唐偉 張子成

國家統(tǒng)計局公布的數(shù)據(jù)顯示，我國已進入老齡化快速發(fā)展階段。全國60歲及以上人口預計到2050年將達到4.83億。人口老齡化導致糖尿病發(fā)病率顯著升高。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，我國18歲以上人群糖尿病患病率為11.2%，老年人群則高達30.0%[1]，T2DM是糖尿病最常見的類型，在整體糖尿病人群中的比例超過90%，整體糖尿病人群的血糖控制達標率尚不足50%[2]。

高血糖對靶器官的損害具有代謝記憶效應，早期持續(xù)的血糖優(yōu)化控制對減少遠期并發(fā)癥具有重要意義。大樣本隊列研究結果顯示，在診斷后如未進行及時控制，即使后續(xù)血糖改善，5～10 年后大血管及微血管并發(fā)癥的風險仍將升高[3]。血糖監(jiān)測是糖尿病防治中不可或缺的要素之一，血糖水平和血糖波動被作為糖尿病診斷、病情評估、療效判斷、治療方案制定和調整的重要依據(jù)[4]。近年來，隨著科技進步和材料學發(fā)展，血糖監(jiān)測技術和產(chǎn)品快速迭代，也為糖尿病有效管理提供了有力的支持。本文圍繞血糖及糖代謝相關指標檢測技術進行綜述。

1 傳統(tǒng)血糖及尿糖檢測

血糖檢測的經(jīng)典方法包括葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, GOD)法和葡萄糖脫氫酶(glucose dehydrogenase, GDH)法。臨床上通常采用靜脈血漿葡萄糖(plasma glucose，PG)及毛細血管血糖(capillary glucose，CG)檢測方法。前者使用生化儀檢測，作為糖尿病診斷“金標準”；后者應用血糖儀檢測，根據(jù)不同場景分為院內監(jiān)測(point-of-care testing，POCT)和院外自測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)，適用于病人日常血糖管理和長期隨訪[5-6]。

當血糖濃度超過腎糖閾(renal glucose threshold)，即8.96～10.08 mmol/L時，腎臟近端小管上皮細胞對葡萄糖的吸收達到極限，將出現(xiàn)尿糖陽性。尿糖檢測方法包括班氏試液法和尿糖試紙法。尿糖檢測反映幾小時前高血糖狀況，而非實時血糖變化，且在低血糖時失去臨床價值。腎功能不全、老年和妊娠等人群腎糖閾會發(fā)生改變。此外，尿路感染、月經(jīng)期、維生素C以及水楊酸鹽等藥物會干擾檢測結果。

2 光學葡萄糖濃度檢測

目前傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法都是侵入性的，而無創(chuàng)血糖監(jiān)測技術克服了這一缺陷[7]。研究表明，近紅外光(波長為750～2500 nm)容易穿透人體皮膚，但其檢測血糖結果易受干擾，吸收峰較寬，信息較難提取[8]?，F(xiàn)已開發(fā)出一些產(chǎn)品，包括一款基于中紅外(波長為2500～25000 nm)光譜法的血糖儀OptiScannerTM5000，可用于測量血漿葡萄糖[9]。

偏振光旋光法是利用物質的旋光性質測定溶液濃度的方法。葡萄糖擁有穩(wěn)定的旋光性，當偏振光照射葡萄糖溶液時，透射光與原入射偏振光會形成一個偏轉角，且偏轉角的大小與葡萄糖的濃度相關。偏振光旋光法的局限性在于眼球運動會導致角膜雙折射的動態(tài)變化，會影響檢測精度。此外，眼角房水的葡萄糖存在滯后性。

拉曼光譜法可用于定量分析血液成分和經(jīng)皮測量血糖，在室溫下通過激發(fā)光進行激發(fā)后，葡萄糖會躍遷至激發(fā)態(tài)，再經(jīng)過弛豫過程發(fā)出熒光，該方法已成功應用于血清葡萄糖檢測。美國C8 Medisensors公司研發(fā)了一款運用拉曼光譜法的光學血糖儀，該款血糖儀于2012年獲得歐盟CE認證，并且在歐洲上市。

