圖爾蓀托合提·托合提薩伊普，孫兆增，韓建勛,2，宋薇，魏海燕，肖進進

塑料藥物包裝材料可提取物全景分析方法概述

圖爾蓀托合提·托合提薩伊普1，孫兆增1，韓建勛1,2，宋薇1，魏海燕1，肖進進1

（1.譜尼測試集團股份限公司，北京 100095；2.譜尼測試集團北京檢驗認證研究院有限公司，北京 100095）

對國內常用的塑料藥物包材的揮發(fā)性、半揮發(fā)性、非揮發(fā)性物質及金屬元素等提取物質的檢測和分析方法進行總結，為塑料藥物包材可提取物質全景分析和安全性評價提供參考。通過檢索國內外相關文獻，對塑料藥物包材中不同可提取物的分析方法進行總結和歸納。目前，國內塑料藥物包材日益更新，但可提取物的分析手段單一、檢測分析方法不全面，缺乏相應的數(shù)據(jù)庫。藥物包材的相容性研究在國內起步不久。針對目前存在的塑料包材可提取物的分析手段單一、不全面，缺乏相應的數(shù)據(jù)庫等問題，現(xiàn)階段亟需構建分辨率和靈敏度高、特異性強、篩查范圍廣的方法，對藥物包材可提取物質進行全景分析，減少因包材安全性不良引起的醫(yī)療事故。

塑料藥物包材；包材相容性；可提取物；色譜質譜聯(lián)用

塑料藥物包材具有密度小、質量輕、力學性能強等特點，廣泛用于各種藥物的儲藏、運輸?shù)确矫?。我國“化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則”和美國食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）明確規(guī)定，藥物包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護，以滿足其預期的安全性和有效性；另一方面應與藥品具有良好的相容性。相容性是指“包裝系統(tǒng)與內容物的相互作用不足以使藥物制劑或包裝發(fā)生不可接受的改變”，這相互作用主要體現(xiàn)在3個方面：藥物包裝材料吸附或吸收藥物成分，降低藥物有效性；藥物包材成分遷移到藥物中，污染藥物或降解藥物活性物質，從而降低藥物效果；藥物在貯藏過程包材或藥物顏色發(fā)生變化，從而影響藥物有效性[1]。當藥物制劑與包材直接接觸時，藥物制劑與包材之間發(fā)生吸附、吸收、滲透、浸出及提取等相互作用[2]，從而影響藥物的治療效果，甚至可能會污染藥物，對患者帶來潛在的危害，特別是注射類藥物，其給藥方式是直接接觸血液，屬于高風險制劑，因此其包裝的相容性（主要是塑料包裝）更是要引起高度重視。因此，近年來藥物制劑與塑料包材的相容性研究已成為一項新興的研究領域，在國內外引起了不小的重視。

1 塑料包材可提取物和溶出物

藥物生產、儲藏及運輸過程中可能會產生一些雜質，而塑料包材中添加了聚合引發(fā)劑、催化劑、塑化劑、抗氧化劑等多種添加劑。這些添加劑與塑料包材主要成分并不是通過化學鍵結合，因此受到特殊的外界環(huán)境因素時，容易分解產生一些物質[3]。此外，有些注射類藥物制劑灌裝到輸液袋之后，進行高溫滅菌，在此過程中，塑料包材可能會發(fā)生物理化學反應，產生一些未知物[4]。如鄰苯二甲酸鹽是常添加于塑料包材的增塑劑之一[5]。有文獻顯示，鄰苯二甲酸鹽進入人體，即使在低濃度也會影響內分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的正常代謝功能，導致內分泌失調[6]?？寡趸瘎⒃鏊軇┘胺览蟿?–巰基苯并噻唑，常檢測到于吸入的鼻用藥物中。有研究表明，2–巰基苯并噻唑具有致癌的潛在風險[7]。而這些物質以可提取物或溶出物的形式出現(xiàn)于藥物制劑中（見圖1）。

