李韜芝 賈立群 婁彥妮△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

手足綜合征是（HFS）是一種由化療藥物劑量累積所產(chǎn)生的四肢皮膚毒性反應(yīng)，臨床上發(fā)病常見(jiàn)于卡培他濱、氟尿嘧啶類、阿霉素脂質(zhì)體等藥物，發(fā)生率可達(dá)6%～65%［1-2］，由靶向藥物引起的HFS又稱為手足皮膚反應(yīng)。手足綜合征主要癥狀表現(xiàn)為手掌和（或）足趾麻木與疼痛，部分患者出現(xiàn)紅斑腫脹、干燥脫屑，嚴(yán)重者出現(xiàn)潰瘍、出血、皮膚壞死等，且伴有行走和抓物困難，嚴(yán)重影響患者治療進(jìn)程及生活質(zhì)量。HFS顯微鏡下病理主要表現(xiàn)為基質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫［3］，然而其發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，現(xiàn)代研究提出如下猜測(cè)：1）環(huán)氧合酶的過(guò)度表達(dá)所造成的血管炎性反應(yīng)［4］；2）皮膚角化細(xì)胞內(nèi)的胸苷磷酸化酶高表達(dá)［5］；3）化療藥物主要經(jīng)過(guò)手足小汗腺排泄，導(dǎo)致毒性蓄積手足四末［6］；4）因日常生活所造成的機(jī)械壓力對(duì)手足四末血管造成損傷［7］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用口服維生素B6或環(huán)氧化酶抑制劑、外用涂抹尿素軟膏或運(yùn)用糖皮質(zhì)激素等治療，但臨床療效不理想。

1 手足綜合征的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

手足綜合征在中醫(yī)典籍中并無(wú)詳述，究其疼痛、麻木等癥狀，可歸屬“血痹”“痹證”“絡(luò)病”范疇，病情甚者發(fā)為“瘡瘍”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》首次提及“痹”，《素問(wèn)·五臟生成》曰“血凝于膚者為痹”?！督饏T要略》列專篇闡述血痹“血痹病從何得之？師曰：夫尊榮人骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時(shí)動(dòng)搖，加被微風(fēng)，遂得之”。即起病內(nèi)因?yàn)闅庋澨摚庖騽t為邪氣侵襲阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血閉阻不通。本病基本病機(jī)為脈絡(luò)瘀阻，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，病位為手足四末。腫瘤患者因邪毒積內(nèi)而正氣虧耗，再遭峻猛化療“藥毒”攻伐，更損脾胃，脾胃乃氣血生化之源、后天之本，脾胃功能失衡則臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)，氣機(jī)不暢，致血行瘀滯，氣血痹阻不通，筋脈關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)，患者可有麻木、疼痛、感覺(jué)異常；外邪瘀滯經(jīng)絡(luò)，不通則痛，嚴(yán)重者甚有肌膚水泡、潰爛、出血等。

2 “瘀”與手足綜合征關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤屬“癥瘕”“積聚”范疇?！鹅`樞·賊風(fēng)》提及“若有所墮墜，惡血在內(nèi)而不去……血?dú)饽Y(jié)”；《醫(yī)學(xué)心悟》曰“積者，推之不移，成于五臟，多屬血病”?？芍鲅悄[瘤形成的重要病因及發(fā)病基礎(chǔ)。筆者認(rèn)為，“瘀”與“血瘀”尚有差別，瘀不僅僅是血液瘀滯，“氣”“血”“寒”“熱”“虛”“外傷”等致病因素停聚人體血管脈道，阻滯氣血運(yùn)行，亦可成“瘀”。

