王一翔,郭亞民,王 蕾,吳世樂

王一翔,青海大學(xué)研究生院 青海省西寧市 810000

郭亞民,青海省人民醫(yī)院普外科 青海省西寧市 810000

王蕾,青海大學(xué)研究生院 青海省西寧市 810000

吳世樂,青海省人民醫(yī)院普外科 青海省西寧市 810000

0 引言

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤,胰腺癌診斷后的五年生存率僅約10%,是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一[1].目前各種研究表明手術(shù)治療配合化療是胰腺癌的唯一根治方式,但術(shù)后5年生存率僅有10%-25%[2].大部分胰腺癌患者由于胰腺癌高度侵襲性特征和缺乏典型的早期臨床表現(xiàn)直到晚期轉(zhuǎn)移時才被診斷出來.少部分早期診斷的胰腺癌術(shù)后生存率可達80%,預(yù)計到2040年,胰腺癌將成為發(fā)達國家癌癥死亡的第二大原因[3].因此,胰腺癌的早期診斷對于改善胰腺癌患者術(shù)后生存率至關(guān)重要且具有預(yù)測價值.目前我國甚至全世界來看,胰腺癌的篩查僅存在于高危人群,難以實現(xiàn)胰腺癌的早期診斷.這使得作為唯一根治方法的手術(shù)治療變得更加困難.生物學(xué)標志物包括多種來源標志物,主要是來源于組織、胰腺囊腫液、胰液、血漿、血清等,相對來說的最敏感生物學(xué)標志物是血清學(xué)標志物,具有特異性的血清學(xué)標志物可以用來幫助早期診斷胰腺癌,從而改善胰腺癌患者術(shù)后生存率[4].術(shù)前的早期的血清學(xué)生物標志物檢測是一種胰腺癌患者預(yù)改善后的有效方法.然而目前各種研究及報道眾說紛紜,還沒有相關(guān)文獻及報道說明有一種足夠敏感性和特異性的血清學(xué)標志物用來診斷早期胰腺癌患者或者預(yù)測患者預(yù)后的結(jié)局.本文重點介紹各種血清學(xué)標志物對于胰腺癌患者早期診斷及預(yù)后預(yù)測價值的研究進展.

1 常用血清學(xué)標志物對于術(shù)前診斷及術(shù)后預(yù)測的研究

隨著胰腺癌發(fā)病率的增加,為了提高患者生存率及術(shù)后生存質(zhì)量,臨床醫(yī)生需要對胰腺癌更早的診斷,并且需要更精準的預(yù)測患者術(shù)后的預(yù)后.目前臨床上對于胰腺癌最關(guān)鍵的血清學(xué)標志物指標為糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9),CA19-9是全世界多個國家及組織的納入指南并用于胰腺癌診斷的生物標志物,作為臨床上常用的血清學(xué)標志物之一,其特異性較差,因此各種最新的臨床研究中褒貶不一.臨床上可以與CA19-9共同診斷胰腺癌的臨床常用血清學(xué)標志物還有糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖類抗原242(carbohydrate antigen 242,CA242)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)等.

1.1 糖類抗原19-9 CA19-9是臨床中診斷和監(jiān)測胰腺腺癌最常用的標志物[5].CA19-9的生物合成是復(fù)雜的,多個糖基化酶以直接和間接的方式參與其生物合成,有多種復(fù)雜的生物合成過程在CA19-19合成的過程中.CA19-9已被用作各種癌癥診斷的生物標志物,各種源自消化道的腫瘤都會使CA19-9升高,尤其是在胰腺癌腫瘤等升高更為明顯.CA19-9升高的程度與胰腺癌病情發(fā)展有關(guān),其水平與腫瘤生長與發(fā)育直接相關(guān),但部分患者直到晚期腫瘤生長到一定程度,且有較大轉(zhuǎn)移可能性時,CA19-9才有可能會升高[6].