光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術以類似于超聲波脈沖回波成像的方式產(chǎn)生來自內部組織微結構的光散射二維圖像，具有幾微米的縱向和橫向空間分辨率。OCT檢測血糖濃度依賴于葡萄糖濃度的差異會導致真皮組織散射系數(shù)不同這一現(xiàn)象。研究證明了OCT 技術能夠無創(chuàng)監(jiān)測人體血糖濃度，OCT的優(yōu)勢在于靈敏度及分辨率高，而劣勢在于易受到溫度及活動的影響[10]。

3 連續(xù)葡萄糖監(jiān)測技術

連續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring，CGM)測定皮下組織間液的葡萄糖濃度。血漿中的葡萄糖可通過毛細血管與組織間液進行交換，CGM可間接反映血糖濃度，并能檢測到更多超出正常范圍的血糖波動事件。血糖濃度與組織間液濃度之間存在滯后性，因此CGM檢測設備存在一定的響應時間，會導致5～15 min的延遲。根據(jù)工作特點，CGM分為三種類型：回顧式動態(tài)血糖監(jiān)測(intermittent Continuous Glucose Monitoring，iCGM)、實時動態(tài)血糖監(jiān)測(real-time Continuous Glucose Monitoring，rtCGM)和掃描式動態(tài)血糖監(jiān)測(Flash Glucose Monitoring，F(xiàn)GM)。iCGM可提供3 d連續(xù)血糖數(shù)據(jù)，但需在佩戴結束后導出數(shù)據(jù)；rtCGM可提供7～14 d血糖數(shù)據(jù)，能夠實時顯示病人血糖水平、變化趨勢以及提供高血糖和低血糖警報；FGM也可以提供14 d血糖數(shù)據(jù)，但需用接收終端近距離掃描發(fā)射器獲取葡萄糖數(shù)據(jù)和變化趨勢。大部分rtCGM和iCGM需要進行CG檢測對CGM儀器進行校正，而FGM可免校準。全球首款完全植入式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(LTI rtCGM)商品名為 Eversense? (Senseonics, Maryland)，Eversense XL已在歐洲國家和美國獲得批準[11]，使用時間長達180 d[12]，迄今仍然是市場上唯一的長效CGM。

美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)糖尿病診療標準和2020版中華醫(yī)學會糖尿病學分會《2型糖尿病防治指南》均推薦使用葡萄糖目標范圍內時間(time in range, TIR)作為評估血糖波動的重要參數(shù)[5，13]。1型糖尿病和T2DM的TIR設定血糖范圍為3.9～10.0 mmol/L，一般糖尿病病人控制目標為TIR>70%，老年糖尿病病人為TIR>50%[14]。研究證實，TIR與糖尿病并發(fā)癥及不良預后的關系密切。TIR每降低10%，糖尿病視網(wǎng)膜病變風險增加64%，微量白蛋白尿發(fā)生率增加40%[15]。低TIR與T2DM病人全因死亡及心血管死亡風險增加有關[16]，較低的HbA1c TIR與老年糖尿病病人死亡率增加相關[17]。

4 其他體液葡萄糖檢測技術

4.1 唾液葡萄糖檢測 糖尿病病人的唾液葡萄糖濃度遠高于正常對照組[18]，可作為監(jiān)測糖尿病病人血糖濃度的無創(chuàng)性生物標志物[19]。2017年紐卡斯爾大學團隊研發(fā)出一種唾液葡萄糖檢測設備并申請了專利，于2021年提交了美國FDA突破性器械項目申請。