隨著塑料包材的更新?lián)Q代，目前市場提倡使用聚乙烯（Polyethylene，PE）、聚丙烯（Polypropylene，PP）等非PVC材質的塑料包材，并要求添加于這些包材的抗氧化劑種類不超過3種，總量不得超過0.3%，因此，目前大多數(shù)研究主要集中于這些抗氧化劑（Irganox1010、Irganox1076、Irganox168）或增塑劑（鄰苯二甲酸酯類）含量的測定上[6]。但有些注射類藥物灌裝之后進行高溫滅菌，在此情況下包材成分與藥物制劑發(fā)生反應，可能產生一些未知物。此外，包材中還存在本身摻雜于抗氧化劑或增塑劑的一些雜質[8]。前期，對醫(yī)療系統(tǒng)上常用的非PVC輸液軟袋、輸液瓶及PVC輸液袋揮發(fā)性和半揮發(fā)性成分全面提取，且鑒定成分。結果發(fā)現(xiàn)，除了上述提到的抗氧化劑和增塑劑之外，還鑒定了不少反應中間體、摻雜于抗氧化劑2046的雜質7，9–二叔丁基–1–氧雜螺[4.5]十二烯–2，8–二酮（CAS：82304–66–3）以及一些未知物。通過SwissADME等在線毒理學評估系統(tǒng)，初步評估了7，9–二叔丁基–1–氧雜螺[4.5]十二烯–2，8–二酮的毒理學特性，發(fā)現(xiàn)該雜質具有一定的毒性（該內容還未發(fā)表）。可見，目前包材安全性評價方面不止要關注特定的已知化合物，也要關注可能存在于包材添加劑的雜質、藥物貯藏或灌裝過程中出現(xiàn)的雜質或反應副產物。

包材相容性研究過程有確定包材、分析包材組分、提取包材中可提取物，鑒定及評估其安全性、開展遷移試驗、對溶出物（浸出物）的安全性進行評估、評價包材相容性等六大步驟（見圖2）[9]。確定好研究對象之后，充分了解包材組成成分，通過可提取物的種類、含量及潛在的風險，對其安全性進行評價。在此過程中提取試驗至關重要，可提取物的評估結果決定是否進行后續(xù)的遷移試驗[10]，因此，塑料包材用于藥物包裝之前，使用合適的提取溶劑在高溫、強酸、強堿、高壓等苛刻的條件下對塑料包材可提取物進行提取，全面分析其種類，測定含量，對可提取物進行全景分析，針對不同的可提取物建立特定的提取和分析方法，評估其潛在風險，以指導后續(xù)開展的遷移試驗[11]。

圖1 雜質、溶出物和可提取物之間的關系

圖2 包材相容性研究過程

2 塑料包裝材料可提取物分析方法

2.1 塑料包裝材料可提取物的提取

因藥物制劑的物理、化學特性的不同，其儲藏環(huán)境也不同，有些藥物制劑本身需要儲存于弱酸性或弱堿性等特殊環(huán)境，以維持其藥物活性[12]。如蛋白類藥物制劑，其本身具有弱酸性或弱堿性，因此這類藥物需要儲存于酸性或堿性環(huán)境，以防止蛋白類藥物制劑中的活性成分在未使用前就發(fā)生變性而降低藥物功效。雖然在臨床中大多數(shù)的藥物制劑都是以水為溶劑的親水性藥物，但有些藥物是親油性的，如脂溶性維生素。這些親油性藥物活性成分需要一些乙醇、甘油、丙二醇等親油性溶劑的輔助溶解才能用于臨床輸液中，但這些非極性溶劑的引入對藥包材來說是一項極大的挑戰(zhàn)，可能會增大藥物包裝中小分子物質的溶出以及增加它們的遷移量[13]。塑料包材中添加劑的種類繁雜，含量較低，其中有些添加劑表現(xiàn)出極端的遺傳毒性、肝毒性或致畸性等[14]。包材相容性研究領域的知名研究者Jenke等[15-16]試圖匯總大量此類化合物的毒理學信息，但其中許多還沒有可用的毒理學數(shù)據(jù)。此外，因技術保密問題，多數(shù)廠家不會完全公開包材全部的成分信息，因此，采用合適的前處理方法，全面提取可提取物至關重要[17]。

目前報道的可提取物質提取方法有超聲波輔助提取、索氏提取、微波輔助提取、亞臨界提取和超臨界提取等[18]（見圖3）。

超聲波輔助提取法通過超聲波機械效應和熱效應加快分子運動，促進溶劑對待測樣品的穿透能力，從而加速溶劑對目標化合物的提取[19]。該提取方法操作簡單、成本低，同時可以分析多個樣品。但單次提取率不高，需要多次重復提取，因此提取過程耗時，且需要進一步的樣品凈化操作（如旋蒸、復溶等）。

