韓冰強(qiáng)，史建華，劉瑞強(qiáng)，楊幫東，梁瀟，張?jiān)?，候單鋒

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬濮陽(yáng)市人民醫(yī)院，河南濮陽(yáng) 457000；2.河南大學(xué)附屬濮陽(yáng)市人民醫(yī)院，河南濮陽(yáng) 457000）

0 引言

前列腺癌是全球男性癌癥相關(guān)死亡的第二大常見癌癥和第五大原因[1]。免疫治療包括多種療法，以使免疫系統(tǒng)針對(duì)惡性腫瘤。近年來(lái)，免疫治療對(duì)轉(zhuǎn)移癌的治療產(chǎn)生了重大影響，并改變了許多腫瘤類型的治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，預(yù)測(cè)和了解不同腫瘤類型對(duì)免疫治療的反應(yīng)一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。雖然一些轉(zhuǎn)移性癌癥對(duì)免疫治療表現(xiàn)出了顯著的反應(yīng)，如黑色素瘤、肺癌和腎細(xì)胞癌，但前列腺癌沒有表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)[2]。事實(shí)上，PCa被歸類為“冷腫瘤”，具有免疫抑制微環(huán)境，對(duì)免疫治療方式的反應(yīng)很小[3-5]。腫瘤相關(guān)抗原低表達(dá)、腫瘤抗原的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）表達(dá)減少、腫瘤抑制因子和DNA修復(fù)酶缺陷以及免疫調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)不良是在這種復(fù)雜的腫瘤環(huán)境中發(fā)揮作用的一些關(guān)鍵過程，改變了整體抗腫瘤反應(yīng)[3,6]。然而，一小部分前列腺癌患者對(duì)免疫療法表現(xiàn)出了令人印象深刻的反應(yīng)，這表明它值得進(jìn)一步研究。隨著對(duì)腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的潛在機(jī)制的日益了解，使人們對(duì)免疫治療策略在未來(lái)得到優(yōu)化抱有希望。目前正在進(jìn)行的基于聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)報(bào)告取得了令人鼓舞的結(jié)果。然而對(duì)免疫療法的最佳組合和排序還所知之甚少，在這篇綜述中，我們總結(jié)了前列腺癌不同的免疫治療方法和研究結(jié)果，并對(duì)前列腺癌免疫療法相結(jié)合進(jìn)行了探索，如下所述。

1 疫苗

前列腺癌的免疫調(diào)節(jié)藥物治療既包括被動(dòng)方法，如直接注射對(duì)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）具有高度特異性的單克隆抗體，也包括主動(dòng)方法，如疫苗，旨在通過抗原呈遞細(xì)胞刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)[7]。疫苗療法可根據(jù)其來(lái)源分為四大類：基于肽基、基于脫氧核糖核酸（DNA）、基于細(xì)胞和基于病毒載體的疫苗[8]。后兩項(xiàng)是迄今為止臨床發(fā)展最快的。

1.1 細(xì)胞疫苗

這些細(xì)胞是由自體或同種異體細(xì)胞修飾以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)形成的。

1.1.1 Sipuleucel-T (Provenge?)

目前，它是美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的唯一一種針對(duì)無(wú)癥狀或癥狀輕微且無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者的抗癌疫苗。該批準(zhǔn)是在D9901和D9902A試驗(yàn)結(jié)果之后授予的[10,11]。后來(lái)在Ⅲ期試驗(yàn)IMPACT中，與對(duì)照組相比，Sipuleucel-T組中位總生存期（OS）有所改善：（25.8個(gè)月比21.7個(gè)月）。相比之下，未觀察到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）有顯著差異（Sipuleucel-T組為14.6個(gè)月，安慰劑組為14.4個(gè)月）[09,12]。

最近，繼續(xù)研究證實(shí)了其最初公布的數(shù)據(jù)，并報(bào)告了該治療的額外安全性和耐受性數(shù)據(jù)。值得一提的是，Sipuleucel-T治療結(jié)束后，這些患者接受的后續(xù)治療之間的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）充足，這將轉(zhuǎn)化為顯著的臨床益處[13]。

1.1.2 G-VAX

G-VAX是基于經(jīng)過基因改造以表達(dá)GMCSF的輻照腫瘤細(xì)胞，目的是促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[14]，前列腺癌細(xì)胞從兩個(gè)細(xì)胞系中提?。杭に孛舾校↙NCaP）和激素抵抗（PC3）[15]。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是不需要HLA配對(duì)就能誘導(dǎo)對(duì)多個(gè)TAA的反應(yīng)[16]。雖然最初在無(wú)癥狀mCRPC方面的結(jié)果是有希望的，但在無(wú)癥狀mCRPC和有癥狀mCRPC患者的III期試驗(yàn)VITAL1和VITAL2的后續(xù)結(jié)果中，針對(duì)多西他賽的OS均為陰性。

