王陳妮，劉芳，劉燕

安慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，安徽 安慶 246052

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指因缺血或出血性腦血管疾病，以及急慢性低氧性腦病引起的獲得性、持續(xù)性智能損害綜合征，臨床表現(xiàn)以記憶、認(rèn)知功能的缺損為主，可同時伴有語言、運(yùn)動、視空間及人格障礙[1]。由于老齡人口數(shù)量增多以及腦卒中發(fā)病率升高，VD的發(fā)病率也呈上升趨勢，65歲以上老年人群中VD的患病率為1.50%[2]，是僅次于阿爾茨海默病的第二大癡呆病因。VD不僅對患者造成了嚴(yán)重的身心損傷，對患者家庭以及社會也是極其沉重的負(fù)擔(dān)，如何有效防治VD一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

西醫(yī)至今仍未全面揭示出VD的發(fā)病機(jī)制及病理過程，臨床治療暫無特效藥，主要使用膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑等緩解癥狀[3]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)發(fā)病癥狀的特點(diǎn)將VD歸為呆病、善忘、中風(fēng)后遺癥等腦病范疇。大量臨床實踐證明，中醫(yī)藥治療VD取得了較好的療效，積累了豐富的治療經(jīng)驗[4-6]。極具中醫(yī)特色的針灸療法安全性高，療效肯定，被廣泛用于VD的治療。近年來，越來越多的針灸臨床工作者認(rèn)識到運(yùn)用督脈治療VD的獨(dú)特優(yōu)勢，并開展了大量相關(guān)臨床應(yīng)用及治療機(jī)制方面的研究。現(xiàn)對近期針灸督脈經(jīng)穴治療VD的研究情況進(jìn)行梳理總結(jié)，以進(jìn)一步發(fā)掘其臨床價值，為VD的防治提供參考。

1 針灸督脈經(jīng)穴治療VD的中醫(yī)理論依據(jù)

中醫(yī)認(rèn)為，VD是在虛、痰、瘀、絡(luò)脈阻滯的基礎(chǔ)上，由于痰瘀互結(jié)，蘊(yùn)積化毒，敗壞腦絡(luò)腦髓，致使神明失用、靈機(jī)記憶喪失的疾病[7]。其病位在腦，與心腎肝脾緊密關(guān)聯(lián)，病性為本虛標(biāo)實，以腎虛精虧，腦髓不足為本，五毒互結(jié)，損傷腦絡(luò)為標(biāo)[8]，治療應(yīng)以益精填髓、溫陽益氣為主，兼行氣活血、疏通腦絡(luò)。古代醫(yī)家治療神思不聚、善誤、多忘、言辭顛倒等記憶認(rèn)知功能障礙常取督脈穴位[9]，現(xiàn)代醫(yī)家多沿用之[10]，有“病變在腦，首取督脈”之說。之所以多選用督脈穴位治療，且療效顯著，主要取決于督脈的生理特點(diǎn)和功能。

1.1 督脈溝通聯(lián)絡(luò)腦與腎督脈是十四經(jīng)中唯一一條直接與腦有絡(luò)屬關(guān)系的經(jīng)脈[11]?！峨y經(jīng)·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之輸，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦?！薄端貑枴す强照摗吩唬骸岸矫}者，與太陽起于目內(nèi)眥，上額交巔，入絡(luò)腦?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“督脈之別，名曰長強(qiáng)，挾膂上項，散頭上。”根據(jù)上述循行路線可知，督脈與腦密切相關(guān)，故部分醫(yī)者提出“督脈乃腦之經(jīng)絡(luò)”?！端貑枴す强照摗吩唬骸岸矫}者……其絡(luò)循陰器……至少陰與巨陽中絡(luò)者，合少陰上股內(nèi)后廉，貫脊，屬腎……還出別下項，循肩內(nèi)，挾脊抵腰中，入循膂，絡(luò)腎?！薄鹅`樞·海論》曰：“督脈貫脊，上至風(fēng)府，入屬于腦。”可見，督脈在循行上還和腎相關(guān)聯(lián)，通過督脈與足太陽經(jīng)、足少陰經(jīng)的溝通聯(lián)絡(luò)，腦與腎被緊密聯(lián)系在一起。