索氏提取法利用溶劑回流和虹吸原理，使被分析的固體樣品每次被提取時跟冷凝回流下的純溶劑接觸，在反復提取的過程，目標物質被提取出來，因此索氏提取法的提取率較高。索氏提取法所需的有機溶劑的用量大，一定的萃取時間內溶劑的回流次數(shù)有限，因此所需要的萃取時間較長。此外，提取介質為水溶液時，由于水的沸點較高，回流提取則過于苛刻，可能導致某些有機可提取物發(fā)生進一步的降解[4]。

圖3 包材可提取物質提取方法

微波輔助提取法通過微波場中各種物料吸收微波能力的差異，使提取體系中的某些組分選擇性加熱，從而物質內部產生能量差，被提取物質得到足夠的動力從體系中分離。微波輔助提取法具有設備簡單、適用范圍廣、提取效率高、重現(xiàn)性好等特點[20]，但微波的熱效應，使體系的溫度升高，可能會降解包材中的部分可提取物質。

亞臨界萃取是利用亞臨界流體作為萃取劑，在密閉、無氧、低壓的壓力容器內使物料與溶劑充分接觸，使固體物料中的脂溶性成分轉移到液態(tài)的提取溶劑中，再通過減壓蒸發(fā)的過程將溶劑與目標物分離。超臨界流體萃取法主要利用超臨界CO2作為提取劑，通過改變溫度和壓力改變提取溶劑的性質從而提高提取效率。上述2種方法與傳統(tǒng)的超聲波輔助提取方法、索氏提取方法相比，具有更加快速、自動化程度更高等特點[21]。但對設備要求較高、較昂貴。

針對塑料包材，美國藥典<1663、1665>[22-23]規(guī)定，提取溫度不超過40 ℃，提取時間為1～21 d。由此可見，上述五種提取方法中超聲波輔助提取方法比較適合塑料藥物包材可提取物質的提取。通常，以pH=2.5的酸性緩沖溶液，pH=9.5的堿性緩沖溶液及異丙醇水溶液（體積比為1∶1）為模擬提取劑（表1）[4]，開展不同周期的加速試驗[24]。模擬加速試驗結束之后，用二氯甲烷借助超聲波輔助提取法，把可提取物質提取出來，旋蒸、復溶、再上機鑒定。

雖然上述方法常用于塑料包材可提取物質的提取，但模擬提取試驗周期有待進一步優(yōu)化。以輸液袋為例，輸液袋由袋體、袋頭、袋尾及輸液導管等組成。目前為止，針對包材不同部位的模擬提取試驗周期的優(yōu)化方面鮮有研究，因此，以可提取物質種類和相對含量為參考指標，對模擬提取試驗周期進行優(yōu)化是目前需要解決的問題之一。

2.2 塑料包裝材料可提取物分析

在制藥工業(yè)包裝材料和輸送系統(tǒng)中塑料包材的使用日益增加，隨之塑料包材和所添加的添加劑的種類也增加，導致了各種提取物和溶出物種類的廣泛。這些物質根據(jù)其濃度和毒理學特性，對患者帶來潛在的安全風險，因此，可提取物和溶出物的定性定量分析對驗證藥品安全性至關重要，近年來已得到監(jiān)管機構越來越多的重視[25]。由于，塑料包材中的可提取物質種類繁雜，而單一的分析方法無法滿足其可提取物質的全景分析要求，因此，根據(jù)可提取物性質的不同，如揮發(fā)性、半揮發(fā)性、非揮發(fā)性、金屬元素及無機陰離子等，通過非靶向和靶向的方式進行定性、定量分析（見圖4）[26]。通常，包材可提取物質成分是未知的，在此情況下采用非靶向分析方法進行篩查，之后對鑒定物質的毒理學特性進行分析。若有存在安全隱患的物質，如有致癌或誘變效應的硝胺類、2–巰基–苯并噻唑、多環(huán)芳烴等，針對這些物質進行靶向分析，即用該化合物的標準品用外標法進行定性定量，再結合安全閾值評價該包材的安全性[27]。若研究者目的是尋找抗氧化劑、增塑劑、潤滑劑等特定物質，則對這類物質也進行靶向分析，如圖4所示的脂肪酸類、聚乙二醇等是目前常用的潤滑劑。

