李蓋 王雷 孫新娟 王天元 陳金安

糖尿病是一組由機(jī)體胰島素缺乏或胰島功能受損導(dǎo)致的以血糖水平異常升高為主的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，已成為全球最常見、發(fā)病增長速度最快的疾病之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation，IDF)的統(tǒng)計，全球20～79歲的成年人群中，每10名成年人就有1人患糖尿病 (合計5.37億人)，其中T2DM占絕大多數(shù)，超過90%[1]；T2DM主要原因?yàn)榇x穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)發(fā)生障礙[2]，常為終身代謝性疾病，在長期的異常血糖升高過程中，機(jī)體各組織及部分組織細(xì)胞由于糖代謝紊亂產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷細(xì)胞內(nèi)皮組織，引起炎癥反應(yīng)激活與凝血機(jī)制異常，最終導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥。隨著病情的不斷進(jìn)展，全身多處器官受損程度明顯加重(心血管系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟及認(rèn)知功能等)，與糖尿病自身引起的代謝異常相比，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥對病人的健康威脅更大[3],這為許多國家和地區(qū)帶來巨大的醫(yī)療及財政負(fù)擔(dān)[4]。隨著更多糖尿病病人規(guī)律接受規(guī)范降糖治療，更多的老年糖尿病病人能夠在疾病狀態(tài)下獲得更長的壽命，這也間接導(dǎo)致了老年糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率大幅增加。本文分別對常見的大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變、足潰瘍等相關(guān)并發(fā)癥新的研究發(fā)現(xiàn)及最新的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 大血管病變

心腦血管疾病是導(dǎo)致糖尿病病人死亡的最普遍原因。糖尿病病人心血管疾病(CVD)風(fēng)險較正常人明顯增加[5]。T2DM病人發(fā)生CVD通常比無糖尿病的人群提前14.6年[6]，且嚴(yán)重程度更高[7]。此外，性別、年齡、BMI、血糖控制和HbA1c水平、血壓、吸煙狀態(tài)及其他微血管并發(fā)癥等其他風(fēng)險因素也影響著CVD的發(fā)生和預(yù)后[8]。近年來，大量關(guān)于糖尿病及外泌體的研究表明，干細(xì)胞外泌體是治療糖尿病大血管并發(fā)癥的一個有前途的方向[9]。外泌體可以在血液循環(huán)的幫助下，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與其他器官和細(xì)胞之間的直接通信。研究發(fā)現(xiàn)，多種干細(xì)胞釋放的外泌體能夠阻止糖尿病的進(jìn)展[10]。外泌體對動脈粥樣硬化發(fā)展過程中的內(nèi)皮損傷、炎癥活化和斑塊不穩(wěn)定方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

對于老年T2DM合并CVD，要防止嚴(yán)重低血糖發(fā)生，必要時需要放寬血糖控制目標(biāo)，以不發(fā)生低血糖、又無嚴(yán)重高血糖為目標(biāo)。治療時還需同時降低心臟所受影響。臨床中常見治療方式如下[11-12]：(1)磺脲類/胰島素類藥，胰島素為常見降糖藥物，磺脲類長效降糖藥與胰島B細(xì)胞表面的磺酰脲受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素的分泌；(2)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)聯(lián)用利尿劑，調(diào)節(jié)血管緊張素擴(kuò)張血管，抑制心肌細(xì)胞纖維化，阻止心室結(jié)構(gòu)重塑；(3)擴(kuò)血管與抗栓藥聯(lián)用，目前多采用雙抗治療，防止血小板聚集，改善心肌細(xì)胞血液灌注，緩解心肌組織損傷。研究表明，阿司匹林可改善糖尿病病人的血漿與全血黏度、血漿纖維蛋白原(FIB)、紅細(xì)胞積壓等，長期服用有利于緩解微血管受損程度；(4)多種新型降糖藥物如胰高血糖素樣肽 1(GLP-1)受體激動劑、 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)、二肽基肽酶 4(DPP-4)抑制劑等，不僅使降糖治療所致低血糖風(fēng)險降低，還在降血壓、降低體質(zhì)量等方面發(fā)揮了不同程度的作用。其中，SGLT2i由于通過降低腎臟近曲小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2對葡萄糖的親和力，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，對于合并心衰病人有長期獲益而備受關(guān)注[13]。

