編譯 姚人杰

科研人員在探索如何將大量的白色脂肪轉(zhuǎn)化為稀少的棕色脂肪，希望能利用棕色脂肪的保護(hù)作用

肥胖癥是美國公眾遭受的一場災(zāi)禍，造成許多病癥?！叭紵敝疽呀?jīng)成為數(shù)百萬美國人的執(zhí)念。

但并非所有的脂肪都生而平等。根據(jù)一些研究者的說法，激活一種特定的脂肪，能降低高血壓、2型糖尿病、膽固醇過高的相關(guān)危害。盡管科研人員長期以來已經(jīng)知道這種所謂的“棕色脂肪”產(chǎn)生熱量，但近期的發(fā)現(xiàn)——到目前為止主要是在小鼠上的發(fā)現(xiàn)——已經(jīng)讓人對(duì)它在改善身體和身心健康方面的潛在作用有了更高的評(píng)價(jià)?！霸谛∈笊砩?，在遺傳模型和介入模型中，棕色脂肪的激活能保護(hù)小鼠免受肥胖癥侵害，棕色脂肪的消融能促進(jìn)解決肥胖癥?！痹诼蹇朔评沾髮W(xué)研究新陳代謝和肥胖癥的保羅·科恩（Paul Cohen）說道。

白色脂肪組織集中在我們的腹部和皮下，儲(chǔ)存多余的卡路里能量，我們?cè)谌粘；顒?dòng)中并不消耗這些能量。結(jié)果就是產(chǎn)生許多超重、肥胖的人士——根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的統(tǒng)計(jì)，42%的美國成年人屬于此列。棕色脂肪主要位于頸部、腎臟、鎖骨和脊椎附近，棕色脂肪里的線粒體分解血糖和脂肪分子，產(chǎn)生熱量，調(diào)節(jié)體溫。我們?cè)诎咨举A存中也有“米色”脂肪細(xì)胞，它在寒冷情形下也能像棕色脂肪一樣表現(xiàn)。家庭中央暖氣的出現(xiàn)，或者僅僅穿上一件運(yùn)動(dòng)衫的行為，否決了棕色脂肪的天然活性。

科恩說，研究者最初認(rèn)為激活棕色脂肪首先會(huì)有助于人們減輕體重，就像它在小鼠上的作用。然而，近期有些研究者已經(jīng)逐漸相信，即便體重沒有發(fā)生變化，棕色脂肪也有助于改善代謝健康。

但懷疑論者指出，棕色脂肪的益處依然未得到證實(shí)，迄今為止在人類身上所做的研究工作主要是關(guān)聯(lián)性的，而非因果性的。沒有大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)追蹤激活棕色脂肪的長期作用，只有較小規(guī)模的試驗(yàn)探究激活棕色脂肪在短期內(nèi)的作用?！拔铱吹皆谡蛴懻撝械年P(guān)于棕色脂肪的巨大治療潛能的說法?！钡つ釥枴さ卖斂耍―aniel Drucker）說道，他是多倫多西乃山醫(yī)院的一名內(nèi)分泌學(xué)家和醫(yī)學(xué)教授。他補(bǔ)充說，迄今為止，這些主張從未得到證實(shí)。

那些接受了棕色脂肪的小鼠沒有出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病的一個(gè)常見警告性征兆：心臟左心室質(zhì)量增加。

激活脂肪

對(duì)于棕色脂肪的潛能充滿熱情的研究者研究人類處在比平常更冷的環(huán)境中時(shí)，會(huì)發(fā)生什么事；他們探索如何把大量的白色脂肪轉(zhuǎn)化為稀少的棕色脂肪，渴望利用棕色脂肪的保護(hù)作用。方式也許不同，但所有方式都是希望利用棕色脂肪來改善人類健康?！霸谶^去十年里，這個(gè)研究領(lǐng)域已經(jīng)面目一新。顯然，棕色脂肪參與的事遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止產(chǎn)生熱量。”位于波士頓的達(dá)娜·法伯癌癥中心的細(xì)胞生物學(xué)家梶村真吾（Shingo Kajimura）說道。

梶村真吾領(lǐng)導(dǎo)了2019年的一項(xiàng)針對(duì)33個(gè)健康年輕男子（平均年齡為23歲）的研究，以PET/CT掃描測量所知，這些男子擁有各自不同的棕色脂肪活動(dòng)量。研究者首先測量正常室溫條件下的棕色脂肪活動(dòng)量?；谶@些測量結(jié)果，他們把受試者中的17人分類為高棕色脂肪活動(dòng)者，其余的16人為低棕色脂肪活動(dòng)者。接下來，研究者讓33名受試者都暴露在更冷的氣溫下（19℃），持續(xù)兩小時(shí)，從而進(jìn)一步激活他們的棕色脂肪。

