徐叢榮，魏建威*，吳冬梅，詹炳南，楊秋燕，楊梅玉，張麗容

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院，福建 福州 350108）

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepi-thelial neoplasia，CIN）若不加以控制容易進(jìn)一步發(fā)展為宮頸癌［1-2］。CIN和宮頸癌的明確病因之一是高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染。HR-HPV的持續(xù)感染狀態(tài)下誘使致癌基因和抑癌基因表達(dá)異常，細(xì)胞周期紊亂，使得宮頸上皮細(xì)胞異常增殖，逐漸由宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展到宮頸癌［3-4］，是CIN和宮頸癌的高危性因素［5-6］，因此控制HR-HPV感染對宮頸癌的防治意義重大。臨床對CIN合并HR-HPV感染的治療多采用局部抗病毒栓塞治療、物理治療或手術(shù)治療等方法，但是這些方法無法有效阻斷或逆轉(zhuǎn)HPV整合后的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程，從而導(dǎo)致療效欠佳。因此積極探尋對宮頸HR-HPV持續(xù)感染行之有效的藥物，是當(dāng)前亟待解決的任務(wù)［7］。傳統(tǒng)中醫(yī)藥對于治療病毒感染有獨(dú)特的優(yōu)勢［8］，中醫(yī)學(xué)將HR-HPV持續(xù)感染歸為“帶下病”［9］。謝德聰教授認(rèn)為HR-HPV感染所致的濕熱瘀結(jié)型帶下病，其根本病因是脾虛，濕邪是病變的關(guān)鍵，瘀血、濕熱是重要的病理產(chǎn)物，最終“濕、熱、瘀”相互搏結(jié)，形成本病，且纏綿難愈，依此創(chuàng)制了紫術(shù)消瘤散。本研究選取90例HR-HPV持續(xù)感染的患者作為研究對象，比較紫術(shù)消瘤散和干擾素降低HR-HPV病毒載量的療效，并探討相關(guān)影響因素，為HR-HPV 持續(xù)感染患者的治療和宮頸癌的預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 持續(xù)性HR-HPV感染：間隔12個(gè)月或以上，連續(xù)2次采用第二代雜交捕獲法（hybrid capture 2，HC2）檢測HPV-DNA陽性；② 以2015年ASCCP的《宮頸癌篩查結(jié)果異常和癌前病變的管理指南》為診斷依據(jù)，用液基薄層制片對宮頸脫落細(xì)胞檢查，檢查結(jié)果為未見上皮內(nèi)病變或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級（CINⅠ）；③ 年齡25～50歲，有性生活史。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 近1個(gè)月有急性盆腔炎、下生殖道感染等婦科疾病史；② 入組前1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過相關(guān)的宮頸治療；③ 妊娠或哺乳狀態(tài)；④ 有藥物過敏史；⑤ 合并有呼吸道、消化道、循環(huán)系統(tǒng)及凝血障礙等嚴(yán)重疾病者，或有對治療存在影響的慢性病；⑥ 精神病患者。

1.2 一般資料 選取2019年1月—2020年1月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院婦科門診和健康管理中心就診的HR-HPV感染患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為空白組、干擾素組和紫術(shù)消瘤散組，每組30例?？瞻捉M中有3例未按時(shí)復(fù)查而退出本試驗(yàn)。3組年齡、病程、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)及病毒載量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本試驗(yàn)已通過福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院倫理審查（SPHFJP-S2021114-01）。

表1 3組一般資料比較（±s）/［M（P25，P75）］

組別空白組干擾素組紫術(shù)消瘤散組例數(shù)27 30 30年齡/歲35.33±4.89 35.97±5.92 38.27±5.76病程/月14.74±1.85 15.20±2.20 14.83±2.12妊娠次數(shù)/次2.11±1.25 2.40±1.22 2.17±1.21分娩次數(shù)/次1.89±1.28 1.97±1.27 1.93±1.31病毒載量/（pg/mL）46.02（15.34，81.88）68.81（20.57，240.23）65.25（17.22，301.29）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 空白組 未采取治療手段。

2.1.2 干擾素組 于月經(jīng)結(jié)束后3 d開始用藥，每晚睡前將1粒辛復(fù)寧膠囊（上海華新生物高技術(shù)有限公司）用于陰道給藥，10 d為1個(gè)療程，療程為3個(gè)月。

2.1.3 紫術(shù)消瘤散組 紫術(shù)消瘤散由莪術(shù)、紫草、兒茶、苦參、枯礬、五倍子、白及組成，各藥物搭配比例為6∶6∶3∶3∶2∶3∶3。將以上中藥充分研磨并且篩析得到細(xì)粉，經(jīng)高溫、高壓滅菌，以每份4 g包裝，該散劑統(tǒng)一由本院藥劑科制作。于月經(jīng)結(jié)束后3 d開始用藥，用棉簽將紫術(shù)消瘤散均勻涂抹于宮頸表面，每次用藥后患者繼續(xù)臥床3 min，讓藥物與病灶部位充分接觸。每次1包，每3 d涂抹1次，療程為3個(gè)月。

2.2 檢測指標(biāo)

