劉芙君，陳黎明，王勇

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院推拿科，濟(jì)南 250021；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心內(nèi)科

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)（PCI）可極大地改善冠心病患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，明顯減少心肌梗死導(dǎo)致的死亡，但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）可增加主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生率，是影響患者近期和遠(yuǎn)期療效及預(yù)后的主要因素［1-2］。目前關(guān)于ISR的病理生理機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為ISR主要由于新生內(nèi)膜增生導(dǎo)致，而新生內(nèi)膜增生則是血管損傷及低血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)下引起的一種血管炎性反應(yīng)，包括一系列復(fù)雜的信號(hào)通路和生物效應(yīng)過程，如炎癥、血栓形成、血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等［3］。鈣結(jié)合蛋白S100A4是鈣結(jié)合蛋白S100家族中的一員，在人類冠狀動(dòng)脈組織中幾乎檢測(cè)不到，但在再狹窄冠狀動(dòng)脈病變的平滑肌細(xì)胞中明顯表達(dá)，是再狹窄冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的生物標(biāo)志物［4］。在我國(guó)針刺內(nèi)關(guān)穴、郄門穴治療心臟疾病已經(jīng)有2 000年的歷史，目前可作為心臟疾病的一種替代療法［5］。然而，目前關(guān)于針刺內(nèi)關(guān)穴、郄門穴對(duì)冠心病PCI后ISR及血清S100A4的影響鮮見報(bào)道，為此我們進(jìn)行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～70周；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［6］中的穩(wěn)定性冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③按照中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》［7］的標(biāo)準(zhǔn)方法，行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)和PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及惡性腫瘤、出血性疾病者；②合并嚴(yán)重心律失常、肺動(dòng)脈高壓、貧血、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄、難以控制的高血壓、急慢性感染性疾病者；③妊娠或哺乳期婦女；④復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影時(shí)發(fā)現(xiàn)原支架置入血管的其他部位或其他冠脈血管出現(xiàn)狹窄者；⑤參加其他干預(yù)性的臨床研究者；⑥依從性不好，不能按時(shí)接受治療者；⑦治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)者；⑧發(fā)生心血管意外事件導(dǎo)致試驗(yàn)終止者。選擇2019年1月—2020年6月山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院心內(nèi)科收治、符合上述標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施PCI的冠心病患者322例，隨機(jī)分為電針組167例、非電針組155例。電針組男101例、女66例，年齡（61.63±8.87）歲，既往合并心肌梗死32例、高血壓85例、糖尿病36例、血脂異常58例、腦卒中49例，左心室內(nèi)徑4.91（4.62，5.13）cm，左心室射血分?jǐn)?shù)60%（59%，62%），支架數(shù)量（1.9±1.1）個(gè)，支架直徑（2.97±0.33）mm，支架總長(zhǎng)度（40.42±16.89）mm。非電針組男98例、女57例，年齡（62.95±9.26）歲，既往合并心肌梗死36例、高血壓79例、糖尿病32例、血脂異常54例、腦卒中40例，左心室內(nèi)徑4.87（4.62，5.15）cm，左心室射血分?jǐn)?shù)59%（58%，61%），支架數(shù)量（2.1±1.3）個(gè)，支架直徑（2.86±0.39）mm，支架總長(zhǎng)度（43.89±17.56）mm。兩組上述資料均具有可比性（P均>0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核［省醫(yī)倫批第：（SWYX：NO.2019-405）］，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組PCI后給予標(biāo)準(zhǔn)的藥物方案，包括阿司匹林腸溶片+氯吡格雷抗凝，他汀類藥物調(diào)脂，以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、抗心絞痛藥物等；術(shù)后接受規(guī)律門診隨訪，心內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)患者病情作出判斷，并根據(jù)病情調(diào)整用藥方案。電針組在PCI后1周開始接受電針刺激治療，具體方法：在雙上肢掌側(cè)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴處90°進(jìn)針，得氣后將單側(cè)肢體的兩個(gè)穴位連接到一對(duì)電極上，使用電針儀以脈沖頻率1～100 Hz的疏密波切換，電流強(qiáng)度0.1～0.5 mA，調(diào)整強(qiáng)度以保持針體輕微顫動(dòng)，治療時(shí)間為30 min。每周治療3次，共24周。

1.3 ISR發(fā)生情況觀察方法兩組均于PCI后24周行冠狀動(dòng)脈造影，結(jié)果由2位以上本院心內(nèi)科介入醫(yī)師進(jìn)行判讀。以支架腔內(nèi)兩端（距支架邊緣≤5 mm）或支架內(nèi)加兩端的管腔內(nèi)徑狹窄程度≥50%診斷為ISR，記錄兩組ISR發(fā)生情況。