之后的血清檢驗(yàn)顯示，有著更高棕色脂肪活動(dòng)水平的人的血液中的支鏈氨基酸（BCAA）量有所下降；BCAA與肥胖癥和2型糖尿病的更高發(fā)生率有關(guān)。棕色脂肪的活動(dòng)越多，也就能在BCAA在身體里循環(huán)和引起危害之前，分解越多的BCAA。

在實(shí)驗(yàn)的另一部分中，研究者通過遺傳工程方式讓小鼠擁有缺損的棕色脂肪，再將這些小鼠與擁有正常棕色脂肪的小鼠進(jìn)行比較。和人類的情況一樣，擁有更高棕色脂肪活動(dòng)的小鼠降低了身體里循環(huán)的BCAA量。根據(jù)梶村真吾的說法，結(jié)果表明棕色脂肪能夠用來保護(hù)代謝健康。

關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化

因?yàn)槲覀儞碛械淖厣鞠啾扔诎咨窘M織來說很稀少，其他研究者就在嘗試采用CRISPR基因編輯技術(shù)之類的手段，將白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣尽！跋敕ㄕ娴暮芎唵巍！惫鸫髮W(xué)加斯林糖尿病中心的細(xì)胞與分子生物學(xué)家曾玉華（Yu-Hua Tseng）說。將白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪，提供了一個(gè)治療肥胖癥和相關(guān)疾病的“十分激動(dòng)人心的機(jī)會(huì)”。

2020年，曾玉華和同事們采用CRISPR技術(shù)給含有白色脂肪的細(xì)胞培養(yǎng)加入一個(gè)表達(dá)棕色脂肪的基因UCP1。經(jīng)過基因編輯的復(fù)合物在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)展出棕色脂肪的特性，UCP1的mRNA增加6 000倍，UCP1蛋白質(zhì)增加20倍，線粒體活動(dòng)得到提升，這些都顯示，這些細(xì)胞現(xiàn)在有更好的燃燒能量的條件。

在移植到小鼠體內(nèi)后，這些細(xì)胞保持了類似棕色脂肪的狀態(tài)。曾玉華和同事們給這些小鼠喂高脂肪飼料，再將它們的體重增加值與其他被注入未被改變的白色脂肪細(xì)胞的小鼠的體重增加值相比較。擁有類棕色脂肪細(xì)胞的小鼠增加的體重明顯更少，在移植過去4周時(shí)，平均增加3%的體重；而被注入白色脂肪細(xì)胞的小鼠平均增加8%的體重。

除了能明顯地對(duì)抗肥胖癥，我們還能想象棕色脂肪的特定用途——譬如說，以注射液的形式保護(hù)心臟病發(fā)作受害者，使他們免受常見的副作用（其中包括出現(xiàn)2型糖尿病和心功能不全）。2021年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，被喂高脂肪飼料并誘發(fā)心臟病發(fā)作的小鼠，假如在心臟病發(fā)作后不久就接受預(yù)防性的棕色脂肪注入，會(huì)有更強(qiáng)的處理葡萄糖和積極運(yùn)動(dòng)的能力。此外，和對(duì)照組的小鼠相比較，那些接受了棕色脂肪的小鼠沒有出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病的一個(gè)常見警告性征兆：心臟左心室質(zhì)量增加。

根據(jù)研究的第一作者、俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心生理學(xué)家及細(xì)胞生物學(xué)家克莉絲汀·斯坦福（Kristin Stanford）的說法，數(shù)據(jù)支持棕色脂肪的益處?！艾F(xiàn)在我們只需要構(gòu)思如何轉(zhuǎn)化脂肪，從而提高棕色脂肪的有益作用。”她說道。

人類的潛力

盡管大多數(shù)研究都是在小鼠身上進(jìn)行的，但有些細(xì)微跡象表明，棕色脂肪的相關(guān)方法在人類身上也能奏效?？贫骱屯聜?cè)谌ツ臧l(fā)表的研究中，報(bào)告了較高的棕色脂肪活動(dòng)和較低的患?。ㄖT如高血壓和冠狀動(dòng)脈疾?。╋L(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，尤其在肥胖人群中呈現(xiàn)有益作用。

迅速并直接地測量棕色脂肪活動(dòng)在目前還不可能做到。科恩等研究者使用標(biāo)準(zhǔn)方法：他和團(tuán)隊(duì)將一個(gè)棕色脂肪活動(dòng)的代理測量值（棕色脂肪內(nèi)葡萄糖攝取量）與患者電子健康檔案中記錄的其他健康指標(biāo)（譬如2型糖尿病、高膽固醇、腦血管疾病的跡象）相互關(guān)聯(lián)?？贫骱屯聜兎治隽嗽诩~約市紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心收集到的超過10萬份PET和CT掃描圖像。研究這些掃描圖像是為了查明在這些病人中，癌癥是否已經(jīng)擴(kuò)散，擴(kuò)散到了哪里。這些掃描圖像測量身體各處的葡萄糖活動(dòng)，以便找出癌細(xì)胞（癌細(xì)胞比其他細(xì)胞消耗更多葡萄糖）。研究者然后用CT掃描來孤立出身體棕色脂肪區(qū)域（一般來說，是在脖子周圍）內(nèi)的葡萄糖活動(dòng)。

