高克非, 曾根, 袁爍, 盧如玲, 李思瑾, 杜苗苗, 趙二勇, 易莉莎, 劉雅瓊, 陳微微, 何小倩, 熊健, 卜亞麗, 邱嘉菡, 楊川子

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 1婦科， 5臨床數(shù)據(jù)中心(廣東廣州 510623)； 2海南省中醫(yī)院婦產(chǎn)科(海南?？?570203)； 3廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦科(廣東廣州 510405)； 4廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院婦科(廣東廣州 510378)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)是婦科的常見病和多發(fā)病，在生育年齡婦女中的發(fā)病率約10%，并且有一定的惡變風險[1-2]。卵巢子宮內膜異位癥是子宮內膜異位癥中占比例較高的病理類型，以疼痛、不孕、盆腔包塊以及糖抗原125(CA-125)升高為主要臨床表現(xiàn)，其診治一直是中、西醫(yī)研究的熱點和難點。為降低術后復發(fā)率，國內外指南，包括中醫(yī)指南均推薦對子宮內膜異位癥患者手術后進行藥物的長期管理，且口服避孕藥和中醫(yī)藥是西醫(yī)專家共識和中醫(yī)指南各自的推薦用藥[3-4]。已故廣州中醫(yī)藥大學羅元愷教授首創(chuàng)的“羅氏內異方”是嶺南羅氏婦科經(jīng)典藥方之一，具有活血化瘀、行氣止痛、軟堅散結之功效，治療子宮內膜異位癥的療效肯定。但“羅氏內異方”與西醫(yī)標準一線維持用藥“口服避孕藥”是否具有等效的術后維持治療效果，一直缺乏二者的直接對照研究的循證醫(yī)學證據(jù)，因此本課題組設計了 “羅氏內異方”與短效口服避孕藥在卵巢子宮內膜異位癥術后維持治療中的中西醫(yī)對照研究，以期通過明確的循證醫(yī)學證據(jù)，更加準確地認識 “羅氏內異方”在子宮內膜異位癥術后維持治療中的應有價值，從而使“羅氏內異方”能夠更好地為廣大子宮內膜異位癥患者服務。Ⅲ期病例的相關研究結果作者另有文章進行報道，本文主要對Ⅳ期病例的研究結果進行匯報。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本課題納入2021年1月1日至10月31日廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院、海南省中醫(yī)院等4家國內三甲醫(yī)院的卵巢子宮內膜異位囊腫病例作為研究對象，分為西醫(yī)的口服避孕藥組和中醫(yī)的羅氏內異方組兩個治療組?？诜茉兴幗M病例由西醫(yī)醫(yī)院進行入組，羅氏內異方組病例由中醫(yī)醫(yī)院進行入組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審查通過(穗婦兒科倫批字【2020】第02701號)，并獲得廣東省中醫(yī)藥局科研立項。所有患者簽訂臨床研究知情同意書。

入組患者登記的基線指標包括：年齡、身高、體重、月經(jīng)初潮年齡、人流史、分娩史、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐、術前CA125、病灶體積(按橢球體積公式計算，V=4/3πabc)、術前抗苗勒管激素(AMH)、卵巢子宮內膜異位癥美國生殖醫(yī)學學會(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)評分、疼痛視覺模擬評分(visual analogue score, VAS)疼痛評分、手術時長、手術出血量等。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：采用手術病理診斷，所有患者經(jīng)腹腔鏡下卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術的手術標本送病理檢查，明確診斷為卵巢子宮內膜異位囊腫。手術分期采用國際公認的ASRM分期[1, 5]。中醫(yī)診斷標準：子宮內膜異位癥為血瘀癥范疇，采用相關指南推薦的中西醫(yī)結合學會活血化瘀委員會2016年制定的實用血瘀癥診斷標準[4]。

1.2.2 納入標準 (1)年齡20～40歲；(2)初治病例；(3)病灶為單側卵巢巧克力囊腫；(4)獲得手術后病理確診且ASRM分期為Ⅳ期；(5)患者中醫(yī)辨證均為“血瘀癥”；(6)術后半年內無生育要求且同意采取避孕措施；(7)愿意參與本研究并能夠遵醫(yī)囑定期復診、配合隨訪。

