為療效評判標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果表明，對照組與試驗組治療的有效率分別是70.7%與90.2%，不良反應(yīng)的發(fā)生率分別是9.6%與17.1%，但不良反應(yīng)的發(fā)生率在差異上沒有統(tǒng)計學(xué)上意義(P>0.05)。兩組患者BDI和BAI評分較治療前均明顯下降，其中試驗組評分較低于對照組。

諶銳[24]通過聯(lián)用奧卡西平與黛力新對治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效進行研究，對照組采用150～1 500 mg·d-1奧卡西平治療，試驗組加用黛力新片，以患者疼痛緩解程度為療效評判標(biāo)準(zhǔn)，治療3個月后，對照組和試驗組的治療總有效率分別為73.53%和94.12%，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有顯著差別。試驗組患者PSQI評分和VAS評分低于對照組。

黛力新片的主要成分含有美利曲辛和氟哌噻噸，美利曲辛能抑制突觸前膜再攝取5-羥色胺及去甲腎上腺素，氟哌噻噸通過作用在突觸前膜多巴胺受體的增加突觸間隙多巴胺的含量，二者共同作用起到抗抑郁及鎮(zhèn)痛的作用。與奧卡西平聯(lián)用，提高了治療效果，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善了患者抑郁和焦慮的情緒。

2.2.5 奧卡西平和巴氯芬聯(lián)合應(yīng)用 周俊英等[25]對聯(lián)用奧卡西平和小劑量巴氯芬治療三叉神經(jīng)痛的療效進行觀察，以收治的80例三叉神經(jīng)痛癥患者為研究對象，對照組采用600～900 mg·d-1的奧卡西平治療，相應(yīng)的試驗組在對照組的基礎(chǔ)上另外加用15 mg·d-1的巴氯芬，采用VAS評分為治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，治療4周后，對照組和試驗組的治療有效率分別為87.5%和97.5%，試驗組患者的炎癥指標(biāo)CRP、炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6的水平改善明顯優(yōu)于對照組。

巴氯芬是一種GABA受體激動劑，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性、抑制炎癥因子、GABA、谷氨酸等釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。采用奧卡西平與小劑量巴氯芬聯(lián)合應(yīng)用治療，對患者治療有良好效果，能明顯的改善患者在血清中的炎癥因子水平。

2.2.6 奧卡西平和神經(jīng)妥樂平片聯(lián)合應(yīng)用 董俊興[26]觀察聯(lián)用奧卡西平和神經(jīng)妥樂平片在原發(fā)性三叉神經(jīng)痛上的療效，將收治的83例三叉神經(jīng)痛患者隨機分為兩組，對照組采用奧卡西平治療，試驗組另外加用神經(jīng)妥樂平片，采用患者疼痛改善程度為治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組和試驗組的治療有效率分別為73.8%和95.1%，未見不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

神經(jīng)妥樂平為牛痘苗的兔皮提取物，可以提高神經(jīng)突觸傳導(dǎo)的功能，加快神經(jīng)膜的細(xì)胞增殖，有營養(yǎng)與修復(fù)神經(jīng)作用。奧卡西平與神經(jīng)妥樂平片聯(lián)合應(yīng)用，顯著提高療效，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3 聯(lián)合用藥小結(jié)

為方便醫(yī)生在臨床上查詢和使用目前的聯(lián)合用藥方案，對本文綜述的奧卡西平聯(lián)合用藥治療癲癇和三叉神經(jīng)痛的臨床案例總結(jié)至表1。

表1 奧卡西平聯(lián)合用藥治療癲癇和三叉神經(jīng)痛的臨床案例總結(jié)

4 總結(jié)

綜上所述，在治療癲癇和三叉神經(jīng)痛的過程中，聯(lián)合使用奧卡西平與其他藥物比單獨使用其中某一藥物的有效性與安全性有明顯提高。由此可見，在癲癇及三叉神經(jīng)痛治療中奧卡西平聯(lián)合用藥具有重要的意義，值得進行臨床上的推廣與應(yīng)用。