4.2 汗液葡萄糖檢測 汗液葡萄糖和血糖之間存在很強的相關性，在避免皮膚表面污染時，可以準確反映血糖水平，為無創(chuàng)醫(yī)療提供了潛力[20]。但汗液中的乳酸會對pH造成影響，汗液的溫度差異也會對結果產(chǎn)生干擾。Wiorek等[21]研究出了一種用于汗液中葡萄糖分析的皮膚貼片，該貼片對pH和溫度進行了校正，顯示出汗液糖濃度及血糖濃度相關性良好、并且擁有快速的響應時間和出色的可逆性。Cui等[22]研制了一種基于比例熒光納米混合物的可穿戴皮膚墊，實現(xiàn)了汗液葡萄糖的無創(chuàng)和可視化監(jiān)測。另一種無創(chuàng)汗液葡萄糖傳感器，用于快速采樣自然汗液，借助可穿戴水凝膠貼片迅速吸收手部的自然汗液，通過對汗液葡萄糖進行分析，在臨床中葡萄糖管理方面顯示出巨大的希望[23]。

4.3 淚液葡萄糖檢測 研究顯示，淚液葡萄糖濃度與血糖濃度也存在相關性。日本東京大學開發(fā)臨床應用的淚液葡萄糖監(jiān)測技術，是監(jiān)測血糖濃度的可靠且非侵入性的替代方法[24]。荷蘭NovioSense公司設計了一款基于淚液的無創(chuàng)血糖監(jiān)測裝置，佩戴在下眼瞼(下結膜穹窿)下，可連續(xù)測量基礎淚液中的葡萄糖水平[25]。

5 糖代謝相關指標檢測

5.1 HbA1c HbA1c是由紅細胞中血紅蛋白β末端纈氨酸糖基化形成，可反映近2～3個月的血糖均值，檢測方法包括高效液相色譜法、免疫法、電泳法及酶法。HbA1c檢測設備需完成國家HbA1c標準化計劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)和國際臨床化學和實驗室醫(yī)學聯(lián)盟(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)的認證。ADA指南將標準化后的HbA1c ≥6.5%作為糖尿病的診斷切點[26]，但要考慮種族/民族間存在的差異。賈偉平等[27]研究發(fā)現(xiàn)，6.3%的HbA1c閾值對于檢測中國成人未確診糖尿病具有高度特異性，并且其靈敏度與使用7.0 mmol/L的空腹血糖閾值相似。

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)表明，通過降低血糖和HbA1c水平來量化嚴格的血糖控制可以降低糖尿病并發(fā)癥的風險[28]。英國糖尿病前瞻性研究(The UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)表明，降低HbA1c有助于延緩糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與進展[29]。然而，HbA1c水平不能準確反映血糖波動，也不能提示最近幾天或幾周的血糖控制情況。血液中的其他物質(膽紅素、甘油三酯等)、某些疾病狀態(tài)(貧血、慢性肝病、血紅蛋白病、紅細胞增多癥、肝病或腎功能不全等)、某些藥物(大劑量阿司匹林、促紅細胞生成素、維生素B12及鐵劑等)及妊娠狀態(tài)都會對HbA1c的檢測值造成干擾[30]。

5.2 糖化白蛋白(glycated albumin，GA) 糖化血清蛋白(glycation serum protein，GSP)又稱為果糖胺，是測量血漿中各種蛋白質、氨基酸的糖化值，主要成分為GA，還包括糖化球蛋白、脂蛋白、氨基酸等。GA是血清白蛋白非酶促糖基化的產(chǎn)物，可反映近2～3周的平均血糖水平，被作為血糖穩(wěn)態(tài)的短期指標[31]。GA的局限性在于，某些疾病狀態(tài)會影響GA評估血糖的準確性：在腎病綜合征、甲狀腺功能亢進或高尿酸血癥等加速白蛋白分解代謝的情況下，GA水平將降低[32]，在肝硬化或甲狀腺功能減退等減慢白蛋白分解代謝時，GA水平將升高[33]。