《素問(wèn)·痹論》曰“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通；皮膚不營(yíng)，故為不仁”?！峨s病源流犀燭》云“麻，氣虛……木，死血凝滯……外挾風(fēng)寒，陽(yáng)氣虛敗”。從病因病機(jī)論述，邪氣郁積于體表，導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)衛(wèi)功能失調(diào)，氣血運(yùn)行受阻成瘀；從病性探論則絡(luò)脈失養(yǎng)，此為“本虛”；熱毒、寒凝、濕熱、痰濕等實(shí)邪停聚，血行不暢瘀阻于絡(luò)脈，此為“標(biāo)實(shí)”；從臨床表現(xiàn)來(lái)看，色素沉著、肌膚甲錯(cuò)、不通則痛等均為“瘀滯”的特點(diǎn)。筆者基于“瘀”之病理基礎(chǔ)，歸納手足綜合征發(fā)病病因病機(jī)：1）脾腎陽(yáng)虧，寒凝經(jīng)絡(luò)，阻其運(yùn)行致瘀；2）藥毒郁結(jié)化熱，脈道失暢致瘀；3）氣血虧虛，脈道不榮，致脈絡(luò)空虛、澀滯。下文將由此3方面從“瘀”論治手足綜合征。

3 手足綜合征從“瘀”論治

3.1 陽(yáng)虛寒凝致瘀 化療藥物多性寒涼，寒留則血凝，凝則脈道不通。寒主收引，寒涼藥毒乘虛入侵，致筋脈拘急，不痛則痛；陽(yáng)氣不達(dá)四末，筋脈失于溫煦，不榮則痛，且疼痛遇寒加重。《醫(yī)林改錯(cuò)》曰“血受寒則凝結(jié)成塊”。寒為陰邪，其性凝滯，凝澀血液，血行不暢，瘀阻絡(luò)脈，筋脈、肌膚失養(yǎng)，則肢體麻木不仁、屈伸不利。諸寒傷陽(yáng)，陽(yáng)氣虧虛致推動(dòng)乏力，氣血運(yùn)行受阻，陰血無(wú)以充盈血脈，筋脈、肌膚失榮，則見(jiàn)肌膚甲錯(cuò)、色素沉著、皮疹色暗等。陽(yáng)虛日久更損脾腎，腫瘤患者正氣愈虛，循環(huán)往復(fù)，寒毒、瘀血互結(jié)阻滯于四肢末端，其證難愈。該證患者還可見(jiàn)畏寒、腹痛、泄瀉、水腫等陽(yáng)虛之癥，其舌常色黯或有瘀斑，脈多沉遲或弦細(xì)。

陽(yáng)虛寒凝致瘀型HFS患者治宜溫經(jīng)散寒，活血通絡(luò)，方選黃芪桂枝五物湯加減。此方由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成，具調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、通陽(yáng)行痹之效，可用于治療血痹。其中黃芪為君，甘溫益氣，有擴(kuò)血管、改善微循環(huán)之用。桂枝散寒而溫經(jīng)通痹，兩藥相伍可溫陽(yáng)和血通經(jīng)；芍藥養(yǎng)血和營(yíng)而通血痹，與桂枝合用，調(diào)營(yíng)衛(wèi)而和表里；生姜辛溫，疏散風(fēng)邪；大棗佐使，養(yǎng)血益氣以扶正氣。齊雪維［8］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析黃芪桂枝五物湯有改善微血管循環(huán)、恢復(fù)血管功能、促進(jìn)淋巴管及角質(zhì)細(xì)胞再生、抑制炎癥介導(dǎo)因子釋放之用。

徐靈胎曰“若病有定所，在皮膚、筋骨之間，可用外治法，使藥物從毛孔入，通達(dá)經(jīng)絡(luò)，較服藥尤有力”。手足綜合征病位為手足四末之肌膚淺表部位，腫瘤患者脾胃虛弱，中藥特殊氣味可能加重消化道反應(yīng)及肝腎損傷，故臨床也可采用中藥浸泡、油膏劑外抹等外治療法，可加速局部血液循環(huán)，操作方便且起效快速，具有簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)等特點(diǎn)，且臨床療效確切［9］。李志丹等［10］運(yùn)用黃芪桂枝五物湯加味浸洗治療HFS效果顯著，馬慧淼等［11］基于數(shù)據(jù)挖掘得出黃芪、桂枝、芍藥為中醫(yī)古籍中外治HFS常用藥物?，F(xiàn)代各醫(yī)家針對(duì)此型手足綜合征患者中常加入當(dāng)歸、老鸛草、川烏、川芎、淫羊藿等溫陽(yáng)散寒之品并配伍姜黃、紅花、紫草、雞血藤活血通絡(luò)，或運(yùn)用加味當(dāng)歸四逆湯［12］以養(yǎng)血通脈。張小啟等［13］發(fā)現(xiàn)沿督脈隔姜灸可溫經(jīng)通絡(luò)，故督灸治療陽(yáng)虛血瘀型HFS收性屬熱，腫瘤患者體質(zhì)本“瘀”，瘀血久積經(jīng)絡(luò)而化熱，致瘀熱搏結(jié)難解，又逢熱毒攻伐，收效良好。