CA19-9可以作為預(yù)測腫瘤術(shù)后預(yù)后的理論基礎(chǔ),因為CA19-9與術(shù)前評估和胰腺癌術(shù)后患者最終結(jié)局密切相關(guān),并且CA19-9很容易在血液中抽取并檢測,CA19-9可以作為預(yù)測患者術(shù)后預(yù)后的因素之一[7],檢測患者血液中的CA19-9可以評估胰腺腫瘤的術(shù)前分期、預(yù)后、可切除性、腫瘤復(fù)發(fā)和治療效果并提供一個較為精確的參考[8].國外有相關(guān)研究[9]分析了2000年至2014年間行手術(shù)治療且來自世界各地的700名胰腺癌患者,研究中大部分患者術(shù)前的CA19-9對于患者術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有一定影響,臨床醫(yī)生可以根據(jù)術(shù)前CA19-9提前進行術(shù)前治療方式的選擇.對于可以對胰腺癌行手術(shù)治療的的患者,明顯升高的CA19-9在部分患者的血液化驗檢查中可能比影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的早6 mo以上,為患者早期手術(shù)治療提供了一個重要時間窗[10].因此,定期檢測患者術(shù)前及術(shù)后CA19-9評估患者術(shù)后預(yù)后情況比通過CT,彩超等等成像工具評估的腫瘤影像中的形態(tài)學(xué)變化更重要.

在Azizian等[11]的回顧性研究中,60%的胰腺癌根治術(shù)后患者在通過影像技術(shù)檢測到復(fù)發(fā)前就已經(jīng)測得顯著升高的CA19-9.復(fù)發(fā)時的血液中測得的CA19-9值升高2.45倍以上,陽性預(yù)測值為90%.敏感性為90%,特異性為83.33%,曲線下面積為95%.在Azizian研究中相關(guān)團隊指出CA19-9升高是胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)復(fù)發(fā)的早期且可靠體征[11].除PDAC外,CA19-9已被應(yīng)用于預(yù)測導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤 (intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMNs)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors pNENs)的惡性程度,CA19-9可以幫助預(yù)測這兩種常見的惡性程度較低的胰腺腫瘤分期及術(shù)后預(yù)后情況.且術(shù)后CA19-19升高的患者復(fù)發(fā)率明顯增加,患者預(yù)后較差[12].

雖然CA199在臨床上為PDAC診斷的血清生物標志物標準之一,但它也具有局限性,例如在Lewis血型陰性表型的胰腺癌患者中血清CA19-9會表現(xiàn)為正常,在梗阻性黃疸患者中測得血清CA19-9會顯著升高.此外,CA19-9的水平在某些情況下會增加,例如在良性腫瘤、患者全身感染,炎癥和糖尿病等臨床疾病[13].Haring等[14]在他的臨床案例分析中指出CA19-9水平顯著升高并不能證明胰腺惡性腫瘤.CA19-9不是理想的腫瘤標志物,在臨床上可能出現(xiàn)假陽性的情況.因此應(yīng)謹慎分析CA19-9血清標志物的結(jié)果.但是,Fahrmann等[15]通過收集胰腺癌,慢性胰腺炎,非癌性胰腺囊腫,前列腺癌,肺癌,結(jié)直腸癌和卵巢癌的患者血清學(xué)CA19-9的結(jié)果中可知,以上全部疾病的部分患者的CA19-9水平從診斷前2年開始呈指數(shù)級增長,在區(qū)分新診斷的可切除胰腺癌病例和對照組方面大致相同.在胰腺癌患者與其他分組相互比較中,研究結(jié)果證明了CA19-9在胰腺癌篩查及患者術(shù)后預(yù)測中的實用性,證明了納入標準的部分胰腺癌患者的可以用于早期診斷及預(yù)測患者預(yù)后.

CA19-9這項作為胰腺癌臨床評估的腫瘤指標已經(jīng)出現(xiàn)了數(shù)十年,近年來關(guān)于胰腺癌CA19-9關(guān)于回顧性研究不斷增多,CA19-9不止對于胰腺癌具有特異性,甚至可能造成臨床醫(yī)生在臨床工作中對胰腺癌及相關(guān)疾病的誤診,各種研究對于CA19-9的爭議極大.但CA19-9對于胰腺癌患者早期診斷及預(yù)測患者術(shù)后預(yù)后有一定臨床意義,CA19-9對于部分胰腺癌患者有較強的的特異性,且敏感性高[16,17],因此CA19-9可以作為胰腺癌診斷的有效參考指標之一.