老年T2DM病人普遍存在下肢動脈粥樣硬化性病變 (LEAD)，LEAD 與CVD等動脈粥樣硬化性疾病常同時存在。LEAD重在預(yù)防。一級預(yù)防：篩查糖尿病性 LEAD 的高危因素，早期干預(yù)，糾正不良生活方式，如戒煙、限酒、控制體質(zhì)量、嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂等。二級預(yù)防：在一級預(yù)防的基礎(chǔ)上，指導(dǎo)病人運(yùn)動康復(fù)鍛煉，時間至少持續(xù) 3～6 個月以及給予相應(yīng)的抗血小板藥物、他汀類調(diào)脂藥、ACEI及血管擴(kuò)張藥物治療[14]。三級預(yù)防：臨床表現(xiàn)為靜息痛或者缺血性潰瘍的病人，在內(nèi)科保守治療無效時，需行各種血管重建手術(shù)，包括外科手術(shù)治療和血管腔內(nèi)治療，以此改善病人的生活質(zhì)量，促進(jìn)潰瘍愈合，降低截肢率[15]。

2 微血管病變

微血管病是糖尿病病人特有的一種血管并發(fā)癥，主要影響視網(wǎng)膜和腎臟的血管。以往研究者認(rèn)為，血流動力學(xué)改變、糖代謝紊亂、局部缺氧、炎癥引起的血管功能障礙是糖尿病微血管并發(fā)癥的主要原因[16]。老年T2DM病人更多伴有多因素所致的腎功能損害，而較少見糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)[17]。

2.1 糖尿病腎病(DKD) DKD是一種由高血糖導(dǎo)致的腎功能下降，且常與蛋白尿合并發(fā)生[18]。DKD的診斷主要依賴2種主要臨床診斷標(biāo)志物。由于其不可逆性，通過控制血糖水平、蛋白尿和進(jìn)行性腎損害等常規(guī)手段很難讓DKD被徹底治愈。在DKD晚期，透析或腎移植等替代療法通常是不可避免的治療手段。作為終末期腎病最常見的病因，DKD導(dǎo)致了T2DM病人中約10%的死亡被歸因于腎衰竭[19]。DKD 的發(fā)生和發(fā)展有許多途徑和介質(zhì)參與，最近的研究認(rèn)為氧化應(yīng)激、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)和炎癥在其發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[20]。

DKD標(biāo)準(zhǔn)治療仍然側(cè)重于血糖和血壓的控制，目標(biāo)是阻止DKD進(jìn)展，消除蛋白尿。控制血糖方面：(1)DPP-4抑制劑可用于腎功能受損的病人，盡管需要減少劑量(除利格列汀不需要減量)，但是它們對體質(zhì)量無明顯影響，具有良好的安全性[21]。(2)新型口服降糖藥物SGLT2i可減少腎內(nèi)葡萄糖攝取，從而增加尿糖排泄，降低血糖[22]。根據(jù)EMPA-REG結(jié)局研究，恩格列凈還可以抑制腎臟疾病的進(jìn)展，其特點(diǎn)是腎病惡化或心血管死亡減少39%[23]。(3)有研究表明，HbA1c每增加1%，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險就增加40%[24]，基于美國糖尿病協(xié)會(ADA)指南的HbA1c推薦目標(biāo)為7.0%?？刂蒲獕悍矫妫篈DA建議血壓控制目標(biāo)為140/90 mmHg 。推薦使用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑，即Ang-Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)或ACEI[25]。大量研究證據(jù)表明,抑制RAAS是減緩DKD向終末期腎病進(jìn)展的唯一且有效的治療方法[26]。除上述方法外，還須實(shí)施其他非特異性措施，包括減肥、蛋白質(zhì)限制、降脂和戒煙。

