孫超凡，王暴魁

北京中醫(yī)藥大學，北京 100029

隨著現代醫(yī)學技術的進步及藥理研究的深入，臨床中已不單純依賴于傳統的“望聞問切”四法及“方隨法出、法由證立”等診療手段。對于疾病的認識已從解剖、生理、病理等宏觀層面逐步擴展到細胞遺傳學、分子生物學、基因組學、蛋白組學等微觀領域，中醫(yī)藥現代化已是大勢所趨。所謂中醫(yī)藥現代化，即是以中醫(yī)理論為指導，借助現代醫(yī)學診療技術及藥理學等研究，以臨床療效為最終目的，選擇最佳的治療手段和方法。基于此，仝小林院士提出了“以病為參，以態(tài)為基，以癥為靶”的辨證方略[1]，擴大了中醫(yī)學“整體觀念、辨證論治”的具體內涵?！皯B(tài)靶辨證”將中醫(yī)學的“宏觀辨證”與現代醫(yī)學的“微觀辨病”有機結合起來，將中醫(yī)學中的立方依據與現代醫(yī)學中的藥理研究結合起來，既注重調整患者的整體狀態(tài)，又兼顧改善其微觀變化，使得臨床中對于疾病的認識及治療更加具有全面性、動態(tài)性、針對性。故本文基于“態(tài)靶結合”的辨證思路，探討經典名方葛根芩連湯加黃芪、水蛭、大黃對早中期糖尿病腎病的治療作用。

1 “態(tài)靶辨證”內涵

中醫(yī)學中以“辨證論治”為核心的傳統診療模式強調對疾病各個階段的認識與把握，然而對于疾病的病因、預后、發(fā)展演變規(guī)律及總體態(tài)勢的把握卻稍顯不足。同時，這一診療模式難以兼顧患者兼加癥的治療，影響疾病的傳變與預后。而“態(tài)靶辨證”將宏觀特質中的定性、定向與微觀特質中的定量、定靶結合，兼顧了整體的宏觀表征與細化的微觀指標，有效改善了這一不足，實現了對疾病從宏觀到微觀的總體把握。

“態(tài)”是患者所反映出來的整體證候及特征，是對疾病各個方面的總結和概括?！耙詰B(tài)為基”是要求醫(yī)生以宏觀的角度來認識疾病，實現對疾病整體的把握，找出核心病機，確立治法方藥?！鞍小敝傅氖羌膊【唧w的癥狀或異常指標，包含三個方面的內容：“以病為靶”指的是以疾病為導向具有特定療效的靶方靶藥；“以癥為靶”是對癥狀具有治療緩解作用的靶方靶藥；“以標為靶”則是對各種理化檢查等具有作用的靶方靶藥。同時，在腎臟病領域中，隨著腎活檢技術的日益成熟，腎活檢病理檢查已成為腎臟病診斷的“金標準”。基于此，“態(tài)靶結合”的辨證范圍亦相應擴大。筆者基于臨床實踐思考，認為腎臟病所具備的病理特征亦可作為治療的靶向來指導臨床用藥，從而進一步豐富了“態(tài)靶辨證”的治療內涵。綜合來看，“態(tài)靶結合”的辨治方略實現了傳統辨證與現代機制的有機結合，提高了治療的靶向性，在反映疾病變化本質的同時，使治療更加全面和具體。