2.2.1 HPV DNA檢測 于入組后第4個(gè)月月經(jīng)結(jié)束后3～5 d復(fù)診，采用HC2檢測HR-HPV病毒載量，檢測試劑盒由美國Qiagen 公司生產(chǎn)。報(bào)告結(jié)果為標(biāo)本的相對光單位與參考陽性閾值的比值，比值≥1.0判讀為陽性。

2.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ① 有效：病毒載量下降≥1/3；② 無效：病毒載量下降＜1/3 。

2.2.3 采集資料 采集3組吸煙情況、4個(gè)月內(nèi)性生活情況（包括性伴侶個(gè)數(shù)、是否使用避孕套、性生活頻次）等資料。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布用（±s）表示，2組組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。下降高危型人乳頭瘤病毒載量相關(guān)影響因素采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 3組HR-HPV療效比較 干擾素組和紫術(shù)消瘤散組療效均優(yōu)于空白組（P＜0.05），紫術(shù)消瘤散組療效優(yōu)于干擾素組（P＜0.05），見表2。

3.2 影響HR-HPV病毒載量下降的單因素分析 根據(jù)患者HR-HPV病毒載量是否有效下降將研究對象分為有效組58例和無效組29例。有效組和無效組在吸煙、合并CINⅠ、性伴侶個(gè)數(shù)、是否使用避孕套以及治療方式上比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但2組年齡、病程以及性生活頻次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 影響HR-HPV病毒載量有效下降的單因素分析

3.3 影響HR-HPV病毒載量下降的logistic回歸分析 將以上單因素方差分析得出的差異因素（合并CINⅠ、吸煙、性伴侶個(gè)數(shù)、避孕套使用、治療方式）的種類作為自變量，HR-HPV病毒載量有效下降作為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，見表4。

表4 影響HR-HPV病毒載量有效下降的logistic回歸分析

4 討 論

研究表明，70%HPV感染者可在2年內(nèi)自行清除［10］，而本研究空白組病毒下降有效率僅為29.63%，與其他組差別較大。筆者認(rèn)為可能原因如下：① 空白組的平均病程為（14.74±1.85）個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于24個(gè)月，如果拉長研究時(shí)間，該組的病毒下降有效率可能會(huì)相應(yīng)提高；② 本研究入組的患者均為HR-HPV感染，而70%的清除率是相對于所有型別的HPV感染而言，因此可比性不足。本研究結(jié)果顯示，紫術(shù)消瘤散組療效均優(yōu)于干擾素組和空白組（P＜0.05），提示其可能通過特有的中藥成分降低病毒轉(zhuǎn)錄水平，抑制感染細(xì)胞的增殖和局部腫瘤微血管的生成，促使宿主細(xì)胞凋亡，從而有效地使持續(xù)感染的HR-HPV病毒載量下降甚至轉(zhuǎn)陰［11］。

本研究將患者按治療有無療效分為有效組58例和無效組29例，2組臨床資料對比后顯示吸煙與否、合并CINⅠ與否、性伴侶個(gè)數(shù)、避孕套的使用與否以及治療方式上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吸煙、合并CINⅠ均不利于HPV的清除。生殖道感染為持續(xù)性HPV感染提供溫床，宮頸上皮細(xì)胞在此環(huán)境下能更好地整合HPV病毒，導(dǎo)致HPV不易被清除。性伴侶數(shù)量增多會(huì)相應(yīng)增加宮頸上皮細(xì)胞細(xì)菌炎癥感染的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)HPV的持續(xù)性感染狀態(tài)。而避孕套的使用，因其物理屏障作用從而減輕或避免生殖道感染。因此，對于女性應(yīng)該進(jìn)行性行為的健康宣教。

考慮到單因素分析受混雜因素的影響較大，本研究將以上因素進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果提示使用避孕套、用紫術(shù)消瘤散治療對下降HR-HPV病毒載量的效果好。性伴侶避孕套的使用有利于消除HR-HPV持續(xù)性感染的狀態(tài)。紫術(shù)消瘤散相比于常規(guī)干擾素或者是不治療，其下降病毒載量的效果是后二者的59.279倍。因此推薦用紫術(shù)消瘤散治療HR-HPV持續(xù)性感染。有報(bào)道合并CIN對下降高危型HPV病毒載量的效果差，自身清除率低，加大宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)［12］，與本研究結(jié)論一致。因此建議持續(xù)性HR-HPV病毒感染合并CIN的患者，更要積極治療。

綜上所述，紫術(shù)消瘤散治療HR-HPV持續(xù)感染療效優(yōu)于干擾素。使用避孕套、用紫術(shù)消瘤散治療對下降高危型HPV病毒載量的效果好，合并CINⅠ對下降高危型HPV病毒載量的效果差。本研究不足之處在于：① 研究個(gè)案數(shù)較少，隨訪時(shí)間僅4個(gè)月，如能增加隨訪時(shí)間，可能存在轉(zhuǎn)陰患者后續(xù)是否再次感染以及部分患者轉(zhuǎn)陰的可能；② HPV感染多無明顯癥狀，真正感染時(shí)間可能早于因有癥狀而到醫(yī)院就診時(shí)間，所以本研究無法確切真實(shí)地統(tǒng)計(jì)患者的病程，進(jìn)而無法完全客觀地統(tǒng)計(jì)病程對本研究結(jié)果的影響。今后應(yīng)加大樣本量，并且增加臨床隨訪時(shí)間，進(jìn)一步消除混雜因素對研究結(jié)果的影響。