《素問·五臟生成》曰：“諸髓者，皆屬于腦?！薄夺t(yī)經(jīng)精義》曰：“蓋髓者，腎精所生，精足則髓作……精以生神，精足神強(qiáng)，自多伎巧?！蹦X髓是大腦功能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精生髓，上充于腦，濡養(yǎng)腦神以成腦主元神之用是通過督脈溝通聯(lián)絡(luò)腎與腦的作用實現(xiàn)的。正如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》所言：“腦為髓海，實由腎中真陰真陽之氣，醞釀化合而成，緣督脈上升而灌注于腦”。督脈向上通于腦，向下通于腎，是聯(lián)系腎、髓、腦的重要通路，督脈暢通，精得以上充入腦，腦有所養(yǎng)則精神振奮，神清智健，反應(yīng)靈敏，動作自如。

1.2 督脈主全身之陽氣《奇經(jīng)八脈考》曰：“督者都也，督脈為陽脈都綱”，“督”有總督、統(tǒng)率之意?！妒慕?jīng)發(fā)揮》曰：“督之為言都也，行背之中行，為陽脈之都綱……以人之脈絡(luò)，周流于諸陽之分，譬猶水也，而督脈則為之督剛，故曰陽脈之海?！倍矫}主線循行經(jīng)過后背正中，背為陽，且手、足三陽經(jīng)與其均于大椎交會，陽維脈與其于風(fēng)府、啞門交會，陽蹺脈通過足太陽經(jīng)與督脈風(fēng)府相通[12]。故督脈能總督諸陽，通過統(tǒng)領(lǐng)、調(diào)節(jié)全身陽氣保證臟腑器官正常的功能活動。

《備急千金要方》曰：“頭者，身之元首……三百六十五絡(luò)，皆上歸于頭。頭者，諸陽之會也?！鳖^為腦之舍，《素問集注》載：“諸陽之神氣，上會于頭；諸髓之精，上聚于腦。故頭為精髓神明之府”，五臟六腑之陽氣皆匯聚于頭，為腦所用，腦得益于陽氣的溫煦、激發(fā)、推動方能正常發(fā)揮其“主持五神，以調(diào)節(jié)五臟，四肢百骸之用”(《錦囊秘錄》)。若腦中陽氣虧虛，則髓海失養(yǎng)，靈機(jī)失用，表現(xiàn)神情呆滯、反應(yīng)遲鈍、遇事善忘、少言懶動、肢體笨拙諸癥?！鹅`樞·口問》曰：“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之?！?，此“上氣”即指陽氣，明確指出陽氣不足是腦病發(fā)生的重要病機(jī)[13]?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄·治大氣下陷方》亦曰：“大氣因下陷，不能上達(dá)于腦，而腦髓神經(jīng)無所憑借也?！倍矫}作為“陽脈之總綱”，能總督一身之陽氣。因此，可通過調(diào)節(jié)督脈，振奮協(xié)調(diào)陽經(jīng)經(jīng)氣，從而改善腦功能。

此外，督脈主線行于背部正中，與膀胱經(jīng)并行，督脈背部經(jīng)穴與膀胱經(jīng)背俞穴以及夾脊穴的位置依次處于相同的水平面，彼此經(jīng)氣互通。因此，督脈可以通過背俞穴和夾脊穴調(diào)節(jié)控制體腔深部的臟腑功能，形成以督脈為中心，聯(lián)系臟腑的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)[12]?！端貑枴す强照摗吩唬骸岸矫}者，起于小腹以下骨中央”，正當(dāng)“丹田”，督脈為原氣所發(fā)，斡旋元?dú)獾耐?，并且其分支與腎相連。腎為命門之所在，元陰元陽內(nèi)寓其中，元陽作為臟腑功能活動的動力來源，需借助督脈的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用輸布于全身，故督脈還可通行元?dú)?，敷布命門之火，溫煦推動臟腑功能[14]。