3.2 熱毒蘊(yùn)結(jié)致瘀 部分化療藥物及靶向藥物瘀、毒交織，客損脈絡(luò)筋經(jīng)。《醫(yī)林改錯(cuò)》又云“血受熱則煎熬成塊”。邪熱與瘀毒相合，熱毒熾盛，燔灼血液，血行不暢，瘀阻經(jīng)絡(luò)。血得熱妄行，溢出脈外，外透肌膚則發(fā)為紅紫斑疹，重則出血或血泡；內(nèi)滯經(jīng)絡(luò)則見(jiàn)手足四末灼熱焮痛。熱毒常兼濕，濕熱蘊(yùn)膚又可有瘙癢、滲出、腫脹。熱為陽(yáng)邪，煎灼津液，耗傷陰血，肌膚失濡潤(rùn)，病久則皮膚干燥、脫屑、皸裂，甚至萎縮變薄。此證患者多伴有口干口渴、心煩易怒、大便干燥等熱毒蘊(yùn)結(jié)之癥，臨證多有舌紅苔黃、脈滑數(shù)之象。

《素問(wèn)·至真要大論篇》云“熱者寒之”“結(jié)者散之”，故熱毒蘊(yùn)結(jié)型HFS患者治以“清熱、解毒、化瘀”。方選仙方活命飲加減，該方尤治“營(yíng)血瘀滯，熱毒壅聚”之陽(yáng)證癰瘍。方中金銀花性味甘寒為君藥，用以清熱解毒療瘡。當(dāng)歸尾、赤芍、乳香、沒(méi)藥、陳皮為臣藥，行氣活血通絡(luò)，體現(xiàn)“祛瘀”之治。白芷、防風(fēng)通滯散結(jié)，使熱毒外透；穿山甲、皂角刺通行經(jīng)絡(luò)，透膿潰堅(jiān)；甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥；本方煎藥時(shí)可加酒，也借其通“瘀”而藥力行周身之用。腫瘤患者多脾胃虛寒，大劑量使用寒涼藥物恐更耗胃陽(yáng)，故臨證組方須佐溫潤(rùn)之品以固護(hù)中焦，謹(jǐn)防中焦虛寒，更損脾胃之陽(yáng)。針對(duì)此型HFS患者使用外治療法更加安全，李志明等［14］運(yùn)用加味仙方活命飲外用治療瘀熱入絡(luò)型手足綜合征，癥狀改善率達(dá)86.67%?，F(xiàn)代研究尚有加味金黃散［15］、五味消毒飲［16］、復(fù)方黃柏液［17］外用泡洗治療熱毒蘊(yùn)結(jié)型HFS，療效顯著。除藥物泡洗外，油膏制劑攜帶、使用方便，且涂抹皮膚干裂處可增加患者舒適感。張瀟瀟等［18］應(yīng)用由紫草、當(dāng)歸研制的紫草膏治療阿帕替尼引起的HFS。其中當(dāng)歸養(yǎng)血和血，通血脈止痹痛，紫草涼血活血，解毒透疹，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，紫草素能夠保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)［19］。