2 糖尿病腎病的認識

2.1 現代醫(yī)學對糖尿病腎病的認識糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，是慢性腎臟病中引起終末期腎功能衰竭的主要原因，其發(fā)病率、致死率常年居高不下。其臨床主要表現為蛋白尿、水腫、腎小球濾過率進行性下降等，病理表現常見有腎小球肥大、腎小球基底膜增厚、系膜區(qū)細胞外基質沉積，最終可導致腎小球硬化，伴或不伴腎小管-間質纖維化[2]。目前，關于本病的發(fā)病機制尚未完全闡明，眾多學者認為，炎癥反應與氧化應激在DKD的發(fā)病中占據了主要地位。研究表明，腎臟固有細胞在高血糖、氧化應激、血液流變學改變等刺激下，多條炎癥信號通路被激活，大量炎癥因子釋放，造成足細胞損傷及腎小球通透性增加，產生蛋白尿，同時炎癥因子可誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，進而加劇腎臟纖維化，導致腎小球硬化，加速了本病的發(fā)展。而在體內高血糖等狀態(tài)下，還原型輔酶Ⅱ氧化酶、轉化生成因子-β1及半胱氨酸蛋白酶-3途徑等得到激活，使得ROS大量釋放，造成系膜細胞外基質沉積、腎小球基底膜增厚等病理改變，導致腎小管和間質纖維化。同時氧化應激還可造成炎癥反應的進一步增強，進而加劇腎臟損傷?？梢姡装Y反應與氧化應激是早中期DKD病情發(fā)展的關鍵因素[3-4]。

2.2 中醫(yī)對糖尿病腎病的認識中醫(yī)古籍中雖無本病的具體病名，但有相關記載，如《景岳全書》中對“下消”做了具體描述，“下消者，下焦病也，小便黃赤，為淋為濁，如膏如脂……其病在腎，故又名腎消也”，提出了“下消”以小便黃赤、濁如膏脂為基本特點，這與糖尿病腎病的臨床表現類似。此外，在發(fā)病機制上，多數醫(yī)家的看法較為一致，如朱丹溪在《丹溪心法·消渴》中提出“熱伏于下，腎虛受之，腿膝枯細，骨節(jié)酸疼，精走髓空，飲水自救，此渴水飲不多，隨即溺下，小便多而濁，病屬下焦，謂之消腎?！闭J為熱邪是導致本病發(fā)病的主要因素。劉完素在《三消論》中言：“三消者，其燥熱一也……蓋燥熱太甚，而三焦胃腸之腠理，怫郁結滯，致密壅塞，而水液不能滲泄浸潤于外。”亦強調了燥熱之邪在三消中的致病作用。同時，葉天士在《臨證指南醫(yī)案·三消》中言：“三消一證，雖有上、中、下之分，實不越陰虛陽亢，津枯熱淫而已?！备赋隽巳C的病因病機與病性?？傮w而言，通過梳理歷代醫(yī)家對于本病的認識，可以得出DKD多由火熱、燥熱之邪所致，其病性多屬本虛標實證。

現代醫(yī)家在繼承既有觀點的基礎上，對于火熱之邪又有進一步的發(fā)展與創(chuàng)新。如國醫(yī)大師周仲瑛認為，早期DKD有燥熱、濕熱、痰熱、瘀熱之別，治療上以清實熱為主[5]；仝小林院士認為，本病由糖尿病發(fā)展而來，根據糖尿病的分型不同，將本病分為脾癉腎病和消癉腎病，二者俱見熱損之象[6]；王耀獻教授認為，熱邪貫穿糖尿病腎病始終，倡導分期論治，早期伏熱之時當清熱、中期郁熱之時應透熱、晚期濁熱之時治以化熱[7]；同時，導師王暴魁教授在總結臨床經驗及長期實踐的基礎上，創(chuàng)新性提出了“消渴熱”的病機理論及治法方藥，認為在早中期DKD消渴熱盛的基礎上，熱盛生風、耗氣傷陰、損及腎絡，治療應在扶正的基礎上，以清熱為要[8]。

3 基于“態(tài)靶辨證”淺析熱邪在早中期糖尿病腎病中的作用

從“態(tài)”來看，熱邪在早期、中期DKD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了主要作用。在先天稟賦不足、五臟虛弱的基礎上，DKD患者可因體肥痰盛、熱自內生，飲食不節(jié)、積熱內蘊或五志過極、郁而化熱等，致熱邪內盛，侵及全身。早期熱盛生風、耗氣傷陰、損及腎絡，發(fā)為本病；中期熱致痰瘀、腎絡郁損，導致病情進一步發(fā)展。而患者總體呈現出口渴欲飲、性情急躁、心煩汗出、舌紅脈數等一派熱象，亦證實了熱邪在早中期DKD中的關鍵地位。