綜上所述，VD病位雖在腦，但病機(jī)主要為腎精不足，精不化髓，神失所養(yǎng)?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，腎中精氣是人生命活動之本，五臟之陰陽根于腎，腎陰、腎陽是全身各臟腑陰陽的根本，所謂“五臟之陰氣，非此不能滋；五臟之陽氣，非此不能發(fā)”(《景岳全書》)。因此，腎精虧虛不僅造成生髓不足，腦竅失養(yǎng)，還會導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，進(jìn)而影響氣血運(yùn)行、津液輸布，致使瘀血痰濁內(nèi)生。諸邪蘊(yùn)積壅滯，化熱生風(fēng)，釀生濁毒，毒邪乘髓?？仗摚]阻腦絡(luò)，清竅受蒙，神機(jī)失調(diào)，靈機(jī)記憶漸失，發(fā)為VD。根據(jù)督脈的生理特點(diǎn)和功能選用督脈穴位施治切合VD的主要病機(jī)，可通督脈、振督陽，不僅有補(bǔ)腎溫陽、益精填髓、健腦益智之用，還能化瘀血、祛痰濕、通腦絡(luò)，標(biāo)本兼治。

2 針灸督脈經(jīng)穴治療VD的方法

目前，臨床選取督脈治療VD常用的針灸方法主要是根據(jù)VD的病因病機(jī)、督脈循行路線的特點(diǎn)以及治療手段的特色綜合形成的，并且取得了較好的治療效果。

2.1 毫針針刺

2.1.1 循經(jīng)督刺針法談太鵬等[15]將90例VD患者隨機(jī)分為循經(jīng)督刺治療組和對照組，每組45例。對照組采用常規(guī)針刺治療。循經(jīng)督刺治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，再針刺百會、水溝，并沿督脈循行方向取命門、腰陽關(guān)、筋縮、至陽、靈臺、神道、大椎，由下向上呈15～30°進(jìn)針，得氣后施以蒼龍擺尾和循攝手法，達(dá)到通陽醒神的目的。5個療程結(jié)束后，循經(jīng)督刺組患者的簡易精神狀態(tài)檢查表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分較對照組提高更明顯，有效率為86.6%，高于對照組的63.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.1.2 頭穴久留針法汪瑛等[16]觀察頭穴久留針對VD患者M(jìn)MSE、Blessed癡呆量表(blessed dementia scale，BDS)、Barthel指數(shù)(barthel index，BI)的影響。將60例患者隨機(jī)分為治療組、對照組，每組30例，兩組均予以神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)西藥治療。在此基礎(chǔ)上，治療組采取頭穴久留針法治療，取百會、神庭、四神聰，沿頭皮15°斜刺進(jìn)針，并快速捻轉(zhuǎn)行針，留針8 h。對照組選穴、進(jìn)針和補(bǔ)瀉手法與治療組一致，但僅留針30 min。結(jié)果顯示，兩組治療后三個觀察指標(biāo)評分都得到提高，但頭穴久留針法的療效更佳。

2.1.3 通督調(diào)神針法通督調(diào)神針法是賴新生教授在中醫(yī)理論指導(dǎo)下創(chuàng)立的一種針灸療法，該法常取督脈水溝、百會為主穴，振奮陽氣、溫煦臟腑、推動氣血津液運(yùn)行，已被廣泛用于腦卒中、VD等腦血管疾病的臨床治療。張剛等[17]將90例腦梗死后VD患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各45例。兩組均口服西藥降血壓、降血脂，在此治療基礎(chǔ)上，對照組給予普通針刺法，觀察組給予通督調(diào)神針法。治療2個療程后，以MMSE和日常生活活動能力(Activities of daily living，ADL)評分為觀察指標(biāo)評價療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通督調(diào)神針法在改善患者M(jìn)MSE和ADL評分方面的效果比普通針刺法更加顯著。