可提取物質的分析手段比較多，有傳統(tǒng)的核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance, NMR)）和紅外光譜法（Infrared Spectrometry, IR），主要用于添加劑的定性分析[17]。Cherif等[28]利用核磁共振分析方法，鑒定了聚乳酸（Polylactic Acid, PLA）材質的包材中的幾種抗氧化劑和光穩(wěn)定劑，Gratia等[29]利用紅外光譜法快速鑒定塑料包裝中的添加劑Irganox B215。隨著分析需求的提高，一些特異性強、分辨率高、分析速度快的氣相色譜法（Gas Chromatography, GC）、氣相色譜質譜聯(lián)用法（Gas Chromatography–Mass Spectrometry, GC–MS）、高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography, HPLC）、高效液相色譜質譜法（High Performance Liquid Chromatography–Mass Spectrometry, HPLC–MS）、超高效液相色譜–四級桿–飛行時間質譜聯(lián)用法（Ultra–Performance Liquid Chromatography–Quadrupole Time–of–Flight–Mass Spectrometry, UPLC–QTOF–MS）等檢測手段應運而生（表2）[30]。

表1 可提取物模擬提取環(huán)境及選擇依據(jù)

Tab.1 Simulated extraction environment and selection basis of extractables

圖4 可提取物分析思路

表2 可提取物的檢測方法

Tab.2 Methods for detection of extractables

在化合物結構鑒定中，色譜–質譜聯(lián)用技術因其高靈敏度和特異性而成為首選。氣相色譜質譜聯(lián)用（GC–MS）技術由于70 eV下EI質譜的可重復性，建立了基于計算機的質譜庫（NIST數(shù)據(jù)庫），目前普遍使用于揮發(fā)性和半揮發(fā)性未知化合物的鑒定[31]。通過GC–MS鑒定未知化合物的基本流程見圖5[25]。若實驗目的為對包材提取物進行全景分析，則采用非靶向分析方法，綜合分析實驗測出來的保留指數(shù)與NIST庫上的保留指數(shù)大小、NIST庫上顯示的可能性（Probability）大小，以及質譜圖與檢測的物質質譜圖匹配度等3個因素，再定性未知物。若實驗目的為分析具體的物質，如抗氧化劑、增塑劑等，則通過外標法進行靶向分析，并根據(jù)保留時間和峰面積比例，對目標物質進行定性定量（見圖5）。Zdravkovic等[32]采用GC–MS方法分析了藥品包材中的31種半揮發(fā)性化合物。Fekete等[33]采用GC–MS的方法，檢測了輸液軟袋中揮發(fā)性化合物。Jenke等[30]通過GC–MS，HPLC–DAD–MS及ICP–MS的方法，對滴眼液瓶中的可提取物（揮發(fā)性、半揮發(fā)性、非揮發(fā)性及金屬元素）進行全景分析。

圖5 可提取物中揮發(fā)性和半揮發(fā)性物質的GC–MS分析流程

液相色譜質譜聯(lián)用（LC–MS）技術具有良好的色譜分離效果和質譜的高分辨率、高靈敏度、重現(xiàn)性佳、方法穩(wěn)定、結果準確可靠等特點。因此，成為復雜樣品分析時優(yōu)先選擇的分析技術，近年來常用于包材中遷移到食品和藥物的微量物質的分析[34]。應旭輝等[35]采用液質聯(lián)用技術分析葡萄糖注射液輸液袋中烷醇酰胺類浸出物。結果顯示，從6個廠家收集的12批葡萄糖注射液中鑒定出10種主要的烷醇酰胺類浸出物，浸出物質量濃度為1.1～41.1 μg/mL，烷醇酰胺類浸出物遷移率大多在90% 以上。岳志華等[36]通過LC–MS技術研究了異丙托溴銨氣霧劑藥包材的藥物相容性。結果發(fā)現(xiàn)，異丙托溴銨氣霧劑中有效成分含量降低，而檢測出了兩種未知雜質，分別為添加于塑料包材的抗氧劑BHT和2246。