1.2.3 排除標準 (1)合并有深部浸潤型內異癥及子宮腺肌癥者；(2)處于妊娠期和哺乳期者；(3)西醫(yī)治療組有口服避孕藥禁忌證者；(4)有心、肺、肝、胰、腎、胃腸等器官的內科合并癥者。

1.2.4 脫落及刪除標準 (1)未能嚴格遵醫(yī)囑完成術后6個月的服藥計劃者；(2)遵醫(yī)囑完成了服藥計劃，但隨診復查指標資料不完善者；(3)意外懷孕者；(4)主動退出研究者；(5)失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 手術方式 兩組手術治療方面均采用“腹腔鏡下患側卵巢子宮內膜異位癥病灶剝除術”。病灶剝除后卵巢皮質的止血均采用縫合止血，禁止電凝止血。

1.3.2 術后用藥 兩組均于術后排氣后給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)“抑那通”第一次皮下注射，28 d后給予第二針皮下注射，共注射兩針?？诜茉兴幗M在第二針抑那通注射后1個月后開始給予短效口服避孕藥“屈螺酮炔雌醇片Ⅱ”，1次/d，每次1片，連用6個月。羅氏內異方組在第二針抑那通注射后1個月后開始給予口服羅氏內異方中成藥湯劑(廣中醫(yī)一附院院內制劑名稱：益母調經(jīng)化瘀合劑，由益母草、牡蠣、土鱉蟲、桃仁、延胡索、海藻、烏梅、臺烏、川芎、浙貝母、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂等14味中藥組成。)3次/d，每次15 mL，連用6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察指標的具體項目 包括CA-125、AMH、VAS、婦科彩超、子宮內膜異位癥復發(fā)率等5個指標。

1.4.2 觀察指標的檢測時間點 AMH、CA-125、疼痛VAS評分、婦科彩超等4項的檢測時間點為：手術前1天以及術后第2、4、6、8個月月經(jīng)來潮的第5天各檢測1次。

1.4.3 子宮內膜異位癥復發(fā)的判定標準 目前國內外對子宮內膜異位癥復發(fā)沒有非常明確的量化判斷標準。2021年12月我國《子宮內膜異位癥診治指南(第3版)》對子宮內膜異位癥復發(fā)的定義是：子宮內膜異位癥復發(fā)，是指經(jīng)規(guī)范的手術和藥物治療，病灶縮小或消失以及癥狀緩解后再次出現(xiàn)臨床癥狀且恢復至治療前的水平或加重，或再次出現(xiàn)子宮內膜異位癥病灶[1]。因本課題研究病種為卵巢子宮內膜異位癥，故本課題對卵巢子宮內膜異位癥復發(fā)的判斷標準設定為：復查間隔至少1個月的、連續(xù)2次及以上的B超提示卵巢子宮內膜異位癥的再次出現(xiàn)，可伴或不伴CA-125再次升高和疼痛的再次出現(xiàn)。子宮內膜異位癥復發(fā)率計算方法為：子宮內膜異位癥復發(fā)病例數(shù)/全組病例數(shù)×100%。研究路徑見圖1。

圖1 研究路徑

2 結果

2.1 觀察對象的入組情況 經(jīng)課題的納入標準和排除標準篩選后，初始共有136例患者進入研究，口服避孕藥組和羅氏內異方組各有62例和74例。因未能遵醫(yī)囑完成術后服藥計劃或雖完成了服藥計劃但隨診復查資料不完善者口服避孕藥組和羅氏內異方組分別有6例和7例，因意外懷孕而終止服藥者口服避孕藥組和羅氏內異方組分別有0例和2例，主動退出實驗和失訪者口服避孕藥組和羅氏內異方組分別有2例和1例，因此最終隨訪資料完整的入組病例共118例，其中，口服避孕藥組54例，羅氏內異方組64例。兩組患者的基線情況如表1所示。兩組病例的各基線特征指標，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者的基線特征比較

2.2 術前、術后CA-125變化趨勢 兩組術后CA-125均呈現(xiàn)進行性下降趨勢，且兩組重復測量資料曲線整體組間趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.805) 。兩組術前CA-125差異無統(tǒng)計學意義(P=0.592)，術后2、4、6、8個月均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且羅氏內異方組的中位數(shù)均高于口服避孕藥組。兩組術后各時間點CA-125與術前比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，且均在術后第2個月即開始差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組在術前、術后2、4、6、8個月CA-125檢測值比較 M(min～max) U/mL

