孫章胤，畢宇峰，謝思睿，紀昌春

(1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003)

紀昌春(1984-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師，研究方向：針灸臨床療效及循證評價研究。

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一種常見的功能性胃腸疾病，臨床以上腹疼痛和餐后早飽、噯氣為典型癥狀[1]。研究顯示，F(xiàn)D的發(fā)病率在10%～20%[2]，因其反復發(fā)作的胃腸癥狀和伴隨的情緒障礙嚴重損害患者生活質量和工作[3]。

FD發(fā)病機制是復雜的、多因素的，目前研究證實FD患者胃腸道癥狀和上腹疼痛的嚴重程度與內臟高敏感性呈現(xiàn)正相關的關系[4-5]。而內臟高敏感性是FD重要發(fā)病機制之一[6]，故調節(jié)內臟高敏感性是治療FD上述癥狀的重要靶點。當前調節(jié)內臟高敏感性以止痙、鎮(zhèn)痛藥為主，藥物的治療主要用于緩解疼痛癥狀，并不對該病具有特效作用[7]。而最近一些研究表明，針灸不僅在降低FD患者內臟高敏感性方面效果理想[8]，副作用較傳統(tǒng)止痙、鎮(zhèn)痛類藥物少[9]、能明顯改善患者生活質量[10]，而且在循證醫(yī)學的臨床實踐方面證實具有療效穩(wěn)定和安全系數(shù)較高的優(yōu)點[11-12]。此外，基礎研究也證實針刺可以減輕大鼠內臟高敏感性[13-14]。因此針灸療法可廣泛應用于調節(jié)功能性胃腸病患者內臟高敏感性，但其潛在機制需要進一步闡述。

內臟高敏感性是指腸道對不同刺激引起的疼痛的感知增加，是功能性胃腸道疾病患者的一種特有反應[15]。針刺調節(jié)內臟高敏感性與外周、中樞神經(jīng)和胃腸神經(jīng)化學物質，包括神經(jīng)遞質、神經(jīng)肽和細胞因子，以及不同的信號通路密切相關[16]。因此，本文從外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)以及其他胃腸道血清指標等方面闡述針刺治療FD內臟高敏感性的機制，以期引導進一步完善針刺調節(jié)內臟高敏感性進而有效治療FD的研究。

1 針刺調節(jié)外周神經(jīng)系統(tǒng)機制

內臟疼痛的神經(jīng)轉導通路主要分為外周通路和中樞通路，目前對針刺治療胃腸道內臟疼痛的神經(jīng)系統(tǒng)機制的研究主要集中在這些傳導通路的調控上[17]。針刺緩解胃腸道內臟疼痛的外周神經(jīng)學機制的研究主要涉及神經(jīng)遞質、多肽和細胞因子以及受體，從而使得內臟高敏感性減弱[18]，進一步達到緩解FD臨床癥狀的目的。

1.1 5-羥色胺(5-HT)

5-HT及其受體廣泛存在于胃腸道肌腸神經(jīng)叢中，是調節(jié)消化道功能的重要神經(jīng)遞質，與機體內臟敏感性密切相關[19]。如范建超等[20]研究針刺足三里穴對FD型大鼠內臟高敏感性和精神狀態(tài)的影響，研究組予以針刺大鼠足三里穴，模型組不予治療，觀察干預14 d后研究組的大鼠脊髓5-HT水平精神狀態(tài)，結果發(fā)現(xiàn)研究組FD大鼠脊髓5-HT水平降低且OFT距離延長，提示針刺足三里穴可降低5-HT水平從而調節(jié)內臟高敏感性并且能有效改善大鼠焦慮狀態(tài)。因此可知，針刺可對5-HT水平進行調控進而調節(jié)機體內臟高敏感性。又如蘆秦梅等[21]探索了雙歧桿菌聯(lián)合胃腸安丸與針刺對兒童功能性胃腸病患者MOT、5-HT的影響，其中對照組使用雙歧桿菌聯(lián)合胃腸安丸，治療組在上述干預方式基礎上聯(lián)合針刺治療，結果顯示研究組的血清MOT、5-HT含量明顯增加，表明針刺可加強調節(jié)5-HT水平，從而有效緩解FD患者的內臟高敏感性。綜上，針刺可以通過調節(jié)5-HT水平緩解患者內臟高敏感性的。