但DKD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，標(biāo)準(zhǔn)療法中嚴(yán)格控制血糖和血壓已被證明不能阻止DKD進(jìn)展到終末期腎病，也不能降低DKD相關(guān)的死亡率[27]。最新的研究發(fā)現(xiàn)DKD有潛在的治療靶點(diǎn)：(1)鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑：一些臨床試驗(yàn)表明,DKD標(biāo)準(zhǔn)治療加上醛固酮受體阻滯劑(鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、安體內(nèi)酯和埃普利酮)的病人取得了額外的獲益[28]。(2)維生素D受體激活劑(VDRA)：有研究表明1,25(OH)2D3具有抗炎、免疫和腎保護(hù)作用[29]。(3)新型血管黏附蛋白-1抑制劑：最新ALBUM試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)一種新型口服活性血管黏附蛋白-1抑制劑(ASP8232)在DKD病人中具有降低蛋白尿的療效[30]。

2.2 DR DR的發(fā)生通常是由于高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的漸進(jìn)性損傷，從而導(dǎo)致出血、視網(wǎng)膜脫離和失明，是最常見的糖尿病并發(fā)癥之一。糖尿病持續(xù)時間、診斷年齡、HbA1c水平、血壓、胰島素使用和蛋白尿等是影響DR嚴(yán)重程度的因素[31]。60歲后患糖尿病者DR患病率低于60歲前患糖尿病者[32]。

臨床多將胰島素作為主要治療藥物，但有研究指出，胰島素可損傷微血管，故治療多予以羥苯磺酸鈣、胰激肽原酶等[33]。DR病人需結(jié)合病變嚴(yán)重程度采取針對性措施，Ⅰ～Ⅱ期者行藥物治療，Ⅲ～Ⅳ期時病變?yōu)樵鲋称?，以激光治療為主，藥物治療為輔。DPP-4抑制劑常用于治療T2DM；列格列汀、西格列汀和二蛋白A是用于治療DR的主要DPP-4。GLP-1受體1(GLP1R)與其他物質(zhì)特定的相互作用如高機(jī)動組框1(HMGB-1)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(SDF-1α)可調(diào)控DPP-4。SDF-1α和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)協(xié)同作用于新血管[34]。最新的研究表明，抗VEGF藥物(如康柏西普)治療DR，能阻止視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，較為有效保留病人的部分視力[35]。

3 糖尿病神經(jīng)病變(DPN)

老年糖尿病病人，尤其是有10年以上糖尿病病史病人半數(shù)以上合并DPN，包括最常見的遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(distalsymmetric polyneuropathy，DSPN)、自主神經(jīng)病變、非典型神經(jīng)病變，以及糖尿病病人也較為常見的非糖尿病性神經(jīng)病變[36]。盡管DPN影響到約30%的糖尿病病人和>50%的50歲以上糖尿病病人[37]，但它也是研究最少的糖尿病并發(fā)癥之一。對DPN的治療完全依賴于血糖控制和疼痛癥狀管理等預(yù)防措施。與其他血管性糖尿病并發(fā)癥類似，DPN是一種多因素疾病，與HbA1c水平、高血壓、吸煙狀況和BMI等多種危險因素相關(guān)[38]。

DSPN對病人危害巨大，但目前尚缺乏針對神經(jīng)病變的特殊治療手段。現(xiàn)有針對病因和發(fā)病機(jī)制的藥物治療方案主要是控制血糖、緩解氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、改善微血管病變、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)等。目前臨床用于改善神經(jīng)營養(yǎng)障礙、調(diào)節(jié)脂代謝異常等方面的藥物主要為前列地爾、甲鈷胺、依帕司他、硫辛酸等，結(jié)合病情嚴(yán)重程度判斷予以單藥治療或是聯(lián)合用藥治療。上述藥物治療尚沒有強(qiáng)有力證據(jù)支持能夠改善神經(jīng)痛；痛性DSPN病人還需要止痛藥物的干預(yù)。最新鎮(zhèn)痛方面的研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)病變是糖尿病神經(jīng)性疼痛最常見的類型，其最常見的體征和癥狀是中度至重度疼痛[39-40]。目前推薦一線的治療藥物是鈣通道α2-δ配體(加巴噴丁和普瑞巴林)、抑制5-羥色胺再攝取藥物(阿米替林、丙咪嗪及地昔帕明)和聯(lián)合抑制5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取的抗抑郁藥物(度洛西汀和文拉法辛)[41-42]。痛性DSPN結(jié)合病情可以酌情使用非藥物治療：(1)針灸治療：針灸鎮(zhèn)痛已被臨床接受，國內(nèi)外均有研究顯示，針灸對痛性DSPN有一定效果。(2)電刺激治療：經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療、脊髓電刺激治療、調(diào)頻電磁神經(jīng)刺激等可以不同程度地減輕DSPN病人疼痛癥狀[43]。