1.2 糖類抗原125 CA125同CEA同CA19-9也是一種高度糖基化的蛋白質(zhì)[18].為了更好的分析CA125在胰腺癌中起的作用,國外有學(xué)者在最新的薈萃分析研究指出CA125在PDAC的診斷中不如在CA19-9,但兩者聯(lián)合判斷胰腺癌可以避免誤診,增加PDAC的診非腫瘤性因素中顯著上升[19].可見生長分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF-15)濃度與血清中CA125升高降低水平相結(jié)合,在判斷胰腺癌轉(zhuǎn)移,生長分化方面優(yōu)于CA19-9等其他血清學(xué)標志物[20],并且部分歐美國家把CA125與GDF-15納入了常規(guī)胰腺癌檢查中,這也是我國胰腺癌診斷與預(yù)測患者預(yù)后的中未來方向.通過近年來的研究中可見CA125可以提高胰腺診斷成功率,從而改善患者術(shù)后的預(yù)后,同時具有潛在的診斷價值的潛力.

1.3 糖類抗原242 CA242是一種由腫瘤細胞分泌的含唾液酸的碳水化合物抗原,附著在細胞表面或血清中可檢測到的蛋白質(zhì)/脂質(zhì)上.血清學(xué)中CA242水平在臨床上已被用作胰腺癌等癌癥的診斷血清學(xué)標志物[21].有研究收集了362名受試者血清樣本,包括213名不同階段的PDAC患者,75名良性胰腺疾病患者和74名健康個體.通過分組比較分析得出了骨膜蛋白和CA242是潛在的診斷性血清生物標志物,表明血清中的骨膜蛋白和CA242可作為補充CA19-9檢測早期胰腺癌的潛在診斷生物標志物[22].有研究表明[23]術(shù)前CEA和術(shù)后CA242是PDACⅠ期和Ⅱ期患者預(yù)測胰腺癌患者是否可行手術(shù)治療及術(shù)后預(yù)后的生物標志物,CEA和CA242兩者其中之一單獨升高的患者的生存率較低,但兩者同時升高的胰腺癌患者生存率及術(shù)后預(yù)后較單一指標升高組更差,可見CA242具有臨床診斷意義.所以CA242是早期診斷胰腺癌及判斷胰腺癌術(shù)后預(yù)后的重要血清學(xué)標志物之一.

1.4 癌胚抗原CEA CEA作為一種蛋白質(zhì)復(fù)合物,不僅在胃腸道腫瘤,肺癌,肺纖維化,尿毒癥等疾病中顯著升高,在胰腺癌的患者中也會顯著升高,在胰腺癌患者中也具有一定的診斷價值[24].CA19-9對于Lewis陰性基因型胰腺癌患者并不敏感.而CEA在Lewis陰性胰腺癌患者中的敏感性明顯高于其他生物標志物[CEA,63.8%;CA125,51.1%;CA724,25.5%;CA153,21.3%;CA199,19.1%;CA50,12.8%;CA242,0.6%;和甲胎蛋白0.0%],CEA還與患者的胰腺癌的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)有密切的聯(lián)系,CEA是Lewis陰性胰腺癌患者診斷胰腺癌的重要指標,可以極大的彌補CA19-9的不足[25].臨床上更傾向于用CA19-9診斷胰腺癌及預(yù)測胰腺癌術(shù)后預(yù)后,但是也同樣有相關(guān)文獻提出了CEA也在胰腺癌病程進展中的重要性.van Manen等[26]分析了375名患的血清學(xué)指標后得出了CEA是比CA19-9更強的晚期PDAC的預(yù)測因子,可用CEA血清學(xué)水平作為確定腫瘤是否行手術(shù)治療的評價指標.CEA與CA19-9血清標志物進行血液腫瘤標志物聯(lián)合診斷,可以提高胰腺癌診斷的靈敏度和特異性,以便早中期胰腺癌患者可以更早行手術(shù)治療,提高患者生存率[27].雖然CEA敏感性相對不足[28],但是其可以補足CA19-19的缺點,用于聯(lián)合診斷.CEA在胰腺癌診斷中也可作為一種獨立的診斷指標用于胰腺癌的早期診斷及預(yù)后預(yù)測[29],既適用臨床工作者的臨床診斷,也為臨床工作者手術(shù)的選擇提提供了幫助,CEA在胰腺癌的預(yù)測預(yù)后方面也是一種至關(guān)重要的血清學(xué)檢查指標.

