雷 蕾，陸翹楚，2，杜一駿，馮園惠，李永豐，饒 璐，康 敏

(1.廣東省醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)交流中心，廣東 廣州 510180；2.廣東省衛(wèi)濟(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展基金會(huì)，廣東 廣州 510623；3.廣東省疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所，廣東 廣州 511430)

白血病是造血組織中某一血細(xì)胞系統(tǒng)過度增生，浸潤(rùn)到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)的惡性腫瘤[1]，是影響兒童健康的最主要惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升[2-4]。急性白血病在兒童白血病中占90%～95%，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)約占兒童白血病總數(shù)的75%[1，5]，男性患兒多于女性患兒，發(fā)病年齡集中在2～5歲[6，7]。急性髓系白血病(AML)年輕化趨勢(shì)明顯，兒童患者約占20%[8]。白血病在全球兒童癌癥傷殘調(diào)整壽命年(DALY)負(fù)擔(dān)中占比最高(34.1%)[9]，也是造成我國(guó)兒童癌癥疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[10]。本文對(duì)我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)及其現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期對(duì)合理分配醫(yī)療資源和白血病防控規(guī)劃提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文使用數(shù)據(jù)來源于IHME(Institute for Health Metrics and Evaluation)官網(wǎng)(http：//www.healthdata. org)公布的全球疾病負(fù)擔(dān)研究(GBD)2019數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫綜合評(píng)估了全球204個(gè)國(guó)家和地區(qū)369種疾病的疾病負(fù)擔(dān)，提取1990-2019年中國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)。國(guó)內(nèi)的研究數(shù)據(jù)主要來源于國(guó)家人口普查、人口調(diào)查、疾病監(jiān)測(cè)點(diǎn)系統(tǒng)和死因登記報(bào)告信息系統(tǒng)[11]。

1.2 疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)

在GBD 2019數(shù)據(jù)庫中提取1990-2019年中國(guó)0～14歲兒童白血病、ALL和AML患者的數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)維度包括年份、性別、年齡、急性白血病的分型。采用死亡例數(shù)、死亡率描述死亡水平，采用傷殘調(diào)整壽命年(DALY)/DALY率、損失壽命年(YLL)/YLL率和傷殘損失壽命年(YLD)/YLD率，綜合評(píng)估我國(guó)0～14歲兒童白血病的疾病負(fù)擔(dān)。其中，DALY、YLL和YLD三者之間的關(guān)系為DALY=YLL+YLD。率的計(jì)算是以死亡人數(shù)或損失壽命年數(shù)除以經(jīng)GBD 2019標(biāo)準(zhǔn)化后的標(biāo)準(zhǔn)人口數(shù)。采用年度變化百分比(Annual Change Percentage，APC)及其95%置信區(qū)間分析率的時(shí)間變化趨勢(shì)[12]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel 2016整理數(shù)據(jù)和制作表格。通過表格對(duì)比分析中國(guó)0～14歲兒童白血病各項(xiàng)疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)。對(duì)1990年和2019年兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的基本情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。以5年時(shí)間為間隔，分析1990-2019年兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)變化情況，分性別、年齡組進(jìn)行比較。為進(jìn)一步了解不同分型白血病患兒疾病負(fù)擔(dān)差異，本研究分析了兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)疾病負(fù)擔(dān)變化情況。采用Join Point回歸分析，使用線性模型計(jì)算APC，基于t分布對(duì)APC進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05[13]。

2 結(jié)果

2.1 2019年中國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀

2019年，中國(guó)0～14歲兒童因白血病死亡的人數(shù)達(dá)0.481萬。因兒童白血病造成的DALY、YLD和YLL分別為41.505萬人年、1.709萬人年、39.796萬人年，YLL占DALY的95.88%。DALY率、YLD率和YLL率分別為184.65/10萬、7.60/10萬、177.04/10萬，見表1。

表1 1990年及2019年中國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)

在ALL中，0～14歲兒童因白血病死亡的人數(shù)達(dá)0.203萬。DALY、YLD和YLL分別為17.268萬人年、0.530萬人年、16.738萬人年，YLL占DALY的96.93%。DALY率、YLD率和YLL率分別為76.82/10萬、2.36/10萬、74.46/10萬。在AML中，0～14歲兒童因白血病死亡的人數(shù)達(dá)0.060萬。DALY、YLD和YLL分別為4.969萬人年、0.030萬人年、4.939萬人年，YLL占DALY的99.40%。DALY率、YLD率和YLL率分別為22.11/10萬、0.13/10萬、21.97/10萬。