雖然LC–MS技術有檢測范圍廣、分離效果好、靈敏度高等特點，但不同的儀器公司的質譜設計有一定的差異，設置參數(shù)存在一些差異，在這種情況下相同的電離模式下，各個離子的豐度比也有差異，LC–MS篩查庫的統(tǒng)一具有一定難度，目前還沒有商業(yè)化的用于LC–MS篩查化合物的基礎數(shù)據(jù)庫，因此，用LC–MS確定未知化合物需要建立相應的數(shù)據(jù)庫[37]。UPLC–QTOF–MS方法具有較高的分離效率和高分辨率，在目標化合物的篩選方面表現(xiàn)良好，當UPLC–QTOF–MS方法用于數(shù)據(jù)庫檢索時，可進一步提高未知化合物的鑒定效率。Zhang等[38]用UPLC–QTOF–MS的方法，在MSE模式下進行數(shù)據(jù)采集，建立了174種用于塑料包材的聚合物添加劑在UNIFI在線添加劑篩查譜庫中能搜到的標準質譜庫（建庫流程見圖6），且對從塑料包裝中遷移到疫苗的溶出物進行全面篩查，確定了疫苗包材特有的4種添加劑，同時發(fā)現(xiàn)了一種未知化合物，并借助該化合物的碎片離子以及ChemSpider網(wǎng)站上的相關信息，確定了該未知化合物，該化合物為2–羥基間環(huán)己烷甲酸甲酯（也是一種塑化劑）。

圖6 UPLC–QTOF–MS的方法建立數(shù)據(jù)庫的具體流程

2.3 塑料包裝材料可提取物數(shù)據(jù)庫建立概況及展望

據(jù)文獻報道，塑料包材添加劑種類多大200多種，包括低分子量的揮發(fā)性和高分子量的非揮發(fā)性物質[39]。目前，通過已有的NIST在線數(shù)據(jù)庫，可鑒定揮發(fā)性和半揮發(fā)性物質，而針對非揮發(fā)性物質，目前美國AB SCIEX公司中國分公司（SCIEX中國）、上海微譜科技有限公司建立了藥包材可提取物質相關的數(shù)據(jù)庫、但只限于公司內部使用。Zhang等[38]建立了174種聚合物添加劑UPLC–QTOF–MS譜庫。該數(shù)據(jù)庫具有精確質量數(shù)檢索，質譜圖檢索及分子式檢索等多種檢索方式，通過UNIFI在線添加劑篩查普庫，對包材可提取物質（遷移物質）進行篩查和鑒定。

綜上，目前藥物塑料包材可提取物質相關的數(shù)據(jù)庫建立比較缺乏，根據(jù)所查閱的文獻，對建立數(shù)據(jù)庫方面提出2點的建議：針對揮發(fā)性或半揮發(fā)性成分，通過文獻統(tǒng)計學，匯總國內外文獻報道的包材揮發(fā)性物質，并將它列入相關包材數(shù)據(jù)庫中；針對非揮發(fā)性成分，基于前人的研究方法結合文獻統(tǒng)計學，繼續(xù)豐富原有的數(shù)據(jù)庫，增加物質類別，針對不同檢測儀器建立相應的數(shù)據(jù)庫。

3 結語

塑料藥物包材中可提取物質的鑒定，并對其安全性評估對確?；颊呱踩陵P重要。要了解可提取物對藥品治療效果和患者的影響，就需要對可提取物進行全景分析、并進行毒理學評價。而塑料包材是用途廣泛，含有多種添加劑的復雜體系，目前針對塑料包材可提取物質的研究方法比較單一，大多數(shù)研究主要集中于抗氧化劑、塑化劑、引發(fā)劑等某一類物質類別的鑒定和其安全性評價上，缺乏全景分析，尤其是建立相應數(shù)據(jù)庫方面具有比較大的研究空間?；诖?，文中提出建議如下。

1）包材可提取物質提取方面：優(yōu)化現(xiàn)有的模擬提取試驗周期，將同一類別的塑料包材的試驗周期盡可能統(tǒng)一。

2）包材遷移物質的分析方面：將目標物質不要僅限于國家市場監(jiān)督管理總局指出的抗氧化劑、塑化劑等幾類物質，擴大目標物質的范圍，做到全面提取、全面分析、并采用SwissADME、AI Lab等在線毒理學評估系統(tǒng)初步評估鑒定的遷移物質的毒理學特性，若有必要后期開展毒理學實驗，分析其潛在的危害。

3）促進相關數(shù)據(jù)庫的建立，為PVC（聚氯乙烯）、PP（聚丙烯）、PE（聚乙烯）及PLA（聚乳酸）等不同材質的藥物包材成分和遷移物質的鑒定提供基礎數(shù)據(jù)庫。

[1] 蔣煜, 馬玉楠, 霍秀敏, 等. 《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》解讀——提取遷移試驗方法設計[J]. 中國新藥雜志, 2014, 23(15): 1738-1742.