5.3 1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol，1,5-AG) 1,5-AG是一種多元醇，葡萄糖第1位醛基被還原后的化合物，在結構上類似于葡萄糖，可以準確反映糖尿病病人過去 1～2 周的平均血糖水平。腎小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(SGLT-4)參與1,5-AG、葡萄糖、甘露糖及果糖的代謝，99%的1,5-AG被SGLT-4轉運重吸收。1,5-AG的重吸收受到葡萄糖競爭性抑制，當血糖升高時血清1,5-AG呈降低趨勢[34]。FPG和1,5-AG的聯(lián)合檢測可以顯著提高糖尿病篩查的效率[35]。血清1,5-AG的檢測結果可受飲食或藥物、性別和種族的影響，尤其是嚴重的腎臟疾病和各種病理狀況[36]。

6 信息化血糖監(jiān)測技術

普通血糖儀僅能測量和記錄血糖的數(shù)值，形成 “信息孤島”，老年病人日常記錄的血糖值常常存在錯誤、未記錄或重復記錄問題，嚴重影響了血糖管理效率。信息化血糖監(jiān)測系統(tǒng)是由聯(lián)網(wǎng)血糖儀、血糖數(shù)據(jù)接收終端和血糖數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)構成。使用聯(lián)網(wǎng)血糖儀對病人進行床旁檢測，血糖數(shù)值實時發(fā)送至接收終端上，再通過無線連接方式(Wi-Fi或藍牙等)上傳至數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，再由血糖管理系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)進行信息交互[37]。運用聯(lián)網(wǎng)血糖儀和電子病歷系統(tǒng)組成的信息化管理系統(tǒng)可以減少血糖的漏測次數(shù)并減少血糖數(shù)據(jù)記錄錯誤[38]。澳大利亞的一項研究顯示，使用新型血糖警報系統(tǒng)改善了衛(wèi)生專業(yè)人員對不良血糖的反應，并降低了醫(yī)院環(huán)境中的高血糖[39]。

目前，信息化技術已被應用于POCT中，能夠對病人臨床信息進行交互，優(yōu)點包括：(1)及時獲得血糖信息，顯著提高血糖管理效率；(2)獲得高血糖、低血糖預警，有助于降低不良血糖事件發(fā)生風險；(3)實現(xiàn)血糖數(shù)據(jù)共享和關聯(lián)分析，有助于進行臨床質控和科學研究。此類設備可以與臨床醫(yī)生的決策支持工具相結合，以實現(xiàn)院內-院外，門診-病房，三級醫(yī)院-社區(qū)醫(yī)院的一體化管理。

7 小結與展望

目前，盡管血糖監(jiān)測是最常用的方法，但其他組織和體液(如唾液、眼淚和汗水等)葡萄糖監(jiān)測技術研發(fā)已成為熱點。新型可穿戴設備消除了對血液和組織間液檢測的侵入性需求，為提高病人的生活質量帶來了可能性[40]。盡管市場上有多種用于監(jiān)測葡萄糖的生物傳感平臺，但仍然強烈需要提高它們的精度、可重復性、可穿戴性和最終用戶的可訪問性。隨著材料科學、化學、工程、計算機科學和無線技術的發(fā)展，可穿戴技術在我們日常健康的數(shù)字量化方面不斷取得重大進展。CGM現(xiàn)已被投入臨床使用，其良好的準確性、血糖的實時監(jiān)測及獨有的動態(tài)血糖圖譜可以給病人帶來臨床效益，但昂貴的耗材、佩戴不舒適導致臨床普及率及病人依從性不高。

隨著可穿戴電子產(chǎn)品和新型功能材料的興起，未來方向瞄準“人工胰腺”的研發(fā)，其中包括將CGM 設備和自動胰島素給藥(AID)系統(tǒng)進行緊密關聯(lián)[41]。這些可穿戴式葡萄糖傳感器可以與植入式藥物輸送系統(tǒng)集成，包括胰島素泵、葡萄糖響應性胰島素釋放植入物和胰島移植，以形成自我調節(jié)的閉環(huán)系統(tǒng)。