3.3 氣血虧虛致瘀 《醫(yī)學(xué)原理》曰“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無(wú)以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者”。由此可見(jiàn)氣血虧虛易引起肢體麻木?！夺t(yī)林改錯(cuò)》曰“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留為瘀”。氣血虧虛致血液運(yùn)行失常，停聚成瘀。腫瘤患者本因久病氣血虧耗，再由“化療藥毒”之邪乘虛侵入人體，傷精耗氣，峻傷氣血，氣虛則推動(dòng)無(wú)力，血虧則滯澀難行，氣血運(yùn)行不暢，瘀血阻滯，血瘀絡(luò)阻，不榮四末，筋脈肌肉失去濡養(yǎng)?！端貑?wèn)》曰“四肢皆稟氣于胃……必因于脾”，脾主四肢，脾氣不固則手足失其所主而發(fā)病，甚則肌肉廢痿不用。病久暗耗陰血，血虛生風(fēng)燥，可見(jiàn)皮膚干燥、皸裂，病程遷延甚則皮膚角化增厚，皮損暗淡、無(wú)光澤。氣血不足，衛(wèi)外不固，風(fēng)邪乘虛侵襲，又可見(jiàn)皮膚瘙癢。此證患者多面白、倦怠乏力、唇甲色淡、耳鳴眩暈、手足麻木無(wú)力、局部疼痛較輕。舌象呈舌質(zhì)淡紅苔白、脈象多為沉弱等氣血虧虛之象。

所謂“氣足無(wú)頑麻，血足無(wú)完痹”，氣血虧虛型HFS治以補(bǔ)益氣血、逐瘀通絡(luò)。氣為血之帥，補(bǔ)血必先補(bǔ)氣，治血必先治氣。氣血本自一體，氣機(jī)條達(dá)，方能血行通暢。王清任提出“因虛致瘀”之說(shuō)，創(chuàng)立補(bǔ)陽(yáng)還五湯以補(bǔ)氣活血通絡(luò)?，F(xiàn)代研究表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能抑制血小板聚集，抑制和溶解血栓，改善微循環(huán)。趙晶［20］臨床觀察氣虛血瘀型HFS患者服用補(bǔ)陽(yáng)還五湯后療效滿意，李曉晨［21］運(yùn)用加味桃紅四物湯治療血虛夾瘀型HFS。此外，八珍湯為四君子湯和四物湯的合方，健脾益氣與補(bǔ)血養(yǎng)血雙管齊下，相得益彰，是“氣血雙補(bǔ)”的代表方劑，臨床用于治療氣血虧虛型HFS，無(wú)論加味內(nèi)服［22］或外用泡洗［23］均有顯著成效，藥味隨證加減，配伍重點(diǎn)在于扶助正氣，顧護(hù)中焦脾胃，以提高機(jī)體的免疫功能，維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，以抗擊癌毒邪氣。

4 結(jié) 語(yǔ)

手足綜合征是腫瘤患者接受抗腫瘤藥物治療后出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，癥狀嚴(yán)重者不僅影響日常生活，甚至中斷疾病治療，危及生命?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)手足綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且治療手段單一，療效不佳。中醫(yī)因其“辨證論治”原則，治療手段多樣，理法方藥豐富，且方藥組成也可隨證加減?！梆觥睘槭肿憔C合征發(fā)病的重要基礎(chǔ)，從“陽(yáng)虛寒凝”“熱毒蘊(yùn)結(jié)”“氣血虧虛”致瘀辨證論治手足綜合征在臨床可以收獲更精準(zhǔn)療效?，F(xiàn)代各中醫(yī)醫(yī)家及醫(yī)療單位也紛紛根據(jù)典籍經(jīng)方及臨床經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)立相關(guān)驗(yàn)方，臨床實(shí)驗(yàn)顯示效果卓越，但此類驗(yàn)方及制劑往往因缺乏大量樣本所提供的療效支撐而只能小范圍使用，難以開(kāi)展大規(guī)模研究，導(dǎo)致其療效的準(zhǔn)確性難以得到認(rèn)證。為更好攻克腫瘤患者在接受抗腫瘤治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更應(yīng)積極探索相關(guān)發(fā)病機(jī)制，而中醫(yī)則需發(fā)揮其辨證論治優(yōu)勢(shì)，不斷完善理論知識(shí)，擴(kuò)大研究規(guī)模，系統(tǒng)性歸納總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，以期臨床指導(dǎo)疾病治療。