JIANG Yu, MA Yu-nan, HUO Xiu-min, et al. Interpretation of the Guidance of Compatibility Study of Injections and Plastic Packaging Materials-Extract and Migration Study Design[J]. Chinese Journal of New Drugs, 2014, 23(15): 1738-1742.

[2] 方旻, 梁伊琳, 謝新藝, 等. 藥品包裝與藥品的相容性研究進展[J]. 中國包裝, 2018, 38(7): 78-81.

FANG Min, LIANG Yi-lin, XIE Xin-yi, et al. Research Progress of Drug Packaging and Drug Compatibility[J]. China Packaging, 2018, 38(7): 78-81.

[3] UBEDA S, et al. Migration Studies and Toxicity Evaluation of Cyclic Polyesters Oligomers from Food Packaging Adhesives[J]. Food Chemistry, 2020, 311: 125918.

[4] CUADROS-RODRíGUEZ L, LAZúEN-MUROS M, RUIZ-SAMBLáS C, et al. Leachables from Plastic Materials in Contact with Drugs. State of the Art and Review of Current Analytical Approaches[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2020, 583: 119332.

[5] HERMABESSIERE L. Occurrence and Effects of Plastic Additives on Marine Environments and Organisms: A Review[J]. Chemosphere, 2017, 182: 781-793.

[6] 朱玲風. 食品藥品包裝材料中抗氧化劑毒理學研究[D]. 長沙: 中南林業(yè)科技大學, 2013: 12-23.

ZHU Ling-feng. A Toxicological Security Study of the Antioxidant in the Food and Pharmaceutical Packaging Materials[D]. Changsha: Central South University of Forestry & Technology, 2013: 12-23.

[7] 黃梓為, 方旻, 謝新藝. 2-巰基苯并噻唑在注射用丹曲林鈉中的遷移試驗及其評估[J]. 廣東化工, 2021, 48(15): 23-25.

HUANG Zi-wei, FANG Min, XIE Xin-yi. The Determination and Migration Result of 2-MBT in the Dantrolene Sodium[J]. Guangdong Chemical Industry, 2021, 48(15): 23-25, 17.

[8] PAN Chang-kang, et al. Strategy for Identification of Leachables in Packaged Pharmaceutical Liquid Formulations[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008, 46(3): 520-527.

[9] 崔萍. 化學藥品注射劑中三種亞劑型模型藥物與包裝材料的相容性研究[D]. 南京: 南京工業(yè)大學, 2016: 20-45.

CUI Ping. Study on Compatibility of Three Sub-Dosage Model Drugs and Packaging Materials in Chemical Injection[D]. Nanjing: Nanjing University of Technology, 2016: 20-45.

[10] JENKE D. Compatibility of pharmaceutical products and contact materials safety considerations associated with extractables and leachables[M]. Hoboken, NJ: John Wiley, 2009: 252-261.

[11] JENKE D, et al. Evaluation of the Chemical Compatibility of Plastic Contact Materials and Pharmaceutical Products; Safety Considerations Related to Extractables and Leachables[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(10): 2566-2581.

[12] 莊勁聰. 多層共擠聚乙烯輸液袋中可提取物和溶出物的安全性研究[D]. 北京: 北京化工大學, 2018: 15-32.

ZHUANG Jin-cong. Research on Safety of Extractables and Leachables of Multi-Layer Co-Extrusion Polyethylene Infusion Bags[D]. Beijing: Beijing University of Chemical Technology, 2018: 15-32.

[13] LEGRAND P, et al. Development of an HPLC/UV Method for the Evaluation of Extractables and Leachables in Plastic: Application to a Plastic-Packaged Calcium Gluconate Glucoheptonate Solution[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2018, 155: 298-305.