2.1.4 溫通針法溫通針法是由鄭魁山教授根據(jù)長期的實踐經(jīng)驗創(chuàng)立的特色針法。該法補(bǔ)瀉兼施，溫通相合，以溫補(bǔ)為主，同時還能祛寒濕、散瘀血、化痰濁，臨床常用于治療虛勞為本，寒濕、痰濁、瘀滯為標(biāo)的虛實夾雜證[18]。楊曉波等[19]將大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、藥物組、溫通針法組、平補(bǔ)平瀉組和捻轉(zhuǎn)針法組，每組10只。采取反復(fù)夾閉大鼠雙側(cè)頸總動脈再灌注的方法制作VD模型，其中，模型組不做其他處理，藥物組予以尼莫地平溶液灌胃，其余三組均選取相同穴位(大椎、百會、神庭)，分別施以溫通針法、平補(bǔ)平瀉針法和捻轉(zhuǎn)針法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與平補(bǔ)平瀉針法、捻轉(zhuǎn)針法相比，溫通針法改善學(xué)習(xí)記憶能力受損的療效更顯著，有較好的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 灸法

2.2.1 化瘀通絡(luò)灸化瘀通絡(luò)灸法是楊駿教授在多年臨床經(jīng)驗和大量實驗研究基礎(chǔ)上，總結(jié)提出的一種對VD行之有效的艾灸療法。他認(rèn)為，VD的病位在腦，以髓海空虛為本，腦絡(luò)瘀阻為標(biāo)，治療要以填髓益智、化瘀通絡(luò)為主。該療法主要艾灸督脈經(jīng)穴，起到化瘀血、通腦絡(luò)、填髓海、醒神智的作用，臨床防治VD效果顯著[20]。姚婷婷等[21]將30例VD患者分為化瘀通絡(luò)灸組與西藥組，各15例。兩組均以口服尼莫地平作為基礎(chǔ)治療，化瘀通絡(luò)灸組給予壓灸百會，懸灸神庭、大椎治療，西藥組給予鹽酸多奈哌齊口服治療，治療12周后評價療效。結(jié)果顯示，化瘀通絡(luò)灸組有效率為93.3%，西藥組有效率為53.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.2 烙灸回醫(yī)烙灸法屬于回醫(yī)發(fā)泡療法，操作時先將治療所選穴位的解剖位置作為中心點(diǎn)，待烙灸器的針身下1/3被燒紅后，迅速烙于穴位及其左、右、前、后約0.5 cm處，隨即將針尖撤離皮膚，以操作部位的皮膚發(fā)紅為度，不刺破皮膚[22]。王順吉等[23]將120例VD患者隨機(jī)分為3組，每組40例，分別予以督脈烙灸、常規(guī)針刺以及督脈烙灸結(jié)合常規(guī)針刺治療。治療4周后發(fā)現(xiàn)，每組都能改善患者的臨床證候、提高認(rèn)知水平、恢復(fù)日常生活能力，安全性高，并且絡(luò)灸督脈穴位聯(lián)合常規(guī)針刺療法的總體療效優(yōu)于單獨(dú)烙灸和常規(guī)針刺治療。

2.3 針灸并用張雅靜[24]將60例VD患者隨機(jī)分為試驗組和對照組，每組30例。兩組均予西藥控制血壓、血糖等基礎(chǔ)治療，試驗組采取醒神通督法溫針灸治療，對照組采取單純針刺治療，30 d為1個療程，治療2個療程后以MMSE、ADL和血管性癡呆辨證量表(syndrome differentiation scale for vascular dementia，SDSVD)評分為觀察指標(biāo)評價療效。結(jié)果表明，醒神通督法溫針灸治療不但能改善患者的認(rèn)知功能、日常生活能力以及肢體運(yùn)動功能，還可以有效緩解腎精虧虛、痰瘀阻竅、瘀血阻絡(luò)等不同證型患者的證候表現(xiàn)，并且療效明顯優(yōu)于單純針刺法。