患兒死亡數(shù)、DALY和DALY率均呈男性高于女性。男性患兒YLL占DALY的比例為96.14%，略高于女性(95.49%)。低年齡組患兒疾病負(fù)擔(dān)更高，0～4歲患兒中死亡人數(shù)占14歲及以下患兒死亡人數(shù)的46.15%，且該年齡組的DALY率、YLD率、YLL率分別為247.93/10萬、11.18/10萬、236.75/10萬，均高于其他年齡組患兒。隨著年齡增加，YLL占DALY的比例逐漸上升，其中最低為0～4歲年齡組(95.49%)，最高為10-14歲年齡組(96.87%)。

2.2 1990-2019中國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)變化情況

2.2.1 死亡水平的變化

1990-2019年，我國(guó)0～14歲兒童白血病死亡人數(shù)從2.228萬人降低到0.481萬人，降幅78.41%，死亡率由6.9/10萬降低至2.14/10萬(APC=-4.2，P<0.05)；男性患兒的降幅(75.83%)略低于女性患兒(81.50%)；各年齡段患兒死亡數(shù)變化趨勢(shì)不同，0～4歲患兒死亡數(shù)呈下降趨勢(shì)，5～9歲患兒和10～14歲患兒死亡數(shù)均呈先升后降趨勢(shì)，0～4歲兒童(APC=-5.4，P<0.05)、5～9歲兒童(APC=-3.0，P<0.05)、10～14歲兒童(APC=-3.0，P<0.05)的死亡率均呈下降趨勢(shì)。見表2。

表2 1990-2019年中國(guó)兒童白血病死亡水平變化情況 單位：死亡例數(shù)/萬人[死亡率/(1/10萬)]

2.2.2 DALY的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病DALY逐漸下降，降幅78.43%。其中，男性患兒DALY高于女性患兒，0～4歲患兒DALY高于其他年齡組；女性患兒白血病DALY率(APC=-4.7，P<0.05)和0～4歲兒童白血病DALY率(APC=-5.4，P<0.05)下降趨勢(shì)明顯；5～9歲和10～14歲兒童白血病DALY率呈波動(dòng)下降。見表3。

表3 1990-2019年中國(guó)兒童白血病DALY變化情況 單位：DALY/萬人年[DALY率(1/10萬)]

2.2.3 YLD的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病YLD呈下降趨勢(shì)，降幅64.53%，YLD率也呈下降趨勢(shì)(APC=-2.6，P<0.05)。各性別和各年齡組白血病YLD呈波動(dòng)下降。2005年后，女性患兒白血病YLD下降幅度大于男性患兒，女性患兒白血病YLD率(APC=-3.0，P<0.05)下降明顯。0～4歲兒童白血病YLD在1990-2005年下降趨勢(shì)明顯，2005-2019年下降趨勢(shì)減緩，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD呈現(xiàn)先升后降趨勢(shì)；0～4歲兒童白血病的YLD率(APC=-3.5，P<0.05)下降趨勢(shì)明顯，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD率呈波動(dòng)下降。見表4。

表4 1990-2019年中國(guó)兒童白血病YLD變化情況 單位：YLD/萬人年[YLD率(1/10萬)]

2.2.4 YLL的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病YLL呈下降趨勢(shì)，降幅78.78%，YLL率從580.83/10萬降至177.04/10萬(APC=-4.3，P<0.05)。男性患兒YLL在各年份均高于女性患兒，男性患兒(APC=-3.9，P<0.05)、女性患兒(APC=-4.8，P<0.05)YLL率均明顯下降。0～4歲患兒YLL在各年份均高于其他年齡組兒童，5～9歲和10～14歲患兒YLL呈現(xiàn)先升后降趨勢(shì)；0～4歲兒童白血病YLL率明顯下降(APC=-5.4，P<0.05)，5～9歲和10～14歲兒童白血病YLD率呈波動(dòng)下降。見表5。

表5 1990-2019年中國(guó)兒童白血病YLL率變化情況 單位：YLL/萬人年[YLL率(1/10萬)]

2.2.5 ALL和AML疾病負(fù)擔(dān)的變化

1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童ALL死亡數(shù)、DALY、YLL在各年份均高于AML。其中，ALL的死亡率、DALY率、YLL率呈波動(dòng)下降趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AML死亡率、DALY率、YLL率波動(dòng)下降(APC=-1.0，P<0.05)。見表6。