從“靶”來看，早中期DKD的臨床表現、病理特征及理化指標等亦體現了熱邪的致病作用。從臨床表現來看，熱盛生風，風性開泄，擾動腎絡，使得腎失封藏之功、精微不固而見蛋白尿等。熱邪耗氣傷陰，患者可見氣短乏力、煩渴欲飲等氣陰兩虛之候。熱邪阻礙氣機，致氣機郁滯，清氣不升、濁氣不降，而見頭暈、惡心、嘔吐等。熱邪伏積于腎絡，致癥瘕積聚，腎體失司、腎元衰敗，水濕濁毒停聚，壅塞三焦而見關格之證。

從生化指標來看，尿蛋白、血糖、血肌酐、尿素氮等指標變化亦與熱邪密切相關。在熱邪與蛋白尿的關系上，中醫(yī)學認為，蛋白尿的產生常因熱盛生風、損及腎絡而致精微外泄所致，故其升降變化與熱邪密切相關；而血糖源于水谷所化，具有維持機體生命活動之功，血糖的升高常使得機體表現為“三多一少”等熱邪內盛、耗氣傷津之征，故其指標的升高?？衫斫鉃榛馃嶂皟仁⒌慕Y果[9]。而血肌酐、尿素氮等反應腎功能的指標亦是因熱邪合并他邪致腎絡失養(yǎng)、濁毒內蘊等作用的結果。

從病理特征來看，早期DKD可見腎小球體積增大、血管擴張，腎小球內呈“高血壓、高濾過、高灌注”等變化，此為熱迫血行，使腎小球內血液流速過快所致[8]。而隨著病情的進一步發(fā)展，DKD逐漸出現腎小球系膜基質增多、基底膜增厚，腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質纖維化等病理變化，此為熱邪合并他邪等作用的結果。熱邪灼津為痰、煉血成瘀，使得熱、痰、瘀等膠結于腎絡，“凝血蘊里不散，精液澀滲，著而不去，積乃成矣”，致腎絡癥瘕形成，故可見上述病理改變[10]。

此外，在發(fā)病機制上，熱邪亦與炎癥反應、氧化應激等密切相關，臨床研究表明，某些炎癥因子與患者體內的內熱具有一定相關性[11]。此外，相關研究亦指出，火熱證患者體內的丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等氧化指標明顯高于非火熱證患者，亦從側面證實了火熱之邪與氧化應激的相關性[12]。

4 基于“態(tài)靶辨證”分析葛根芩連湯加減對早中期DKD的治療

4.1 葛根芩連湯之態(tài)靶同調《素問·至真要大論》云：“主病謂之君”，根據DKD早中期熱盛于內的總體態(tài)勢，當“以態(tài)為基”，治療以清熱之法為主。葛根芩連湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》第34條曰：“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之?！备鸶ⅫS芩、黃連三藥合用，具有解表清里、養(yǎng)陰生津之效，多用于早中期糖尿病腎病的治療，療效甚佳。方中葛根辛涼為君，清熱潤燥、升發(fā)津液；黃芩、黃連性味苦寒，清中焦胃腸濕熱，其中，黃芩尤能清肺胃實熱，兼顧肺腎余熱。葛根與黃連配伍亦可制其苦燥之性，避免傷津耗氣；同時佐以炙甘草甘緩和中，調和諸藥。諸藥配伍，藥簡力宏，共奏清熱生津之效，正如清代王子接言：“是方即瀉心湯之變，其義重在芩、連肅清里熱，雖以葛根為君，再為先煎，無非取其通陽明之津；佐以甘草，緩陽明之氣，使之鼓舞胃氣，而為承宣苦寒之使”。