2.4 其他針灸療法

2.4.1 電針王婧[25]將90例VD患者隨機(jī)分為治療組30例、針刺對照組30例和藥物對照組30例。治療組給予電針頭項部的督脈腧穴結(jié)合背俞穴針刺治療，針刺對照組給予傳統(tǒng)針刺治療，藥物對照組給予口服尼莫地平治療。結(jié)果表明，電針督脈頭項部腧穴聯(lián)合針刺背俞穴在改善中醫(yī)證候、提高認(rèn)知水平和日常生活自理能力方面的療效優(yōu)于西藥及傳統(tǒng)針刺治療。

2.4.2 芒針張玉龍[26]觀察芒針透刺治療VD的療效，將60例VD患者隨機(jī)分為兩組，各30例。其中，對照組給予鹽酸多奈哌齊片口服治療，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，選取百會透刺腦戶、大椎透刺至陽、筋縮透刺懸樞、腰陽關(guān)透刺長強(qiáng)，兩組治療6周后評定療效。結(jié)果顯示，治療組能顯著提高M(jìn)MSE評分，有效率86.67%，高于對照組的56.67%，提示芒針透刺督脈穴位結(jié)合藥物治療VD效果更好。

2.4.3 梅花針靳小瑩[27]把66例VD患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各33例。兩組在神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組采用普通針刺治療，治療組在采用頭針治療的同時，取頭部督脈、膀胱經(jīng)、膽經(jīng)，予以梅花針針刺。結(jié)果表明，兩組患者的認(rèn)知功能受損情況和日常生活能力都能得到明顯改善，但頭針聯(lián)合梅花針法比普通針刺法更有優(yōu)勢。

2.4.4 穴位埋線葛俠等[28]將60例皮質(zhì)下血管性癡呆患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各30例。兩組都以控制血壓、血糖、血脂作為基礎(chǔ)治療，對照組另給予鹽酸多奈哌齊口服治療，治療組采用督脈穴位埋線治療。治療12周后，治療組有效率為80.0%，對照組有效率為76.7%，兩組治療效果相當(dāng)，但對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%，治療組未發(fā)生不良反應(yīng)，提示督脈穴位埋線治療安全性更高。

3 針灸督脈經(jīng)穴治療VD的作用機(jī)制

3.1 促進(jìn)血管灶周圍神經(jīng)血管的修復(fù)與再生VD患者出現(xiàn)記憶認(rèn)知障礙多與腦組織急性或長期慢性缺血缺氧導(dǎo)致大量神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)。因此，促進(jìn)缺血灶周圍神經(jīng)再生和血管新生，改善腦部微循環(huán)和腦灌注，修復(fù)受損的神經(jīng)元和血管內(nèi)皮細(xì)胞是VD治療的重點(diǎn)[29]。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophicfactor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，BDNF可通過與其特異性受體酪氨酸激酶B (Tyrosine kinase B，TrkB)結(jié)合啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活、生長、分化[30]。田玥等[31]觀察通督醒神針刺法對VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力以及BDNF、TrkB表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，通督醒神針法不僅能使VD大鼠的水迷宮逃避潛伏期比模型組、藥物組明顯縮短，并且能提高VD大鼠海馬CA1區(qū)中BDNF與TrkB的含量，提示該針法可能通過上調(diào)BDNF和TrkB的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，從而提升VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

巢蛋白(nestin)是一種在胚胎時期一過性表達(dá)的中間絲蛋白，具有維持神經(jīng)前體細(xì)胞正常形態(tài)的功能，是神經(jīng)前體細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells，NSCs)的特異性標(biāo)志物之一[32]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷后Nestin表達(dá)增高，促進(jìn)了NSCs的增殖，并參與受損腦組織的修復(fù)[33]。Doublecortin(以下簡稱DCX)是一種神經(jīng)元前體細(xì)胞微管相關(guān)蛋白，主要在NSCs向未成熟神經(jīng)元分化過程中大量表達(dá)，并在神經(jīng)元遷移過程中發(fā)揮重要作用，是神經(jīng)發(fā)生的特異性標(biāo)記物[34]。樊吟秋等[35]研究發(fā)現(xiàn)，化瘀通絡(luò)灸法能提高VD大鼠神經(jīng)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞移植后海馬區(qū)Nestin和DCX的表達(dá)，表明該療法能促進(jìn)NSCs的增殖、遷移、分化，促進(jìn)神經(jīng)新生和腦功能的恢復(fù)，提高VD大鼠的延遲回憶水平。