表6 1990-2019年中國(guó)兒童ALL、AML型白血病疾病負(fù)擔(dān)變化情況 單位：1/10萬

1990-2019年ALL的YLD呈先降后升趨勢(shì)，2005年為歷年最低。因此在使用Join Point回歸分析且僅考慮線性關(guān)系時(shí)ALL的YLD變化趨勢(shì)不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是在考慮1個(gè)Join Point后，該點(diǎn)出現(xiàn)在2005年，即ALL的YLD在1990-2005年呈下降趨勢(shì)，在2005-2019年呈上升狀態(tài)，YLD率呈先降后升趨勢(shì)(APC=5.8，P<0.05)。AML中YLD率呈波動(dòng)下降趨勢(shì)(APC=-0.5，P<0.05)。

3 討論

本研究結(jié)果表明，1990-2019年我國(guó)0～14歲兒童白血病死亡率、DALY率和YLL率降幅明顯，YLD率呈緩慢下降趨勢(shì)，兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)整體有所減輕，體現(xiàn)出我國(guó)兒童白血病防控工作取得一定成效，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果大致相同[4，14]。然而，我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)依然較高，并呈男性高于女性、低齡組高于高齡組、ALL型高于AML型的特點(diǎn)。

3.1 加強(qiáng)診療技術(shù)與完善保障制度聯(lián)動(dòng)，兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)顯著減輕

1990-2019年我國(guó)兒童白血病整體疾病負(fù)擔(dān)不斷下降體現(xiàn)了有關(guān)政策實(shí)施的效果。近30年來，我國(guó)兒童白血病政策措施不斷完善，尤其是2009年新醫(yī)改以來，國(guó)家高度重視兒童醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)發(fā)展和兒童白血病等重大疾病醫(yī)療服務(wù)及保障工作，通過支持兒童?？漆t(yī)院(含綜合醫(yī)院兒科)建設(shè)，積極改善地方兒童醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)條件，有效提高兒科診療能力和水平。同時(shí)，通過進(jìn)一步明確國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心、省級(jí)、地市級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院職責(zé)分工，強(qiáng)化了兒童白血病分級(jí)診療制度和分級(jí)指導(dǎo)幫扶體系。通過?？乒步āI(yè)務(wù)指導(dǎo)、遠(yuǎn)程醫(yī)療以及“患兒不動(dòng)、專家動(dòng)”等管理方式，提高了白血病患兒就近獲得優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)的可及性。2018年各省建立兒童白血病診療服務(wù)網(wǎng)絡(luò)、提高醫(yī)療服務(wù)規(guī)范化水平、加強(qiáng)醫(yī)療質(zhì)量管理并完善兒童白血病藥品供應(yīng)和醫(yī)療保障制度[14]，組建國(guó)家衛(wèi)生健康委兒童白血病專家委員會(huì)，建立全部定點(diǎn)醫(yī)院的“中國(guó)兒童白血病診療登記管理系統(tǒng)”，對(duì)兒童白血病進(jìn)行有效的單病種管理，將救治患兒納入全程跟蹤管理，保證醫(yī)療質(zhì)量。

不斷完善的政策措施促進(jìn)了我國(guó)兒童白血病診治防控能力的不斷提升。1999年，我國(guó)開始對(duì)兒童ALL危險(xiǎn)度分型和規(guī)范治療；2008年，我國(guó)建立首個(gè)兒童白血病多中心研究協(xié)作組，實(shí)施統(tǒng)一的CCLG-ALL2008方案；2016年，全國(guó)頒布首個(gè)兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病多中心研究-CCLG-APL2016方案；2018年，在國(guó)家層面制定了兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范和兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范。完善的政策措施背景下我國(guó)兒童白血病診治工作不斷規(guī)范，整體診療能力得到提升[14]。

同時(shí)，我國(guó)醫(yī)保覆蓋工作的不斷完善為兒童白血病等特殊人群、疾病提供了堅(jiān)實(shí)保障。有實(shí)證研究表明，社會(huì)保障力度提升顯著減輕了白血病患兒家庭負(fù)擔(dān)、降低了治療放棄率[15，16]。通過將符合條件的貧困白血病患兒及家庭納入基本醫(yī)保和大病保險(xiǎn)范圍、提高大病保險(xiǎn)籌資水平、實(shí)施大病保險(xiǎn)精準(zhǔn)支付、降低起付線、提高報(bào)銷比例和最高支付限額等醫(yī)保政策為兒童白血病患者提供了堅(jiān)實(shí)的社會(huì)保障。