1.4 血清S100A4檢測(cè)方法采用ELISA法。兩組PCI后即刻（治療前）及PCI后24周（治療后）行冠脈造影時(shí)抽取動(dòng)脈血5 mL，2 000 r/min離心10 min，離心半徑20 cm。取上層血清1.5 mL，存入無(wú)菌EP管中，-80℃冰箱保存。采用ELISA試劑盒檢測(cè)血清S100A4水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.5 隨訪方法兩組治療后每月隨訪1次，隨訪至少12個(gè)月或以MACE為隨訪終點(diǎn)。MACE包括再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛、急性非致死性心肌梗死、心源性死亡，記錄兩組生存時(shí)間及隨訪期間MACE發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制兩組的生存曲線，Log-Rank檢驗(yàn)比較兩組生存時(shí)間。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ISR發(fā)生率比較電針組、非電針組分別發(fā)生ISR 15例（8.98%）、39例（25.16%），兩組比較P<0.05。

2.2 治療前后兩組血清S100A4水平比較治療前后電針組血清S100A4水平分別為（515.06±13.24）、（412.07±14.56）ng/mL，非電針組分別為（513.06±14.24）、（510.91±13.01）ng/mL；與治療前比較，治療后電針組血清S100A4水平降低，且低于非電針組治療后（P均<0.05）。

2.3 兩組MACE發(fā)生率比較電針組發(fā)生再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛9例、急性非致死性心肌梗死7例、心源性死亡1例，MACE發(fā)生率為10.18%；非電針組發(fā)生再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛17例、急性非致死性心肌梗死10例、心源性死亡3例，MACE發(fā)生率為25.81%；兩組MACE發(fā)生率比較P<0.05。

2.4 兩組生存時(shí)間比較電針組生存時(shí)間為（10.11±0.87）月，非電針組生存時(shí)間為（7.55±0.64）月；兩組比較P<0.05。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，ISR多發(fā)生在PCI后1～3個(gè)月內(nèi)，主要發(fā)生在支架內(nèi)部或支架近、遠(yuǎn)端5 mm以內(nèi)［8-9］。ISR的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，最被廣泛接受的是“損傷—反應(yīng)”學(xué)說(shuō)［10］。在該學(xué)說(shuō)中，置入的支架可以損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜，導(dǎo)致廣泛的炎癥反應(yīng)。炎癥因子可加重?fù)p傷內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移［11］；同時(shí)可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管重構(gòu)，發(fā)生管腔內(nèi)再狹窄［12］。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，內(nèi)關(guān)穴是手厥陰心包經(jīng)的常用腧穴，為心包經(jīng)的絡(luò)穴，通于陰維，也是百脈交會(huì)穴之一。郄門穴是手厥陰心包經(jīng)的郄穴，內(nèi)關(guān)與郄門二者配合應(yīng)用可治療胸痹心痛。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前1～2 h給予電針預(yù)刺激雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴30 min，可顯著降低PCI后24 h 4a型心肌梗死（MI4a）的發(fā)生率，PCI后6個(gè)月超聲心動(dòng)圖顯示電針組心臟功能較對(duì)照組明顯改善［5］。本研究首次運(yùn)用電針刺激冠心病PCI后患者雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴，結(jié)果顯示可以顯著降低ISR發(fā)生率，因此有利于改善患者的預(yù)后。

鈣結(jié)合蛋白S100A4由101個(gè)氨基酸組成，分別以非共價(jià)鍵二聚體和共價(jià)鍵二聚體存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外，在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等有表達(dá)［13］。S100A4不僅與腫瘤疾病密切相關(guān)，與動(dòng)脈粥樣硬化也密切相關(guān)，能夠增強(qiáng)血管內(nèi)皮趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、白細(xì)胞介素8（IL-8）和細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）的釋放，活化炎癥反應(yīng)，增加斑塊的不穩(wěn)定性［14］。研究顯示，冠心病患者血清S100A4升高，且升高越明顯提示病情越重，同時(shí)在支架誘導(dǎo)再狹窄增厚內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)［15］。S100A4可與晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）結(jié)合，通過一系列的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶13（MMP-13）升高，由此導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與沉積，誘導(dǎo)新生血管生成［16-17］。因此，S100A4在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。本研究結(jié)果顯示，電針刺激雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴可以降低冠心病患者PCI后的血清S100A4。因此，我們認(rèn)為電針雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴減少ISR的發(fā)生可能與降低血清S100A4，從而抑制了支架置入術(shù)后血管床的炎癥反應(yīng)，或者延緩了冠脈中膜平滑肌細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，進(jìn)而減少了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有關(guān)。同時(shí)本研究顯示，電針組MACE發(fā)生率明顯低于非電針組而生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于非電針組，說(shuō)明電針刺激內(nèi)關(guān)穴、郄門穴能夠明顯改善冠心病PCI患者的預(yù)后。

綜上所述，電針刺激雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴可以有效降低冠心病患者PCI后ISR的發(fā)生率、血清S100A4水平及MACE發(fā)生率，同時(shí)有助于改善患者的預(yù)后。因此，電針刺激雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴、郄門穴可能是一種簡(jiǎn)便、有效的治療方法，為將來(lái)冠心病PCI后患者的治療和康復(fù)提供了思路。但本研究為單中心研究，可能會(huì)在一定程度上存在選擇偏倚。目前關(guān)于血清S100A4是否參與了ISR的發(fā)病機(jī)制尚未可知，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究。