朱明飛 黃艷芳

自1983年幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)被發(fā)現(xiàn)至今的30 余年來,各國專家學(xué)者對這一革蘭陰性菌的認識不斷深入,從我國1999 年海南共識、2003 年桐城共識、2007 年廬山共識、2012 年井岡山共識［1］、2017 年杭州共識［2］到國外近幾年的京都全球共識［3］、Maastricht V 共識［4］等的相繼出臺可以看出,Hp 治療已越來越受到各國學(xué)者的重視。究其原因不僅因為Hp感染是慢性胃炎、消化性潰瘍等疾病的主要致病因素,更重要的是因其長期慢性感染可導(dǎo)致胃癌,根除Hp 可顯著降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險［5］。且有研究顯示,Hp 感染可能是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的危險因素［6］。然而隨著Hp 根除率的不斷下降,根除治療難度日益增大,有效治療Hp 感染面臨著挑戰(zhàn)。本文就影響Hp 根除率的主要因素作一綜述,旨在為臨床Hp 感染的處理策略提供參考。

1 Hp 菌株不同對根除率的影響

1.1 Hp 菌株對抗生素的耐藥性 目前根除Hp 治療應(yīng)用的抗生素主要有6 種：克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素,其中前三者耐藥率普遍較高,后三者耐藥率仍較低［2］。Hp 對抗生素耐藥是導(dǎo)致治療失敗的最主要原因。

由于近年來流行日益廣泛的支原體、衣原體等感染大量應(yīng)用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,使得病原菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥現(xiàn)象較為嚴重,克拉霉素與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素存在交叉耐藥,目前某些地區(qū)Hp 對克拉霉素耐藥率已高達80%［7］。Hp對克拉霉素耐藥機制主要為,發(fā)生耐藥的Hp 菌株23S rRNA V 區(qū)發(fā)生了A2142G、A2143G 等點突變［8,9］,導(dǎo)致核糖體的構(gòu)象改變,使克拉霉素結(jié)合位點也隨之發(fā)生改變,進而使克拉霉素與Hp親和力減弱,使得克拉霉素不能發(fā)揮阻止Hp 蛋白質(zhì)合成的作用,最終產(chǎn)生耐藥。

針對喹諾酮類藥物左氧氟沙星廣泛應(yīng)用于呼吸及泌尿生殖系統(tǒng)感染等疾病的治療,可能是Hp 對其產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的原因之一。Hp 對左氧氟沙星耐藥的機制主要為GyrA 基因中喹諾酮類耐藥決定區(qū)(QRDR)第87 位、第91 位氨基酸發(fā)生置換,致其編碼的A 亞基的氨基酸序列發(fā)生改變,從而引起DNA 回旋酶空間構(gòu)象發(fā)生改變,使左氧氟沙星不能與DNA 回旋酶結(jié)合,從而導(dǎo)致耐藥。

由于甲硝唑價格低廉,在基層醫(yī)院被廣泛應(yīng)用于口腔科、婦科及腹腔等疾病治療,從而導(dǎo)致目前甲硝唑耐藥現(xiàn)象頗為嚴重。Hp 對甲硝唑的耐藥機制主要為,Hp 菌株編碼硝基還原酶的RdxA 基因和FrxA 基因發(fā)生突變,導(dǎo)致Hp 將硝基咪唑還原成具有殺菌活性的亞硝基衍生物的能力減弱,使得甲硝唑不能發(fā)揮殺菌作用,從而導(dǎo)致Hp 對甲硝唑耐藥的產(chǎn)生。有研究表明［10,11］,低水平耐藥菌株只出現(xiàn)FrxA 基因突變,而無RdxA 基因的改變；中等水平耐藥菌株出現(xiàn)單獨的RdxA 基因突變,而無FrxA 基因的改變；RdxA 基因和FrxA 基因同時突變才會引起Hp 菌株的高水平耐藥。在“第五次全國Hp 感染處理共識報告”［2］中推薦將甲硝唑劑量增加到1600 mg/d,增加劑量能夠克服低水平耐藥,但對于中高水平耐藥菌株而言該方法并不能奏效。目前我國尚缺乏對高水平耐藥菌株分布的研究,因此,對所有的Hp 感染患者均增加劑量并不合理,有必要進行快速、準確的耐藥基因檢測以更好的指導(dǎo)抗生素的選擇,提高根除率。

1.2 Hp 菌株分型對根除率的影響 Hp 菌株根據(jù)表達的毒力因子不同可分為Ⅰ型、Ⅱ型及中間型。有研究表明［12］,細胞毒素相關(guān)蛋白A(CagA)陰性可增加抗生素的耐藥性,CagA 陰性可能是抗生素耐藥的一個危險因素。Suzuki 等［13］于2006 年進行的Meta 分析表明,CagA 蛋白與Hp 根除率有關(guān),CagA 陽性者根除率高于CagA 陰性者,CagA 蛋白可作為預(yù)測根除治療效果的指標。分析原因可能為：CagA 陽性的Hp 菌株引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)更重,局部血流量增加,從而使抗生素在局部達到較高濃度,有利于Hp 的根除；另一方面,CagA 陽性Hp 菌株比陰性菌株增殖速度更快,抗生素對增殖活躍的菌株更敏感。