DKD早中期之“靶”主要體現在煩渴多飲、心煩汗出、口干咽燥、性急易怒、舌紅苔黃、便結尿赤之“癥靶”，尿蛋白、血糖、血肌酐、尿素氮等檢查異常之“標靶”以及腎臟纖維化等病理改變。因此，在清內熱之態(tài)的基礎上，同時兼顧患者所具備的“癥靶”及“標靶”，做到“態(tài)靶結合”。原方葛根芩連湯雖以“調態(tài)”為主，然其藥物亦具“打靶”之效，共奏態(tài)靶同調之功。在改善癥狀方面，方中葛根解肌清熱，兼具升發(fā)清陽、載液上行之功，《神農本草經》中載其“治消渴，身大熱”。黃芩、黃連配伍，增其清熱之力，《名醫(yī)別錄》中記載黃連“止消渴”，黃芩治“胃中熱……消谷”。葛根芩連湯具有降糖、降蛋白、保護腎功能等功效。藥理研究表明，葛根芩連湯降糖的作用機制主要集中在改善胰島素抵抗及氧化應激，調節(jié)糖脂代謝及腸道菌群紊亂等方面[13]。其中，葛根的主要成分葛根素能上調PI3K、AKT、AMPK等蛋白的表達，增強葡萄糖的利用率等，改善體內胰島素抵抗。同時，葛根素還可通過抑制PI3K/AKT通路及恢復體內胰高血糖素樣肽-1R及胰腺十二指腸同源盒-1等表達保護胰島β細胞而發(fā)揮降糖作用[14]。黃芩的主要成分黃芩苷可通過降低腫瘤壞死因子-α水平來增加糖原合成、增強糖異生等使體內血糖降低。黃連的主要成分黃連素亦可通過改善胰島素抵抗、抑制β細胞的凋亡、調節(jié)胰高血糖素樣肽-1及腸道菌群失調等影響機體的糖代謝。黃芩、黃連常作為降糖的對藥在臨床中得到廣泛應用，相關研究亦表明，在降糖方面，當二者配伍比例相等時，其協同效用最強[15]。此外，在降低尿蛋白、改善纖維化及延緩腎功能等方面，葛根素可通過減輕氧化應激以及抑制層黏連蛋白、基質金屬蛋白酶-3、基質金屬蛋白酶-10、腫瘤壞死因子-α等蛋白的表達，減輕蛋白尿，保護腎功能。黃芩的主要成分黃芩苷可通過調控Nrf2-ARE信號通路及減輕VEGF的表達等減少尿蛋白的生成和漏出，還可通過調節(jié)轉化生長因子-β1/Smad信號通路、p38MAPK、NF-κB信號通路及平滑肌肌動蛋白的表達等改善腎臟纖維化、保護腎功能[16-17]。而黃連素可通過調控P38-MAPK信號通路、改善氧化應激、抑制醛糖還原酶及細胞因子的表達等降低尿微量白蛋白的含量。此外，還可通過抑制AGEs的生成、降低組織蛋白激酶的活性等保護腎功能。