[14] BALL D J, NORWOOD D L, STULTS C L M, et al. Leachables and Extractables Handbook: Safety Evaluation, Qualification, and Best Practices Applied to Inhalation Drug Products[M]. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2012.

[15] JENKE D. Safety Risk Categorization of Organic Extractables Associated with Polymers Used in Packaging, Delivery and Manufacturing Systems for Parenteral Drug Products[J]. Pharmaceutical Research, 2015, 32(3): 1105-1127.

[16] JENKE D, CARLSON T. A Compilation of Safety Impact Information for Extractables Associated with Materials Used in Pharmaceutical Packaging, Delivery, Administration, and Manufacturing Systems[J]. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2014, 68(5): 407-455.

[17] 張云. 基于色譜質譜技術的食藥塑料包裝材料中添加劑的分析及其遷移行為的研究[D]. 北京: 北京化工大學, 2017: 9-42.

ZHANG Yun. Analysis and Migration of Polymer Additives in Plastic Packagings for Food and Drugsbased on Chromatography and Mass Sepctrometry Technologies[D]. Beijing: Beijing University of Chemical Technology, 2017: 9-42.

[18] BESTWICK D, COLTON R. Extractables and Leachables from Single-Use Disposables[J]. BioprocessInternational, 2009, 62(3): 88-94..

[19] MORETA C, TENA M T. Determination of Plastic Additives in Packaging by Liquid Chromatography Coupled to High Resolution Mass Spectrometry[J]. Journal of Chromatography A, 2015, 1414: 77-87.

[20] STONE T E. An Overview of Risk-Assessment Strategies for Extractables and Leachables[J]. Biopharm International, 2012, 25(1): 39-45.

[21] ARIAS M, PENICHET I, YSAMBERTT F, et al. Fast Supercritical Fluid Extraction of Low- and High-Density Polyethylene Additives: Comparison with Conventional Reflux and Automatic Soxhlet Extraction[J]. The Journal of Supercritical Fluids, 2009, 50(1): 22-28.

[22] USP. Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products (1665) [M]. Rockville: United States Pharmacopeia, 2019: 1-12.

[23] USP. Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems (1663) [M]. Rockville: United States Pharmacopeia, 2017: 3-17.

[24] QI Li, LIU J, RONK M, et al. A Holistic Approach of Extractables and Leachables Assessment of Rubber Stoppered Glass Vial Systems for Biotechnology Products[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2021, 110(11): 3580-3593.

[25] SINGH G, DL B, CL B, et al. Analytical Challenges and Recent Advances in the Identification and Quantitation of Extractables and Leachables in Pharmaceutical and Medical Products[J]. TrAC Trends in Analytical Chemistry, 2021, 141: 116286.

[26] G?R?G S. Critical Review of Reports on Impurity and Degradation Product Profiling in the last Decade[J]. TrAC Trends in Analytical Chemistry, 2018, 101: 2-16.

[27] MOYER K L, SCULL J R, RUBERTO M. Extractables and Leachables[M]. Specification of Drug Substances and Products. Amsterdam: Elsevier, 2020: 535-557.

[28] CHERIF L M, et al. Characterization of Plastic Packaging Additives: Food Contact, Stability and Toxicity[J]. Arabian Journal of Chemistry, 2017, 10: S1938-S1954.

[29] GRATIA A, et al. A Comprehensive NMR Methodology to Assess the Composition of Biobased and Biodegradable Polymers in Contact with Food[J]. Analytica Chimica Acta, 2015, 853: 477-485.

[30] JENKE D, EGERT T, HENDRICKER A, et al. Simulated Leaching (Migration) Study for a Model Container-Closure System Applicable to Parenteral and Ophthalmic Drug Products[J]. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2017, 71(2): 68-87.

[31] DEMPSTER A J. A New Method of Positive Ray Analysis[J]. Physical Review, 1918, 11(4): 316-325.

[32] ZDRAVKOVIC S A Solid Phase Extraction in Tandem with GC/MS for the Determination of Semi-Volatile Organic Substances Extracted from Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems via Aqueous Solvent Systems[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2015, 112: 126-138.

[33] FEKETE Z, RóFUSZ T, ANGYAL V, et al. Gas Chromatographic-Mass Spectrometric Analysis and Subsequent Quality Improvement of Plastic Infusion Packaging Materials[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2014, 97: 111-115.