1.2 蛋白酶活化受體(PAR)和瞬時受體電位香草素1受體(TRPV1)

PRA和TRPV1受體是一種非選擇性陽離子通道，它整合了外周和脊髓水平的傷害性刺激，在軀體和內臟疼痛的處理過程中起著重要作用[22-23]。在病理條件下TRPV1的表達增加依賴于PAR2的激活[24]，而PAR2受體激活引起的內臟高敏感性部分是由TRPV1受體介導的[25]。因此，阻斷或抑制PAR或TRPV1受體可能是控制內臟高敏感性的另一有效途徑[26]。如HAN等[27]探討電針對FD型大鼠內臟高敏感性的影響，針刺組將對大鼠足三里、太沖穴進行針刺，在2周的干預后，發(fā)現(xiàn)針刺組降低了大鼠TRPV1、CGRP(降鈣素基因肽)、SP(P物質)的表達，認為針刺能夠通過PAR2、PKC通路調節(jié)TRPV1，減輕FD大鼠內臟高敏感性。此外，TRPV1可誘導神經(jīng)肽CGRP和SP的釋放，而這些神經(jīng)肽卻能夠增加內臟高敏感性進一步誘發(fā)FD腹痛和惡心等癥狀[28]?？傊?，針刺可以通過PAR和TRPV1受體進行調節(jié)內臟高敏感性。

2 針刺調節(jié)中樞神經(jīng)(CNS)生物學機制

雖然胃腸道及其外在神經(jīng)通路參與了胃腸功能的調節(jié)，但CNS是提供外部神經(jīng)輸入的一個重要途徑，以更廣泛的方式提供了外部神經(jīng)輸入，從而調節(jié)胃腸功能[29]。針刺對胃腸道的調節(jié)作用需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個水平的參與[30]，但在FD內臟高敏感性的方面主要涉及NMDA受體、CGRP 和P2X受體。

2.1 NMDA受體

NMDA受體是一種離子性谷氨酸受體[31]，其中NMDA受體的激活對于觸發(fā)中樞敏化至關重要[32]，而中樞敏化是內臟高敏感性變化的重要影響因素[33]?，F(xiàn)代研究側重于針刺胃之俞募配穴法對NMDA受體的影響。如王柳等[34]探討了電針胃之俞、募穴對FD型大鼠迷走神經(jīng)背核NMDA及血清NO表達的影響，給予針刺干預7 d，結果顯示進行針刺的3組大鼠血清NO明顯降低，認為針刺能夠通過調節(jié)中央DMV區(qū)NMDAR受體的活性，從而調節(jié)血清NO的含量。胡夢潔等[35]研究針刺對FD大鼠海馬c-fos和NMDA受體亞基NR2A、NR2B和NR1的影響，給予針刺組電針連續(xù)治療7 d，結果顯示中脘+胃俞組c-fos、NR2A明顯升高，NR1及NR2B下降，認為針刺中脘、胃俞可以通過上調c-fos、NR2A，降低NMDA受體亞基NR1及NR2B，進而可促進胃腸運動和調節(jié)內臟敏感性。綜上，針刺胃之俞募穴可有效調控NMDA受體，從而起到調節(jié)內臟高敏反應的治療作用。

2.2 降鈣素基因相關肽(CGRP)

CGRP廣泛分布于人類外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性感受通路中，其受體也在疼痛通路中表達，因此與疼痛感覺緊密關[36-37]。如徐派的等[38]探究針刺對FD型大鼠VIP(血管活性肽)和CGRP水平的影響，對研究組大鼠予以針刺足三里、太沖穴，治療4周后發(fā)現(xiàn)研究組FD大鼠胃腸道中VIP、CGRP水平明顯降低，認為針刺通過降低大鼠腦腸肽中VIP、CGRP分泌水平調節(jié)FD內臟敏感性。此外，PAR2受體與CGRP、SP(P物質)關系密切，有研究表明多種外來刺激導致肥大細胞的激活和脫顆粒，釋放了大量的胰蛋白酶(TRY)，這些TRY反過來激活PAR2，引起神經(jīng)元興奮，從而釋放傷害性神經(jīng)遞質CGRP和SP，最終增加FD患者的內臟高敏感性[39]。如SHAH等[40]發(fā)現(xiàn)針刺參與了PAR2的激活引起CGRP的釋放，進而調節(jié)內臟高敏感性。如上所述，針刺可以通過降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)CGRP含量調節(jié)有效治療FD患者內臟高敏感性狀態(tài)。