4.2 葛根芩連湯加水蛭、黃芪、大黃之打靶在原方“調態(tài)打靶”的基礎上，增加三味更具針對性的“靶向藥物”：黃芪、水蛭、大黃，臨床中應根據病情的輕重、癥狀變化及理化指標等靈活加減施用。黃芪味甘性溫，為益氣之要藥。中醫(yī)認為，蛋白尿的產生因氣不升清，致精微外泄所致，歸根于脾腎二臟不足。“火與元氣不兩立”，熱邪內盛、耗氣傷陰，致脾氣虧虛，無力升清，水谷精微難以布散周身，下走于腎，致腎氣不足、封藏失職、精微外泄，故見蛋白尿。黃芪被譽為“補氣之司令，健脾之統帥，補血之精華”，可健脾升清、益腎固精。脾胃健運而清氣得升，腎氣得固而封藏有度，故黃芪廣泛應用于DKD蛋白尿的治療中。黃芪不僅能降低尿蛋白，而且在調節(jié)血糖、防治腎臟纖維化及改善腎功能等方面亦有重要作用?！捌⒋鄤t善病消癉易傷”，脾氣虧虛無以化生氣血，致津液不足；脾氣虧虛中焦升降失常，致津液失布，故見上中下三消之證。施今墨云：“治療糖尿病，除滋陰清熱外，健脾補氣實為關鍵一環(huán)……黃芪甘溫，入手足太陰氣分，補氣止消渴，前世醫(yī)家用之較多?！爆F代藥理學研究表明，黃芪中的主要成分黃芪甲苷可通過減輕內質網應激、抑制AGEs、抗氧化等途徑增加胰島素的敏感性而降低血糖。此外，黃芪甲苷可通過下調炎癥因子水平減輕腎臟炎癥反應，減少足細胞、內皮細胞及腎小管上皮細胞的凋亡而降低蛋白尿。通過保護血管內皮功能、減少體內炎癥反應、改善局部血液動力學異常等減緩腎臟纖維化進程而改善腎功能[18-20]。

水蛭味咸性平，具有破血通經、逐瘀消癥之效。張錫純謂：“凡破血之藥，多傷氣分，惟水蛭味咸專入血分，于氣分絲毫無損。且服后腹不覺疼，并不覺開破，而瘀血默消于無形，真良藥也?！碧悄虿∧I病發(fā)展至后期常因血液流速減慢、血液黏稠度增高等致瘀血內停而附著于腎絡形成“腎絡癥瘕”，故見腎小球系膜基質增多、基底膜增厚而出現腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質纖維化等病理改變[21]。中醫(yī)強調“未病先防、已病防病”的治病思路，在DKD早中期時即當“先安未受邪之地”，從而起到延緩腎臟纖維化進程，保護腎功能的作用。根據“久病入絡”“久病必瘀”的理論，在腎絡癥瘕的形成過程中，瘀血占據了主要因素，“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡，絡乃聚血之所，久病必瘀閉”，因病深入絡，非草木之力能達，當應用蟲類藥以破血逐瘀、搜剔通絡。水蛭性味走竄，通達經絡，使藥力直達病所，正如葉天士言：“初為氣結在經，久則血傷入絡，輒仗蠕動之物松透病根”。研究表明，水蛭的主要成分水蛭素可通過下調轉化生長因子-β1、平滑肌肌動蛋白等表達，減少促纖維化因子的生成，抑制腎小管上皮細胞向肌成纖維的轉化而延緩腎臟纖維化進程。此外，水蛭素還可通過改善血液流變學及氧化應激、調節(jié)內皮細胞功能紊亂等改善腎功能[22]。

大黃性味苦寒，《醫(yī)學衷中參西錄》記載：“大黃味苦，氣香，性涼，能入血分，破一切瘀血?！本哂型脐愔滦?、蕩滌腸胃、破血逐瘀之功。在DKD進展至終末期腎臟病的過程中，血肌酐、尿素氮等指標是評估腎功能的關鍵指標。中醫(yī)認為，上述指標的異常多因腎絡失養(yǎng)致濁毒內蘊所致，故當采用通腑泄?jié)嶂ǎ節(jié)岫拘褂诤箨P，防止其內損于腎臟，即所謂“泄?jié)岫炯此鶠楸ＤI元”之法[23]。此外，腎絡縱橫交錯、支橫別出，極易發(fā)生“絡氣瘀滯、絡脈瘀阻”等病理改變，而大黃亦能發(fā)揮其祛瘀生新之功，使腎絡通達、不瘀不滯?，F代藥理學研究表明，大黃中含有大黃素、大黃酸、大黃黃酮等有效成分，不僅能降低體內的血肌酐、尿素等含量，亦可通過控制血糖、降低尿蛋白的排泄、抑制系膜細胞增殖等改善腎功能。其中，大黃素可通過降低轉化生長因子-β1、細胞黏附分子-1的蛋白表達抑制腎小球系膜細胞的增殖，大黃酸可通過控制血糖、改善胰島素抵抗及炎癥反應、減少尿蛋白、抗氧化應激、延緩纖維化、抑制腎小球系膜細胞增殖等發(fā)揮對DKD腎臟的保護作用[24]。而大黃黃酮可改善尿蛋白、血糖、血脂等指標，延緩腎臟纖維化進展[25]。