2 新型血清學(xué)標志物的研究

隨著對胰腺癌血清學(xué)標志物研究的不斷深入,不斷有新型血清學(xué)標志物脫穎而出,比如腎酶(renalase,RNLS)、異常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)、巨噬細胞抑制性細胞因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1,MIC-1)/生長分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)等.雖然他們臨床上未廣泛普及,但是已有研究說明了他們對于胰腺癌早期診斷的重要性,因此檢測新型血清學(xué)標志物可以改善胰腺癌患者術(shù)后的預(yù)后,具有預(yù)測胰腺癌患者術(shù)后預(yù)后的臨床價值,目前用于診斷胰腺癌的新型血清學(xué)標志物越來越多,因為基因組學(xué)相關(guān)血清學(xué)標志物診斷準確率較低且在我國難以普及,本文只探討目前集中最具有研究價值且適合臨床工作的幾種血清學(xué)標志物.

2.1 腎酶 RNLS是一種新型可以作為血清學(xué)標志物的新型分泌蛋白,RNLS與人的腫瘤細胞的生長有關(guān),腫瘤細胞死亡也與其密切相關(guān).PDAC患者總體生存率與腫瘤樣本中的RNLS血清學(xué)水平呈負相關(guān),RNLS可能是維持PDAC生長和影響患者預(yù)后的重要因素[30].有研究發(fā)現(xiàn)在正常的胰腺頭部組織中幾乎沒有RNLS,但在癌前病變和PDAC組織中,RNLS是可檢測到的.此外研究發(fā)現(xiàn)血清中檢測的RNLS水平影響了PDAC患者的臨床結(jié)局,在240例PDAC患者中,血液中的腎酶水平與腫瘤的進展程度相關(guān),包括血液轉(zhuǎn)移情況(80.0%vs58.1%,P=0.012)和淋巴轉(zhuǎn)移情況(76.5%vs56.5%,P=0.024),實驗中還隨訪了不同的患者,得出了血清學(xué)檢測中RNLS較高的患者的總生存期較短,研究還預(yù)測了局部組織惡化和邊緣可切除的PDAC患者是否可行手術(shù)治療,最終預(yù)測得結(jié)論與得出的實際結(jié)論幾乎相符.與正常胰腺相比,在局部組織惡化和邊緣可切除的PDAC患者中,血清中RNLS水平與腫瘤晚期分化程度、有無轉(zhuǎn)移、總體生存率和手術(shù)成功率,可切除性有密切關(guān)聯(lián)[31].可見血清中的RNLS可用作為大部分胰腺癌患者的預(yù)測的血清學(xué)標志物.

2.2 異常凝血酶原 PIVKA-Ⅱ是由維生素K缺失誘導(dǎo)的Ⅱ型凝血酶原也稱為去γ羧基凝血酶原,并且是在維生素K不足的情況下或由于腫瘤細胞中凝血酶原前體的翻譯并羧基化后獲得的缺陷而導(dǎo)致的肝臟釋放的凝血酶原的異常形式,具有誘導(dǎo)的凝血酶原的作用[32].

PIVKA-Ⅱ高于正常限值的升高,不僅在肝細胞癌中,而且在包括胰腺癌在內(nèi)的其他胃腸道惡性腫瘤中也是如此[33].有研究表明[33],血清PIVKA-Ⅱ的評估不僅對胰腺癌篩查有參考意義,而且對胰腺病變的鑒別診斷也有意義.PIVKA-II在良性胰腺疾病的情況下比目前胰腺癌的血清學(xué)標志物(如CA19-9,CEA和CA242)的血清學(xué)表達程度低,PIVKA-Ⅱ在胰腺癌中的表達明顯高于良性胰腺疾病,并且PIVKA-Ⅱ在胰腺癌中比CA19-9,CEA,CA242表達更強.PIVKA-Ⅱ的在胰腺癌中也具有預(yù)測價值.術(shù)前血清中PIVKA-Ⅱ升高的患者行手術(shù)治療成功后,術(shù)后血清中PIVKA-Ⅱ血清中的濃度明顯比術(shù)前降低,而術(shù)前血清中PIVKA-Ⅱ正常的胰腺癌患者,術(shù)后的血清中PIVKA-Ⅱ沒有明顯變化.這些數(shù)據(jù)首次證明了術(shù)后預(yù)后較好的PDAC患者PIVKA-Ⅱ血清水平會下降,兩者總結(jié)而言證明了PIVKA-Ⅱ?qū)τ赑IVKA-Ⅱ術(shù)前升高的患者有一定預(yù)測價值.研究發(fā)現(xiàn)了PIVKA-Ⅱ在預(yù)測胰腺癌患者術(shù)后預(yù)后的有效性[34].PIVKA-Ⅱ作為一種近年發(fā)現(xiàn)的新型血清學(xué)標志物,PIVKA-Ⅱ成本較低,在我國易普及,已有研究證明其在胰腺癌具有診斷意義,但筆者認為還缺乏涉及更多胰腺癌患者的前瞻性研究來證明其在胰腺癌的診斷價值.