星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)數(shù)量最多、分布最廣、胞體最大的一類膠質(zhì)細(xì)胞[36]。AS通過參與突觸形成、調(diào)節(jié)突觸信號的傳遞和處理，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)和代謝支持以及維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等參與學(xué)習(xí)、記憶等大腦高級活動，在VD等以認(rèn)知功能損害為主要表現(xiàn)的諸多疾病中均有涉及AS的改變[37]。神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)是AS中具有特征性的標(biāo)記物，在正常AS中GFAP的表達(dá)很少，當(dāng)大腦缺血缺氧時，海馬CA1區(qū)GFAP表達(dá)明顯增多，而大量GFAP堆積會產(chǎn)生阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)的膠質(zhì)瘢痕，不利于神經(jīng)元軸突的再生[38]。神經(jīng)絲蛋白(neurofilament protein，NF)是神經(jīng)元所特有的細(xì)胞骨架，在維持神經(jīng)元形態(tài)以及神經(jīng)系統(tǒng)正?；顒颖匦璧妮S漿運(yùn)輸方面發(fā)揮重要作用[39]，NF的表達(dá)能反應(yīng)神經(jīng)元的功能狀態(tài)，有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后缺血核心區(qū)受損神經(jīng)元NF表達(dá)喪失[40]。楊超等[41]研究發(fā)現(xiàn)，對VD大鼠督脈百會、風(fēng)府予以針刺和電針治療均能抑制大鼠海馬CA1區(qū)GFAP的表達(dá)，增強(qiáng)NF的表達(dá)，從而促進(jìn)腦組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建，且電針治療效果比單純針刺好，優(yōu)勢明顯。

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)均能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，有助于新生血管的形成[42-43]。張曼等[44]采用四血管阻斷法制作VD大鼠模型，觀察化瘀通絡(luò)灸對VD大鼠血清體外干預(yù)HUVEC-12細(xì)胞VEGF、bFGF蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化瘀通絡(luò)灸法能顯著提高VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，增強(qiáng)HUVEC-12的VEGF、bFGF蛋白的表達(dá)，提示化瘀通絡(luò)灸法治療VD機(jī)制可能與其促血管生成作用有關(guān)。

3.2 抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡是由相關(guān)基因調(diào)控，按照一定程序控制的細(xì)胞自我破壞和死亡[45]。細(xì)胞凋亡是造成腦缺血再灌注后遲發(fā)性持續(xù)神經(jīng)細(xì)胞損傷的重要因素，學(xué)習(xí)記憶功能會因腦缺血后的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡和凋亡受損[46]。

研究證實，腦缺血損傷發(fā)生后，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞周期控制、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞凋亡分化[47]。c-Jun氨基末端激酶(以下簡稱JNK)信號途徑是MAPK家族的重要組成部分，參與細(xì)胞增殖、分化及凋亡等過程。腦缺血再灌注損傷可以通過激活JNK通路進(jìn)而激活凋亡級聯(lián)反應(yīng)，促使海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)生凋亡，造成神經(jīng)元變性損傷[48]。陳采益等[49]研究發(fā)現(xiàn)，電針督脈后海穴能降低VD大鼠海馬CA1區(qū)c-Jun氨基末端激酶蛋白的表達(dá)，抑制腦缺血誘發(fā)的神經(jīng)元凋亡，預(yù)防繼發(fā)性損傷，有益于受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。