5 運用“態(tài)靶辨證”思路在臨床中的注意事項

5.1 正確看待“態(tài)靶辨證”“態(tài)靶辨證”是中醫(yī)精準化辨治的新模式，是辨病辨證在臨床應用中的具體形式之一，其內涵豐富，擴大了辨病辨證在臨床應用中的范圍?！皯B(tài)靶辨證”不可脫離辨病辨證的基本思想而獨立存在，二者為附屬關系，且其適用范圍只局限于疾病過程的某一階段，不可單純地將其應用于疾病整個辨治過程中，臨床中當二者相參。疾病的發(fā)展變化是一個橫向的、動態(tài)的演變過程，因此，治療時還應靈活把握疾病發(fā)展的全程變化。如在糖尿病腎病的發(fā)展演變中可出現不同的分期“病態(tài)”，如早中期為“熱態(tài)”，逐漸進展為“郁態(tài)”，后期可呈現“至虛至損”之態(tài)，故在臨床辨治中應注意疾病當前所處的發(fā)展階段，把握疾病的發(fā)展態(tài)勢，避免治療不當而造成病情延誤。此外，在早中期DKD的治療中，不僅應關注當下之態(tài)，更要積極尋找病因，以“防”為先，同時關注病情的演變規(guī)律和預后，以“果”為據，在處方中加入適當延緩病情發(fā)展的藥物，針對欲發(fā)之兆，“先安未受邪之地”，阻止病情的進一步傳變。

5.2 用藥適當態(tài)靶結合的核心在于“調態(tài)”，故在早中期DKD的治療中，當應用葛根芩連湯為主方以達到清內熱之態(tài)的目的，這也就決定了“打靶”在治療中的從屬地位，靶藥更多為佐藥、使藥，其用量不宜過大。因此，在DKD的治療中，水蛭用量多為 3～6 g，大黃常用劑量為3～15 g，防止其用量失宜造成治療偏失。此外，兩藥均為藥性峻猛之品，藥力強勁，對于素體虧虛、年老體弱等不耐重劑之人，宜從小劑量開始，峻藥緩服，用量當輕，同時酌加益脾緩中、補氣養(yǎng)血之品，防止其剋伐正氣。此外，對于部分存在出血傾向的患者來說，水蛭亦當慎用甚至禁服，可選用桃仁、紅花等藥性平和之品以降低其出血風險。合理用量為“態(tài)靶結合”的重要內涵，為臨床取效的關鍵，故臨床上在保證安全性的前提下可通過合理配伍，選擇適宜的劑量靈活加減應用，以充分發(fā)揮其最大效用。

6 小結

綜合來看，“態(tài)靶結合”這一辨證思路充分發(fā)揮了中醫(yī)學與現代醫(yī)學的優(yōu)勢，實現了辨證治療與藥理研究的互補與結合。從早中期糖尿病腎病的治療來看，應用葛根芩連湯加黃芪、水蛭、大黃三味中藥，藥簡力宏，既做到了調內熱之態(tài)，又兼顧了患者在這一狀態(tài)或階段下相應的臨床癥狀、理化指標及病理檢查等異常，“未病先防，已病防變”，提高臨床治療的有效性和精準性。因此，在這一策略的指導下，臨床中也能更靈活地探討中醫(yī)藥在癥狀及機制方面的起效作用，把握疾病發(fā)展態(tài)勢，歸納核心病機，提高精準用藥。