2.3 術前、術后VAS疼痛評分變化趨勢 兩組術后VAS評分均呈現(xiàn)進行性下降趨勢，且兩組重復測量資料曲線整體組間趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.833)。兩組VAS評分在術前和術后2、4、6、8個月均差異無統(tǒng)計學意義(P值0.274～0.862)，但術后羅氏內異方組VAS均值均高于口服避孕藥組。兩組術后各時間點VAS評分與術前比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且均在術后第2個月即開始差異具有統(tǒng)計學意義。

表3 兩組在術前、術后2、4、6、8個月的VAS疼痛評分比較 分

2.4 兩組術后半年復發(fā)率的比較 術后8個月內，口服避孕藥組2例復發(fā)，2例復發(fā)均為原病變同側，復發(fā)時間分別為術后 6個月和術后8個月。羅氏內異方組4例復發(fā)，4例復發(fā)均為原病變同側，其中術后4個月復發(fā)2例、術后6個月復發(fā)2例。兩組術后8個月的復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(2=0.393，P=0.530)。

2.5 術前、術后AMH變化趨勢 兩組AMH的術后各次檢測值均低于術前，且兩組重復測量資料曲線整體組間趨勢的比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.502)。兩組AMH在術前和術后2、4、6、8個月均差異無統(tǒng)計學意義(P值0.316～0.925)。兩組的術后2、4、6、8個月的AMH均低于術前，其中口服避孕藥組的術后AMH與術前比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，羅氏內異方組的術后AMH前三次檢測值與術前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術后第四次AMH的AMH與術前比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組在術前、術后2、4、6、8個月的AMH檢測值 M(min～max)ng/mL

2.6 兩組不良事件的發(fā)生情況 本研究對各種藥物相關的不良反應進行了隨訪觀察，結果顯示，不良反應在兩組的發(fā)生率均比較低，其中口服避孕藥組的乳房脹痛發(fā)生例數(shù)4例，發(fā)生率7.4%，經(jīng)期延長及點滴出血發(fā)生例數(shù)5例，發(fā)生率9.3%，均高于羅氏內異方組(0.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.041,P=0.018)。而羅氏內異方組的腹瀉發(fā)生例數(shù)3例，發(fā)生率4.7%，經(jīng)量增多的發(fā)生例數(shù)4例，發(fā)生率6.3%，均高于口服避孕藥組(0.0%)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.249,P=0.124)。各種不良反應經(jīng)繼續(xù)服藥觀察和適當劑量調整均逐漸消失，未出現(xiàn)因不良反應停止服藥的病例。

3 討論

子宮內膜異位癥是婦科領域的熱點和難點，近年來，國內外指南包括中醫(yī)指南，均指出子宮內膜異位癥需要術后給予長期的藥物管理，從而降低復發(fā)率，盡量避免患者經(jīng)歷重復多次手術[3-4, 6]。本研究通過羅氏內異方與口服避孕藥的直接對照研究，主要目的是為了說明羅氏內異方的術后維持治療價值。本課題對Ⅲ期卵巢子宮內膜異位癥病例的研究結果已顯示，羅氏內異方和口服避孕藥的術后半年的維持治療效果相當，Ⅳ期病例是否也療效相當呢？本研究圍繞著這一問題進行了進一步的探討。在研究方案上，因Ⅳ期病例病情更為嚴重，因此采取了術后先給予兩針GnRH-a，然后再給予半年的羅氏內異方或口服避孕藥的治療設計。有研究表明，GnRH-a停藥2個月時雌二醇等內分泌指標即與注射前無差異[7]，因此我們認為本研究中術后第3～8個月的半年期間是觀察羅氏內異方和口服避孕藥的有效對比觀察期。

針對維持治療效果的觀察指標，本研究主要集中在CA-125、VAS疼痛評分以及觀察結束時的復發(fā)率三個方面，在此基礎上，本研究還觀察了這兩種治療方法對卵巢儲備功能的金標準指標——“AMH”的影響。因此，本文將以上觀察結果一并匯報。