4 糖尿病足潰瘍(DFUs)

在糖尿病的多年病程中，由于脂肪沉積導(dǎo)致動脈狹窄，腿部和足部的供血量減少，從而導(dǎo)致外周動脈疾病，這是糖尿病的血管病變并發(fā)癥。DPN可以引起肌肉萎縮，導(dǎo)致足部生物力學(xué)負(fù)荷異常，在某些區(qū)域產(chǎn)生異常機(jī)械應(yīng)力；特別是保護(hù)性感覺喪失是糖尿病足最重要的危險因素。在糖尿病足病人中，老年病人約占半數(shù)，糖尿病足是老年糖尿病病人致死、致殘的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一。約30%的糖尿病病人在其一生中會發(fā)展成DFUs[44]。DFUs通常伴有感染，感染增加了傷口愈合的時間和下肢截肢的可能性。一旦肢體被截肢，就會變成一個更大的難以愈合的傷面。有研究表明截肢后1年內(nèi)死亡率高達(dá)40%，3年內(nèi)死亡率高達(dá)65%，5年內(nèi)死亡率高達(dá)80%[45]。

目前，DFUs已經(jīng)形成了多學(xué)科相融合的綜合治療，需要多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)參與，包括足科醫(yī)生、血管外科醫(yī)生、內(nèi)分泌學(xué)專家、感染學(xué)專家等。(1)內(nèi)科方面：DFUs病人常合并多種代謝紊亂，存在多個代謝紊亂癥候群的臨床表現(xiàn)。因而，對糖尿病足的代謝控制應(yīng)該是綜合性的，包括降糖、調(diào)脂抗栓、降壓、抗凝、改善生活方式、糾正電解質(zhì)紊亂和維持酸堿平衡等[46-47]。(2)對于缺血嚴(yán)重，系統(tǒng)藥物治療6周以上效果仍不理想的病人，手術(shù)血管重建則是必要的措施[48]。DFUs合并外周血管疾病病人進(jìn)行血運(yùn)重建的目標(biāo)是：恢復(fù)至少1條足動脈的直接血流，最好是潰瘍解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)的動脈[49]。(3)依據(jù)病情進(jìn)行適宜的足部外科手術(shù)在DFUs的治療中也發(fā)揮著重要作用[50]。對于部分中度和所有重度感染性DFUs，尤其是合并膿腫、濕(氣)性壞疽或壞死性筋膜炎時，應(yīng)行緊急清創(chuàng)手術(shù)。缺血性糖尿病足合并感染時，應(yīng)遵循先切開引流和清理壞死組織(不擴(kuò)創(chuàng))以控制急性感染，在下肢血供恢復(fù)后再徹底清創(chuàng)的原則。有骨質(zhì)破壞，保守治療無效時，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)或細(xì)菌學(xué)結(jié)果確定手術(shù)骨切除范圍；并根據(jù)足部生物力學(xué)已有的改變，選擇骨性重建方法[49]。

總的來說，通過對大血管系統(tǒng)和微血管系統(tǒng)慢性并發(fā)癥相關(guān)危險因素的了解和干預(yù)，推進(jìn)老年糖尿病并發(fā)癥治療的研究能改善糖尿病病人的預(yù)后，在一定程度上減少糖尿病對人類健康的威脅。