2.3 P2X受體

研究發(fā)現(xiàn)P2X受體家族在內臟疼痛中發(fā)揮重要作用[41]。研究表明P2X受體參與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內臟傷害感受信息的傳導和調節(jié)，并在感覺神經(jīng)元中具有高度選擇性表達[42]。如LIU等[43]證實了針刺抑制外周TRPV1與P2X3受體的共同表達和間接相互作用有關，從而降低內臟高敏感性。LIU等[44]研究發(fā)現(xiàn)針刺上巨虛、天樞穴，可降低背根神經(jīng)節(jié)中P2X2和P2X3受體的表達進而改善大鼠內臟高敏感性?？傊槾炭梢酝ㄟ^一致P2X受體表達達到調節(jié)FD患者內臟高敏感性的治療目的。

3 針刺調節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)

胃腸道敏感性的增加逐漸加劇了FD患者腹痛的程度[45]。因此，有必要尋求針刺調節(jié)胃腸神經(jīng)系統(tǒng)進而調節(jié)內臟高敏感性的機制。研究表明針刺能夠刺激表面穴位會激活ENS，導致腦腸軸釋放不同水平的神經(jīng)化學信號分子和神經(jīng)遞質，如神經(jīng)肽(NPY)、血管活性肽(VIP)、一氧化氮(NO)、生長抑素(SS)等，間接抑制腸道傷害性傳入神經(jīng)激活的神經(jīng)反應，并可誘導內臟疼痛或內臟高敏感性的減弱[46]。但目前研究有關針刺調節(jié)FD內臟高敏反應的ENS機制主要涉及VIP和SS。

3.1 血管活性肽(VIP)

腦腸道肽包含胃腸道激素和神經(jīng)肽，在胃腸道系統(tǒng)和大腦之間的互動中起著重要作用，主要包含如SP和VIP等[47]。研究表明電針可降低結腸黏膜中SP和VIP的表達從而有效改善胃腸道癥狀[48]。VIP是胃腸道激素的一種，其分泌功能的紊亂增強了胃腸道對外來傳入刺激的敏感性[49]。如徐派的等[50]探究電針對FD肝郁脾虛型大鼠中樞及外周VIP及受體VPAC1的影響，其中針刺組予以針刺足三里、太沖穴，連續(xù)干預2周，發(fā)現(xiàn)電針組大鼠VIP及受體VPAC1明顯降低，認為針刺能通過調節(jié)VIP及受體VPAC1的水平，從而調節(jié)內臟敏感性。綜上，針刺能夠調節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)VIP水平進而緩解FD患者內臟高敏感性。

3.2 生長抑素(SS)

在腸道多肽中，SS與餐后上腹疼痛密切相關[51]，因此，針刺通過腸神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)SS水平是緩解內臟高敏感性的一種重要途徑。如張銘銘等[52]研究電針對FD大鼠十二指腸組織中SS的影響，認為電針能夠有效降低大鼠十二指腸中SS水平。羅曉琴等[53]探究電針對FD大鼠血清胃泌素(GAS)和SS表達的影響，經(jīng)過實驗觀察，發(fā)現(xiàn)電針可使FD大鼠GAS水平升高和SS含量顯著下降，認為電針通過調節(jié)GAS和SS水平治療FD胃腸癥狀，進而緩解內臟敏感性?？傊?，針刺可抑制SS含量，進一步對FD患者內臟高敏感性的調節(jié)。

4 針刺對其他血清指標的調節(jié)