本文研究結果顯示，對Ⅳ期卵巢子宮內膜異位癥病例，羅氏內異方組和口服避孕藥組術后的CA-125和VAS疼痛評分均在術后迅速下降，與術前比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.001)，這首先是手術切除卵巢子宮內膜異位癥病灶以及術后GnRH-a作用的結果，隨后序貫使用羅氏內異方或口服避孕藥，隨著觀察時間的延長，CA-125和VAS疼痛評分均呈進行性下降的趨勢，兩組的重復測量資料的整體變化趨勢經(jīng)統(tǒng)計學比較均沒有顯著性差異，P值分別為0.805和0.833。在術后8個月的觀察終點上，兩組的復發(fā)率分別為3.70%、6.25%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.530)。因此我們認為，對Ⅳ期卵巢子宮內膜異位癥術后8個月的維持治療上，羅氏內異方和口服避孕藥療效相當。國內既往的多項研究表明，羅氏內異方具有抑制抑制子宮內膜異位癥復發(fā)的作用[8]，本研究結果再次證明了羅氏內異方的臨床療效，并且以口服避孕藥作為對照，循證醫(yī)學角度的說服力更高。本研究中，術后各時間點的CA-125兩組間比較和術后各時間點的VAS疼痛評分的兩組間比較均顯示羅氏內異方組的監(jiān)測均值高于口服避孕藥組，這可能與羅氏內異方組的基線ASRM評分更高有關。

AMH是一項反映女性卵巢儲備功能靈敏準確的血清學指標，目前判斷卵巢儲備功能的金標準[9- 10]。在對卵巢儲備功能的影響上，本研究中兩組術后AMH均低于術前，這首先也是手術造成的不良影響，其機制是卵巢子宮內膜異位癥剝除手術會損失部分正常的卵巢組織[11-13]。兩組AMH重復測量資料的整體變化趨勢的統(tǒng)計學比較P值為0.502，沒有統(tǒng)計學差異，術后各時間點的兩組間比較P值范圍0.316～0.925，也都沒有統(tǒng)計學差異，說明羅氏內異方和口服避孕藥對Ⅳ期患者術后卵巢儲備功能的影響沒有顯著性差異。國外有研究表明，口服避孕藥可以抑制卵泡的發(fā)育和消耗從而具有一定的卵巢儲備功能的保護作用[14-15]，具體體現(xiàn)是可使絕經(jīng)年齡推遲[16]。羅氏內異方是否也具有一定的卵巢儲備功能保護作用呢？目前尚無相關研究證據(jù)，但羅氏內異方具有調節(jié)免疫和改善微循環(huán)的作用機制，在不抑制排卵的情況下具有縮小包塊、緩解疼痛、促進妊娠的臨床效果[8]，因此我們認為羅氏內異方是有可能具有保護卵巢儲備功能的作用的。兩組術后AMH與術前比較，口服避孕藥組均沒有統(tǒng)計學差異，羅氏內異方組多有統(tǒng)計學差異，這可能也與羅氏內異方組的基線ASRM評分更高、基線AMH更低有關。

在服藥觀察期間，兩組患者的整體依從性較好，口服避孕藥組和羅氏內異方組最終各有87.1%(54/62)和86.5%(64/74)的病例完成全部服藥并隨診登記資料完全。兩組的不良反應發(fā)生率均很低，經(jīng)繼續(xù)服藥觀察和適當劑量調整均完成服藥計劃，未出現(xiàn)因不良反應停止服藥的病例。這提示兩種治療方法都具有良好的安全性。

本研究尚存在一定的局限性和不足。比如觀察周期比較短，不足一年，藥物劑型一個為湯劑一個為片劑，無法做到盲法實驗，以及受課題研究周期和研究經(jīng)費所限樣本量不大。因此，本研究下一步的研究計劃將在盲法實驗和延長觀察周期上進一步改進，并擴大樣本量，以期得到更好的臨床研究數(shù)據(jù)。

利益相關聲明：本文所有作者均不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明：本研究的課題設計為高克非，病例入組為曾根、袁爍、盧如玲、李思瑾、杜苗苗、趙二勇、易莉莎、劉雅瓊、 陳微微、卜亞麗，病例資料的匯總和統(tǒng)計學登記為何小倩、邱嘉菡，統(tǒng)計學指導為熊健、楊川子，論文撰寫、審校為高克非。