2.3 巨噬細胞抑制性細胞因子-1/生長分化因子-15 巨噬細胞抑制性細胞因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1,MIC-1)也稱為生長分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF-b)其中的一個組成因子,MIC-1/GDF-15主要在巨噬細胞從靜止狀態(tài)到活化時表達.MIC-1/GDF15存在于所有人類個體的血清中,正常范圍為150-1150 pg/mL,MIC-1/GDF15與炎癥和腫瘤等疾病有關(guān)[35].MIC-1/GDF15在胰腺癌的進展中,在分子水平上已被證明可以通過MIC-1/GDF15與轉(zhuǎn)錄因子Twist1的相互作用來促進胰腺腫瘤細胞的進一步侵襲[36].Ozkan等[37]觀察到,PC病例組與其他胰膽疾病組和健康對照組相比,PC病例組中MIC-1的表達程度明顯升高.在鑒別PC與其他良性疾病方面,其敏感性與CA19-9相似.最新的研究中O'Neill等人在8年內(nèi)招募了120名參與者,使用血清MIC-1/GDF15特征曲線分析了腫瘤的預(yù)測因子.MIC-1/GDF15相比IPMNs和超聲穿刺診斷發(fā)現(xiàn)的胰腺癌而言,MIC-1/GDF15的預(yù)測能力更強,除此之外,MIC-1/GDF15對具有遺傳易感性的無癥狀胰腺癌患者具有比較精準的預(yù)測能力[38].MIC-1/GDF-15雖然目前臨床應(yīng)用較少,但是已被證明在基因組學(xué)與胰腺癌有相關(guān)性,且對于胰腺癌有預(yù)測及診斷意義.通過不斷的研究未來可能是一種理想的胰腺癌生物標志物.

3 總結(jié)與展望

胰腺癌是一種預(yù)后極差且高度惡性的腫瘤,早期難以發(fā)現(xiàn),很多患者術(shù)后預(yù)后結(jié)局不盡如人意.但我們沒有放棄.胰腺癌的治療中,盡早預(yù)測患者術(shù)后預(yù)后情況可以極大提高患者術(shù)后生存率及術(shù)后生存質(zhì)量,近年來關(guān)于血清學(xué)標志物在胰腺癌早期診斷及預(yù)測術(shù)后預(yù)后等方面的研究越來越多,目前尚無文獻可以準確說明哪種血清腫瘤標志物可以用于胰腺癌的早期的準確診斷及預(yù)測患者預(yù)后.雖然CA19-9被美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準為PDAC的唯一血清生物標志物,但更多的研究傾向于使用更多的新型與傳統(tǒng)血清學(xué)指標來聯(lián)合診斷胰腺癌,我們所提到的各種新型血清學(xué)標志物目前部分已經(jīng)應(yīng)用于臨床,具有一定的腫瘤診斷及預(yù)測預(yù)后價值.目前各國胰腺癌治療的臨床指南中未提及,且沒有較充足的臨床數(shù)據(jù)支持miRNA等基因組學(xué)的診斷作用,但是胰腺癌血清標志物的診斷近年來逐漸在miRNA等基因組學(xué)中已經(jīng)開始臨床基礎(chǔ)研究,也可能成為未來胰腺癌的早期診斷及預(yù)測預(yù)后的新方向[39].我們現(xiàn)在每年都有對于血清學(xué)標志物的大量研究,血清學(xué)標志物仍是胰腺癌的早期診斷和預(yù)測預(yù)后的一種重要方法[40],但以筆者認為研究還不夠全面深入,依然沒有研究可以指出一種或者幾種既可以用于早期診斷,并且準確預(yù)測患者術(shù)后預(yù)后的一種血清學(xué)標志物,還需我們科研及臨床工作者們繼續(xù)努力.