研究表明FD患者內臟高敏感性與其血清Ghrelin(胃促生長素)含量關系密切[54]，因此調節(jié)血清Ghrelin的分泌水平是調節(jié)內臟高敏感性的重要靶點。TANG 等[55]觀察針刺上調FD型大鼠的Ghrelin水平的機理，經(jīng)過持續(xù)4周的治療后，經(jīng)行半胱氨酸和肌凝蛋白染色發(fā)現(xiàn)針刺治療可顯著減輕FD大鼠的病理改變，尤其在針刺治療的基礎上給予mTOR(蘇氨酸蛋白激酶)激動劑和抑制劑分別可導致病變的加重和減輕，認為針刺可通過AMPK、TSC2、Rheb等信號通路介導的mTOR抑制作用調節(jié)大鼠血清Ghrelin含量，進而調節(jié)FD模型大鼠內臟敏感性。此外，針刺頻率對血清胃動素(motilin)、胃促生長素(Ghrelin)也有影響，從而調節(jié)內臟超敏反應。如洪壽海等[56]探究不同頻率針刺對FD亞型上腹痛綜合征(EPS)的療效及血清motilin、Ghrelin的影響，將114例EPS患者隨機分為每分鐘提插針刺60次、120次及180次3組治療，結果表明后兩組的血清motilin、Ghrelin含量調節(jié)明顯高于60次組，且對EPS上腹疼痛緩解更加明顯，并認為可能與血清motilin、Ghrelin的有效調節(jié)有關?？傊?，針刺能夠有效調節(jié)血清Ghrelin、motilin水平，進而控制FD患者內臟高敏感性。綜上，針刺能夠有效控制血清Ghrelin、motilin水平，從而對FD患者內臟高敏感性進行調節(jié)。

5 討論

FD是臨床常見的功能性胃腸病，但其反復發(fā)作的上腹疼痛和胃腸道癥狀，嚴重影響了患者工作和生活，因此尋求該病的靶點治療至關重要。針灸療法現(xiàn)已用于多種消化道疾病的診治并取得較好療效，尤其針對FD重要發(fā)病機制之一的內臟高敏感性具有較新穎的科學研究。因此，臨床可將內臟高敏感性作為FD患者腹部疼痛的重要靶點予以針刺治療，這將有助于提高診療效率。綜上所述，針對FD患者的內臟高敏感性這一靶點，針刺將通過對外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)以及其它血清的作用調節(jié)FD內臟敏感性，進而達到高效治療該病的目的。其中在外周神經(jīng)系統(tǒng)重點探討了針刺神經(jīng)遞質5H-T和PAR、TRPV1受體對內臟高敏感性的調節(jié)作用；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)詳細探究了針刺對 NMDA受體、CGRP、P2X受體的調控，從而調節(jié)FD患者內臟敏感性，進而達到治療FD的目的；在腸神經(jīng)系統(tǒng)側重闡述了針刺對VIP和SS的調節(jié)，從而調節(jié)FD中內臟高敏感性的狀態(tài)；在其它血清指標方面?zhèn)戎赜卺槾虒ρ錷otilin、Ghrelin的調控以調節(jié)內臟高敏感性。

針刺能夠調節(jié)FD患者內臟敏感性的療效確切。但目前尚且存在以下問題需要進一步探討：①該研究側重于FD的一個主要治療靶點，單一的靶點不足以完整認識針刺調節(jié)內臟高敏感性的全部機制，尚且需要與胃腸動力不足和腦腸軸等方面加以聯(lián)系，以豐富研究知識元，保持針刺治療的穩(wěn)定療效；②雖然目前對針刺調節(jié)FD患者內臟敏感性的研究從4個方面闡述，但每個角度研究不夠全面，如在外周神經(jīng)系統(tǒng)尚無涉及NKI受體和神經(jīng)生長因子(NGF)的研究等，因此需要進一步深入探討其它神經(jīng)遞質、受體以及通路對內臟高敏感性的調節(jié)作用?？傊嗅t(yī)針灸調節(jié)FD內臟敏感性已取得較大進展，但還需要對針刺治療內臟高敏感性做進一步的研究，以完善針刺對內臟高敏感性調節(jié)作用的全面認識。