3.2 重視三早預(yù)防并關(guān)注康復(fù)狀況，持續(xù)加強(qiáng)兒童白血病防控工作

盡管我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)呈不斷下降趨勢(shì)，兒童白血病的防控仍然是我國(guó)兒童腫瘤防控的重要問題。一方面，白血病疾病負(fù)擔(dān)目前仍然是兒童腫瘤最主要的疾病負(fù)擔(dān)[9，10]，且中國(guó)白血病疾病負(fù)擔(dān)仍高于全球平均水平[17]；另一方面，兒童白血病的發(fā)病率和患病率仍呈上升趨勢(shì)[4，14]。急性白血病作為兒童白血病最常見的疾病類型，其兩種分型急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)發(fā)病率均有上升[5，18]。因此，亟需進(jìn)一步分析我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)人群差異及其組成情況，以期加強(qiáng)針對(duì)性的防控工作，有效降低兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)。

值得注意的是，急性淋巴細(xì)胞白血病YLD率呈上升趨勢(shì)，提示還需要對(duì)不同分型白血病進(jìn)行重點(diǎn)防控。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病10年無病生存率已高達(dá)80%，發(fā)達(dá)國(guó)家5年生存率已經(jīng)接近甚至超過90%[19]。越來越多患急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童經(jīng)治療后存活，結(jié)合患病兒童人數(shù)的增加，可能是0～14歲兒童急性淋巴細(xì)胞白血病YLD率不斷上升的主要原因。改善兒童白血病結(jié)局需要早期診斷和有效治療[18]。因此，關(guān)注男性、低齡兒童白血病患病情況，特別注意該年齡階段對(duì)環(huán)境因素的敏感性和致病性，對(duì)進(jìn)一步降低兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)有重要意義。

此外，本研究還深入分析了多個(gè)疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)，對(duì)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的組成進(jìn)行了探討。其中，傷殘調(diào)整壽命年(DALY)是早期死亡率和治療相關(guān)發(fā)病率的綜合衡量指標(biāo)，是評(píng)估兒童腫瘤人群疾病負(fù)擔(dān)的重要指標(biāo)。早期死亡導(dǎo)致了腫瘤DALY的損失壽命年(YLL)，而接受腫瘤治療后存活下來的兒童往往在患有慢性殘疾的情況下存活多年[9]。2019年，中國(guó)0～14歲兒童白血病YLL占DALY的95.88%，說明我國(guó)0～14歲兒童白血病中早死導(dǎo)致的健康壽命年的損失是DALY的主要組成部分，提示降低兒童白血病患者的死亡率是降低兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵所在。

通過對(duì)兒童白血病患兒人群進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，不同兒童白血病患病人群的疾病負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀及其變化趨勢(shì)不同。我國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)男性高于女性的特點(diǎn)，這可能與男性患兒在白血病中有更高的發(fā)病率相關(guān)[1]。同時(shí)，0～4歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)顯著高于其他年齡組兒童，這可能是由于該年齡段正處于急性白血病的易感窗口期。有研究表明，ALL和AML的高發(fā)年齡段為0～1歲和2～5歲，在此期間，環(huán)境暴露在誘導(dǎo)急性白血病的發(fā)展中起著重要作用[20]，提示需要對(duì)高疾病負(fù)擔(dān)人群進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)。

4 建議

綜上，為進(jìn)一步降低我國(guó)兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)，建議采取針對(duì)性措施加強(qiáng)兒童白血病防控力度。第一，持續(xù)加強(qiáng)高疾病負(fù)擔(dān)分型兒童白血病診治技術(shù)，有重點(diǎn)地減輕兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)。第二，臨床診療中提高對(duì)低齡、男性、有危險(xiǎn)因素暴露兒童白血病患病敏感度，實(shí)現(xiàn)早篩早診。第三，關(guān)注白血病患兒康復(fù)狀況，降低復(fù)發(fā)率，減少后遺癥、并發(fā)癥，提高患兒的生存質(zhì)量。

本文采用了疾病負(fù)擔(dān)研究領(lǐng)域極具代表性的數(shù)據(jù)庫GBD 2019，通過分層分析深入研究了我國(guó)0～14歲兒童白血病疾病負(fù)擔(dān)的變化趨勢(shì)及其現(xiàn)狀，為我國(guó)兒童白血病防控工作提供數(shù)據(jù)支持。然而，不可避免地本文也有一定的局限性。一方面，本研究在綜合考慮了白血病在兒童中的實(shí)際發(fā)病及患病情況后，僅對(duì)0～14歲兒童最常見的急性白血病進(jìn)行分型分析，未對(duì)該年齡階段兒童所有白血病類型進(jìn)行分類研究，將來應(yīng)針對(duì)所有分型進(jìn)行分層分析。另一方面，GBD 2019數(shù)據(jù)庫是經(jīng)分析真實(shí)數(shù)據(jù)后通過統(tǒng)計(jì)模型計(jì)算得出的估計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果，不是真實(shí)觀測(cè)數(shù)據(jù)，估計(jì)結(jié)果可能與真實(shí)情況存在一定差距。