1.2 基于病毒載體的疫苗

基于載體的疫苗可以包括源于溶瘤病毒的載體，其原理是這些溶瘤病毒可以感染腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)其自我毀滅，或者是被抗原呈遞細(xì)胞主動(dòng)吞噬的細(xì)菌載體，因此可以產(chǎn)生TAA并允許T細(xì)胞應(yīng)答[17]。

牛痘病毒重組疫苗，含有一種前列腺特異性抗原（PSA）轉(zhuǎn)基因的載體，其HLA-A2表位經(jīng)過修飾以提高免疫原性，并含有三種共刺激分子：淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3（LFA-3或CD58）、B7-1（CD80）和細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1或CD54）[6]。該載體誘導(dǎo)對(duì)PSA和病毒蛋白的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤的破壞[18-20]。

從臨床角度來(lái)看，單藥治療中已發(fā)表的Prostavac-VF的結(jié)果尚未顯示mCRPC患者具有明顯的臨床益處[20]。

2 單劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是針對(duì)位于免疫反應(yīng)關(guān)鍵步驟的不同受體的單克隆抗體[21]。臨床上最常用的是針對(duì)PD-1、PD-L1和CTLA-4的藥物[22]，在腫瘤疾病中被廣泛應(yīng)用[23,24]，然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在前列腺癌的應(yīng)用相對(duì)較少。

2.1 CTLA-4抑制劑

CTLA-4是一種位于T淋巴細(xì)胞細(xì)胞膜上的受體。其刺激有助于抑制T淋巴細(xì)胞功能[25]42.伊匹單抗（Ipilimumab）是一種抗CTLA-4的藥物，在mCRPC患者的兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CA184 043和CA184095）中，使用抗CTLA-4抗體伊匹單抗治療未能證明對(duì)OS有益處[26]。

2.2 PD-1和PD-L1抑制劑

PD-1是一種T細(xì)胞跨膜蛋白，與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體PD-L1相互作用[27]。

目前，鑒于目前缺乏證據(jù)支持抗PD-1/PD-L1在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，抗PD-1/PD-L1在mCRPC中的使用僅限于臨床試驗(yàn)。使用納武單抗Nivolumab（抗PD-1）和阿維魯單抗Avelumab（抗PD-L1）進(jìn)行的I期研究分別包括17名和18名mCRPC患者，沒有顯示任何客觀的反應(yīng)[28,29]。然而，在上一項(xiàng)研究中，7名患者在治療24個(gè)月后病情保持穩(wěn)定[29]。抗PD-1派姆單抗（Pembrolizumab）已被評(píng)估為前列腺癌多個(gè)臨床試驗(yàn)中的單一療法。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合

鑒于相當(dāng)多的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒有反應(yīng)，過去幾年的研究正在調(diào)查替代策略。一個(gè)特別活躍的領(lǐng)域是免疫檢查點(diǎn)抑制劑與第二代激素療法、化療或PARP抑制劑的組合.

3.1 抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1組合

抗CTLA-4抗體，例如伊匹單抗，促進(jìn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)，但同時(shí)誘導(dǎo)前列腺TME內(nèi)抑制性免疫檢查點(diǎn)VISTA和PD-L1的上調(diào)[30]。因此，同時(shí)瞄準(zhǔn)兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)可能有助于克服免疫抵抗的適應(yīng)性機(jī)制。

在CheckMate650試驗(yàn)中，在mCRPC（NCT02985957）中，在多西紫杉醇治療前（A組）和治療后（B組）對(duì)伊匹單抗和納武單抗的聯(lián)合治療進(jìn)行了評(píng)估?；熐昂蟮腛RR和DCR分別為25%和10%，以及46.9%和13.3%。每個(gè)隊(duì)列中有兩名患者有完全應(yīng)答。隊(duì)列A和隊(duì)列B的OS分別為19.0個(gè)月和15.2個(gè)月。初步的生物標(biāo)記物分析表明，TMB高的患者的活動(dòng)性有所改善和PD-L1表達(dá)增加[31]。

3.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療

細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡和隨后的抗原釋放提供了免疫刺激，這是常規(guī)和靶向抗癌藥物所共有的。然而，在過去幾年中，有新的證據(jù)表明，化療的療效不僅涉及直接的細(xì)胞抑制/細(xì)胞毒性效應(yīng)，而且還依賴于腫瘤靶向免疫反應(yīng)的再激活[32]。