β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在腦組織中的代謝異常和沉積是VD病程中重要的病理學(xué)改變[50]。Aβ沉積會使線粒體出現(xiàn)氧化損傷，造成神經(jīng)細(xì)胞能量供應(yīng)不足，進(jìn)而加重已經(jīng)出現(xiàn)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，最終影響學(xué)習(xí)記憶功能[51]。Aβ跨血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)主要通過腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(low density lipoprotein-receptor related protein-1，LRP-1)受體系統(tǒng)完成，RAGE介導(dǎo)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，LRP-1介導(dǎo)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)出腦。研究表明，可以通過調(diào)節(jié) RAGE和LRP-1受體系統(tǒng)清除Aβ沉積[52]。王婧吉等[53]觀察發(fā)現(xiàn)，艾灸VD大鼠百會、大椎、風(fēng)府后，大鼠皮層額葉和海馬CA1區(qū)線粒體的腫脹變性程度會隨著RAGE降低、LRP-1升高得到明顯的改善，認(rèn)為艾灸督脈組穴可以通過調(diào)節(jié)RAGE和LRP-1的表達(dá)水平降低腦內(nèi)Aβ含量，從而改善VD大鼠神經(jīng)元線粒體的損傷。

3.3 提高突觸可塑性突觸是神經(jīng)元之間信息傳遞和功能活動的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。突觸的形態(tài)與功能發(fā)生較持久改變的特性或現(xiàn)象被稱為突觸可塑性[54]，其重要的表現(xiàn)形式長時程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)是學(xué)習(xí)與記憶的主要生理機(jī)制之一[55]。研究表明，VD大鼠海馬CA1區(qū)LTP減弱，突觸信息傳遞功能可塑性降低，導(dǎo)致大鼠發(fā)生空間認(rèn)知障礙[56]。參與LTP的形成或調(diào)節(jié)涉及多種分子，其中，N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)通過調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流在LTP的誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用[57]。

陳樂文等[58]研究發(fā)現(xiàn)，電針VD大鼠百會、神庭穴后，VD大鼠水迷宮工作記憶測試逃避潛伏期縮短，新物體識別指數(shù)升高，可能是因為電針提高前額葉組蛋白H3K9乙酰化修飾相關(guān)蛋白CBP(CREB-binding protein，CREB結(jié)合蛋白)、EIA結(jié)合蛋白P300(EIA binding protein P300，P300)水平，介導(dǎo)組蛋白H3K9乙酰化恢復(fù)，進(jìn)而增加突觸可塑性相關(guān)蛋白N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-aspartic acid receptor 1，NMDAR1)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體2B (N-methyl-D-aspartic acid receptor 2B，NMDAR2B)表達(dá)，提高以NMDAR介導(dǎo)的LTP為基礎(chǔ)的突觸功能可塑性，從而促進(jìn)VD大鼠認(rèn)知記憶功能的恢復(fù)。

3.4 調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，由腦組織內(nèi)乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)分解產(chǎn)生，主要功能是維持意識的清醒，在記憶、學(xué)習(xí)過程中發(fā)揮重要作用。乙酰膽堿受體主要包括毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptors，m-AChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，n-AChR)。當(dāng)VD發(fā)生時，腦組織膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)生理功能均存在嚴(yán)重障礙[59]，患者的認(rèn)知功能損害涉及膽堿能遞質(zhì)及其受體的變化[60]。楊曉波等[19]觀察在督脈經(jīng)穴施以溫通針法對VD大鼠行為學(xué)能力及n-AChRα4、α7表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該治療方法能顯著提高VD大鼠的學(xué)習(xí)和空間記憶能力，并且與其他對照組相比，溫通針法組n-AChRα4、α7表達(dá)的增加最明顯，提示其治療機(jī)制可能與上調(diào)海馬n-AChR表達(dá)水平有關(guān)。