有10%的患者顯示出激活的棕色脂肪，這些患者比其他患者有著顯著更低的患上高膽固醇、2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病的概率。棕色脂肪被激活的、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）超過30的患者和那些BMI較低，同樣也有被激活棕色脂肪的患者相比，前者更加不太可能患上上述疾病。對(duì)于科恩來說，這個(gè)結(jié)論的潛在含意是盡管任何體重的任何人都能從激活棕色脂肪中獲益，但體重更重的人能體驗(yàn)到代謝健康上的最大獲益。

假如這些方面能安全地轉(zhuǎn)化到人類身上，那么潛在益處是顯而易見的。但研究者在小鼠身上使用的技法——譬如強(qiáng)迫喂食小鼠高脂肪飼料——顯然無法在人類身上實(shí)施。那也許并非唯一的障礙。德魯克說：“在棕色脂肪的生理重要性上，在用藥物安全地激活棕色脂肪方面，小動(dòng)物的棕色脂肪的生物學(xué)原理與人類的棕色脂肪的生物學(xué)原理極為不同?！?/p>

一個(gè)使用藥物來利用棕色脂肪益處的嘗試提供了重要的警告，并引起潛在的安全憂慮。2020年，美國國立衛(wèi)生研究院的研究者報(bào)告說，在一次超說明書用藥中，藥物米拉貝?。ㄘ愄估┠芴岣咦厣净顒?dòng)。這種藥物原本是用來幫助尿頻患者增大膀胱容量。它與膀胱細(xì)胞結(jié)合之后，迫使膀胱肌肉放松和擴(kuò)張。米拉貝隆也能與一種刺激棕色脂肪、被稱為β3-AR受體的蛋白質(zhì)相結(jié)合。

研究者招募了14個(gè)不同種族的女性，讓她們每天服用100毫克的米拉貝隆——是FDA批準(zhǔn)的膀胱控制用藥劑量的兩倍——持續(xù)四周。這些女性顯示出更強(qiáng)的棕色脂肪活動(dòng)和更好的血糖控制。但她們的血壓顯著上升，連續(xù)四周保持高位，這是米拉貝隆類藥物的一個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)。德魯克指出，即便一種完全安全的、用于激活棕色脂肪的藥物上市，它也得要與2型糖尿病的其他有效療法相互競爭。

謹(jǐn)慎的警示

除了從小鼠到人類的轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)和用藥安全方面的關(guān)切，測量棕色脂肪活動(dòng)的行為依然不夠精確。迄今為止的研究一直依賴棕色脂肪組織中的葡萄糖攝取的PET/CT圖像，而這是一種代理測量值。但正如梶村真吾的2019年研究表明的，棕色脂肪也使用其他燃料，譬如BCAA。這也是擁有強(qiáng)健棕色脂肪活動(dòng)的人的血流中遺留的這類氨基酸較少的原因。這意味著，假如某人的PET掃描圖像顯示沒有葡萄糖攝取，正式解讀指出沒有棕色脂肪活動(dòng)，而這也許是錯(cuò)誤的，實(shí)際上他們的棕色脂肪在使用其他種類的燃料。

更為準(zhǔn)確的醫(yī)學(xué)成像檢驗(yàn)會(huì)讓檢驗(yàn)對(duì)象暴露在輻射下。在一個(gè)完美世界里，簡單的血液檢驗(yàn)就能準(zhǔn)確地顯示某人的棕色脂肪活動(dòng)。沿著這些研究方向的早期臨床前工作表明，血清RNA水平基于棕色脂肪活動(dòng)而波動(dòng)。但目前還不存在廣泛采用的棕色脂肪生物標(biāo)記。2021年由科恩和梶村真吾合寫的一篇評(píng)論指出，不管怎樣，關(guān)于遺傳變異或某人的譜系如何影響他們的棕色脂肪活動(dòng)的信息到目前為止都很有限。

這些挑戰(zhàn)繼續(xù)為德魯克的懷疑態(tài)度添柴加薪。但德魯克承認(rèn)，這些障礙并非無法克服。“科學(xué)家得要準(zhǔn)備好與數(shù)據(jù)取得一致，”德魯克說，“到時(shí)我會(huì)頭一個(gè)站到房頂上，或者到推特網(wǎng)站上說一句 ，哇噢，看看我們已經(jīng)走了多遠(yuǎn)。”

資料來源 PNAS