[34] 郭子立. 基于液質聯(lián)用技術的貓須草多組分分析與酚類成分的藥代動力學研究[D]. 杭州: 浙江工業(yè)大學, 2020: 8-12.

GUO Zi-li. Multicomponent Analysis of Orthosiphon Stamineus Benth. by LC-MS Technologies and Pharmacokinetics of Phenols[D]. Hangzhou: Zhejiang University of Technology, 2020: 8-12.

[35] 應旭輝, 張育樂, 魯夢霞, 等. 基于液質聯(lián)用技術分析葡萄糖注射液包裝材料中烷醇酰胺類浸出物[J]. 中國藥品標準, 2018, 19(1): 68-76.

YING Xu-hui, ZHANG Yu-le, LU Meng-xia, et al. Analysis of Alkanolamide Leachables from Packaging Materials of Glucose Injection by LC-MS Method[J]. Drug Standards of China, 2018, 19(1): 68-76.

[36] 岳志華, 沈甸甸, 胡昌勤. 異丙托溴銨氣霧劑藥包材和藥物相容性研究[J]. 藥學學報, 2010, 45(8): 1035-1038.

YUE Zhi-hua, SHEN Dian-dian, HU Chang-qin. The Compatibility between Packing Material and Ipratropium Bromide Aerosol[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2010, 45(8): 1035-1038.

[37] 馬之攀, 任理順, 侯軍. 液質聯(lián)用儀最佳校準條件選擇分析[J]. 品牌與標準化, 2021(6): 25-26.

MA Zhi-pan, REN Li-shun, HOU Jun. Selection and Analysis of Optimum Calibration Conditions for LC-MS[J]. Brand ＆ Standardization, 2021(6): 25-26.

[38] ZHANG Yun, SUN Shu-qi, XING Xue-bin, et al. Detection and Identification of Leachables in Vaccine from Plastic Packaging Materials Using UPLC-QTOF MS with Self-Built Polymer Additives Library[J]. Analytical Chemistry, 2016, 88(13): 6749-6757.

[39] ZIMMERMANN L, AD A, CV B, et al. Are Bioplastics and Plant-Based Materials Safer than Conventional Plastics?Toxicity and Chemical Composition[J]. Environment International, 2020, 145: 106066.

Overview of Comprehensive Analysis of Extractables from Plastic Pharmaceutical Packaging Materials

TUERSUNTUOHETI Tuohetisayipu1,SUN Zhao-zeng1,HAN Jian-xun1,2,SONG Wei1,Wei Hai-yan1,XIAO Jin-jin1

(1. Pony Testing International Group Co., Ltd., Beijing 100095, China; 2. Beijing Academy of Inspection and Certification Co., Ltd., Pony Testing International Group, Beijing 100095, China)

The work aims to summarize the detection and analysis methods for the extractables, including volatile, semi-volatile, non-volatile substances and metal elements form plastic pharmaceutical packaging materials to provide reference for panoramic analysis and safety evaluation of the extractables of plastic pharmaceutical packaging materials. By searching the relevant publications at home and abroad, the analysis methods of different extractables in plastic pharmaceutical packaging materials were summarized. At present, plastic pharmaceutical packaging materials in our country are updated day by day, but the analysis method is fairly single to comprehensively analysis the extractables of plastic pharmaceutical packaging materials. Especially, the database about the extractables has not been established. The research on compatibility of pharmaceutical packaging materials has just started. In allusion to the aforementioned problems, it is urgent to build a method with high resolution, sensitivity, specificity and wide range of screening to have an overall analysis on the extractables of plastic pharmaceutical packaging materials and reduce medical safety issues caused by the plastic pharmaceutical packaging materials.

plastic pharmaceutical packaging materials; combability of packaging materials; extractables; combination of chromatography-mass spectrometry

TB484.3

A

1001-3563(2022)23-0182-09

10.19554/j.cnki.1001-3563.2022.23.022

2022?03?09

科技服務品牌機構發(fā)展（20220467097）；2022年度北京市博士后基金（2022–ZZ–053）

托合提薩伊普·圖爾蓀托合提（1987—），女，博士，主要研究方向農產品加工與儲藏，醫(yī)藥包材安全性評價。

韓建勛（1983—），博士，副研究員，主要研究方向為藥品質量與安全控制。

責任編輯：曾鈺嬋