3.5 減輕炎性反應(yīng)腦缺血后產(chǎn)生的炎性反應(yīng)與缺血后的繼發(fā)性腦損傷密切相關(guān)[61]。炎性細(xì)胞因子是炎性反應(yīng)過程中起到一定協(xié)調(diào)作用的免疫因子，主要分為促炎因子和抗炎因子兩大類[62]。研究表明，不同年齡段的VD患者腦脊液中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β等炎性因子水平明顯高于正常人，而此類炎性因子的過度表達(dá)會啟動多種細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，通過多種途徑使神經(jīng)元受損，加速細(xì)胞凋亡，是VD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[63]。張風(fēng)云等[64]觀察化瘀通絡(luò)灸法對皮質(zhì)下血管性癡呆(Subcortical vascular dementia，SVD)大鼠學(xué)習(xí)記憶成績及額葉皮質(zhì)下白質(zhì)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β陽性細(xì)胞表達(dá)的影響。結(jié)果表明，化瘀通絡(luò)灸法能抑制炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β的產(chǎn)生，減輕缺血引起的神經(jīng)細(xì)胞炎性損傷，從而改善SVD大鼠的認(rèn)知水平。

4 結(jié)語

以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，選取督脈經(jīng)穴治療VD有效率高，能較快改善患者的認(rèn)知狀況、智能水平及行為生活能力。針灸督脈治療VD不僅方法多樣，而且安全可靠，簡便經(jīng)濟(jì)，優(yōu)勢明顯，適用于患者的長期康復(fù)治療。此外，大量的動物實驗也已從一定的廣度和深度論證了針灸督脈經(jīng)穴治療VD多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制。

目前，針灸學(xué)界開展的針灸督脈治療VD的臨床與動物實驗研究一定程度上證明了其治療的有效性和科學(xué)性，但還存在一些不足之處，需要在以后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)。目前，臨床研究存在的主要問題有：單個研究樣本量偏小；診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一；療效判定多采用以記憶、語言、行為改善情況作為觀察指標(biāo)的量表，評分結(jié)果易受主觀因素影響，客觀化的指標(biāo)應(yīng)用較少；療效觀察多以短期、近期為主；研究集中于已確診的中晚期患者，針灸督脈預(yù)防VD發(fā)生的研究較少；治療以改善患者智能障礙為主，對同時可能出現(xiàn)的精神、神經(jīng)癥狀關(guān)注不夠；治療方案中關(guān)于操作過程的細(xì)節(jié)以及量化標(biāo)準(zhǔn)的描述不夠明確。動物實驗研究存在的主要問題有：復(fù)制的VD模型多是缺血性和低灌注造成的，出血性VD模型少見于報道，無法全面反映針灸督脈治療VD的療效及機(jī)制；多采取跳臺實驗和Morris水迷宮法對VD動物模型進(jìn)行行為學(xué)觀察，不能精確評價模型的真實狀態(tài)；現(xiàn)階段的機(jī)制研究思路有局限性，例如甚少探討針灸督脈如何影響與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的分子通路；雖選取多個實驗指標(biāo)觀察，但多是對每個指標(biāo)單獨(dú)進(jìn)行研究與闡述。

基于上述情況，在今后針灸督脈防治VD的臨床研究中應(yīng)加大樣本量，統(tǒng)一診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范各種針灸療法的標(biāo)準(zhǔn)化方案，完善療效評價體系，增加生化、影像學(xué)等指標(biāo)，客觀評價腦功能恢復(fù)程度，關(guān)注患者精神、神經(jīng)癥狀改善情況，追蹤回訪觀察長期療效，嘗試對腦卒中患者進(jìn)行早期干預(yù)研究，求證針灸督脈治療效果的真實性、穩(wěn)定性與持續(xù)性。動物實驗機(jī)理研究方面，應(yīng)積極摸索新的VD模型復(fù)制方法，探求更加客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)，充分結(jié)合分子生物學(xué)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)，開展多指標(biāo)、多通路、多層面的機(jī)制研究。

總之，將來在開展針灸督脈防治VD的臨床及機(jī)理研究工作時，實驗設(shè)計要更科學(xué)、更深入、更完善，為提高臨床療效提供更多科學(xué)依據(jù)。