Ⅱ期試驗(yàn)CheckMate9KD的隊(duì)列B評(píng)估了41例mCRPC進(jìn)展期患者在第二代激素治療和化療后聯(lián)合多西紫杉醇和納武單抗的療效。中期分析結(jié)果已于2019年在ESMO上公布?？蓽y(cè)量疾病患者的ORR為36.8%，PSARR為46.3%，rPFS為8.2個(gè)月。Ⅰb/Ⅱ期KEYNOTE-365試驗(yàn)的隊(duì)列B分析了104例具有相同特征的患者中多西紫杉醇和派姆單抗的組合。ORR為18%，PSARR為28%，rPFS為8.3個(gè)月，OS為20.4個(gè)月[33]。

在這些結(jié)果之后，兩個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)，CheckMate7DX和Keynote-921正在分別評(píng)估多西紫杉醇與納武單抗和派姆單抗的組合。這些研究將證實(shí)，在這些患者中，聯(lián)合治療是否優(yōu)于單純化療。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑和PARP抑制劑

PARP抑制劑可以在不同水平上發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。臨床前模型表明，使用PARP抑制劑治療可產(chǎn)生PD-L1的過度表達(dá)[34]。此外，據(jù)報(bào)道，奧拉帕利誘導(dǎo)前列腺癌NK細(xì)胞的敏感性增加[35]。

在一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)中，對(duì)有或無(wú)體細(xì)胞或種系DDR突變的mCRPC患者進(jìn)行了杜魯單抗與PARP抑制劑（PARPi）奧拉帕利聯(lián)合治療的評(píng)估。DDR基因改變患者的RPF中位數(shù)為16.1個(gè)月（95%CI:7.8-18.1個(gè)月），12個(gè)月PFS概率為83.3%（95%CI:27.3-94.5%），而無(wú)突變患者的RPF中位數(shù)為36.4%（95%CI:11.2-62.7%）；P=0.031）[36]。

3.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑和第二代激素治療

雄激素受體抑制劑恩扎魯胺被認(rèn)為可以增強(qiáng)IFNγ信號(hào)傳導(dǎo)，并可能使腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷敏感，使其成為PD-L1/PD-1抑制劑組合的候選藥物。此外，有報(bào)道稱，患有m CRPC的男性患者的樹突狀細(xì)胞PD-L1上調(diào)對(duì)恩扎魯胺有進(jìn)展或不耐受。

在2期試驗(yàn)中，在單用恩扎魯胺進(jìn)展的m CRPC患者中，恩扎魯胺與PD-1抑制劑派姆單抗聯(lián)合使用（NCT02312557）。據(jù)報(bào)道，18%的患者PSA下降了50%。所有接受IC/NH A聯(lián)合治療的男性患者的中位OS分別為21.9個(gè)月和41.7個(gè)月[37]。

4 結(jié)論

免疫療法徹底改變了癌癥治療的模式，為治療轉(zhuǎn)移性疾病提供了機(jī)會(huì)。晚期前列腺癌免疫治療的起步并不順利，免疫療法仍在通過不同的策略對(duì)晚期前列腺癌的治療進(jìn)行評(píng)估，有望確定其在該疾病可用治療方案中的最終地位?？笴TLA-4、抗PD-1和抗PD-L1單藥治療的結(jié)果并不理想，只有派姆單抗在d MMR患者中的臨床應(yīng)用在腫瘤診斷治療中已確立。但是在過去幾年中，前列腺癌的治療已經(jīng)取得較大進(jìn)展，以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療對(duì)腺癌帶來(lái)的更大機(jī)遇。本文主要 通過PD-1/PDL1抑制劑聯(lián)合ADT、化療、PARP抑制劑等m CRPC治療的探討，表現(xiàn)出更大的獲益。深入理解TME和免疫抵抗機(jī)制的有利于進(jìn)一步開發(fā)疫苗、檢查點(diǎn)抑制劑和聯(lián)合治療晚期PCa的策略。但聯(lián)合治療缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，是否可以大規(guī)模用于臨床還需要從療效評(píng)價(jià)、安全性及社會(huì)負(fù)擔(dān)等方面綜合評(píng)價(jià)。我們對(duì)于前列腺癌“免疫治療+”有著很大的希望，正在等待更多的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，這使我們對(duì)正在進(jìn)行的研究的未來(lái)結(jié)果充滿希望。