1.3 Hp感染密度及超基準值(delta over baseline,DOB)對根除率的影響 尿素呼氣試驗是利用Hp 含有尿素酶的原理進行Hp 感染檢測的一種方法,其DOB 可反映胃內(nèi)總尿素酶活性。有研究發(fā)現(xiàn)［14］,Hp 根除率與尿素酶活性密切相關(guān),即Hp 根除率隨尿素酶活性的升高而降低。并且有研究報道［15］,Hp 根除率還與菌株定植密度有關(guān),即密度越高,根除率越低。且Cho等［16］已研究證實,反映尿素酶活性的DOB 與Hp 密度存在相關(guān)性,Hp 菌株密度越高,DOB 越大。因此,DOB 可間接反映Hp 密度及預(yù)測根除率。推測可能原因為,DOB 越大Hp 菌株定植密度越高,使得一部分Hp 菌株產(chǎn)生接種物效應(yīng),形成一層生物被膜,從而另一部分Hp 菌株不能與抗生素有效接觸,降低抗生素療效,降低根除率；另外,大量的Hp 負荷會產(chǎn)生表型耐藥菌株,停用抗生素后表型耐藥菌株再次復(fù)蘇,從而導(dǎo)致Hp 根除失敗［17］。

2 宿主差異對Hp 根除率的影響

2.1 宿主CYP2C19 基因多態(tài)性對Hp 根除率的影響 目前根除Hp 常用的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)主要有5種,分別為第一代的蘭索拉唑、泮托拉唑及奧美拉唑,第二代的雷貝拉唑及艾司奧美拉唑。其中第一代PPI 經(jīng)過肝臟細胞色素P450 酶系(cytochrome P450 enzyme system,CYPs)CYP2C19進行代謝,CYP2C19 具有基因多態(tài)性,參與藥物代謝活性個體差異較大。根據(jù)CYP2C19 基因型不同可分為三種代謝類型,即快代謝型、中間代謝型和慢代謝型。其中快代謝型患者體內(nèi)PPI清除率高,藥物代謝快,抑酸作用減弱,抗生素療效不穩(wěn)定,影響根除效果。而第二代PPI 主要經(jīng)過肝內(nèi)非酶途徑代謝,很少經(jīng)過CYP2C19途徑代謝,因而受宿主基因多態(tài)性影響較小,即使在快代謝型患者體內(nèi)也能獲得較好的抑酸效果。

西娜等［18］的研究中,168 例Hp 陽性的胃潰瘍患者分別給予雷貝拉唑和奧美拉唑四聯(lián)療法治療,發(fā)現(xiàn)快代謝型和中間代謝型患者在雷貝拉唑組潰瘍治愈率明顯高于奧美拉唑組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),而慢代謝型患者兩組間治愈率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),并且在Hp根除率方面也得出相同的結(jié)論。與吳航海等［19］進行的蘭索拉唑和埃索美拉唑(又名艾司奧美拉唑)比較中結(jié)論一致。因此在根除Hp 治療方案中,在無法確定患者基因型時,可首選第二代PPI雷貝拉唑或艾司奧美拉唑以提高根除率,與檢查患者CYP2C19 基因多態(tài)性相比具有更高的成本-效益比。在第二代PPI 不易獲得地區(qū)還可通過增加PPI 劑量克服CYP2C19 基因多態(tài)性對PPI 類藥物代謝的影響［20］。

2.2 煙酒、性別對Hp 根除率的影響 Suzuki 等［21］進行的薈萃分析表明,吸煙者導(dǎo)致根除失敗的風(fēng)險是不吸煙者的1.95 倍,我國的一項大樣本研究［22］也顯示吸煙導(dǎo)致根除失敗的OR 值為1.73,但吸煙并不是根除失敗的獨立危險因素,同時有研究還發(fā)現(xiàn)吸煙患者戒煙以后可提高Hp 根除率。原因可能為吸煙可使交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增加,同時可通過氧化應(yīng)激損害一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管舒張引起血管收縮,導(dǎo)致胃部血流減少,到達胃黏膜的藥物濃度降低,影響藥物療效；吸煙還可刺激胃酸分泌,引起抗生素療效下降。

國外有研究報道［23］,飲酒者Hp 根除率高于非飲酒者,與李曉娟等［22］研究結(jié)果一致,原因可能為酒精本身的殺菌作用及對Hp 生存環(huán)境的影響。

2.3 消化道疾病類型對Hp 根除率的影響 我國有研究報道,消化性潰瘍患者Hp 根除率89.8%高于非潰瘍性消化不良者的77.8%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),與國外研究報道［24］一致。原因可能為消化性潰瘍等較嚴重胃部疾病患者所感染菌株為高侵襲性致病菌,繁殖較活躍,對抗生素較敏感；另外胃部炎癥反應(yīng)越重,黏液層破壞越嚴重,隱藏在黏液層中的Hp 菌株暴露越多及抗生素更易通透過黏液層,更易到達作用部位從而發(fā)揮藥效,同時炎癥反應(yīng)重,血管通透性增加,有利于藥物發(fā)揮作用。

2.4 宿主依從性對Hp 根除率的影響 宿主的依從性是影響Hp 根除率的主要因素。李曉娟等［22］在人群干預(yù)試驗中發(fā)現(xiàn),依從性高者根除率為81.1%,依從不良者僅為53.4%,依從不良者根除失敗的風(fēng)險是依從性高者的4.26倍,95%CI=(2.97,6.12)。依從性差主要表現(xiàn)為藥物漏服、劑量不遵醫(yī)囑等,造成宿主體內(nèi)有效藥物濃度降低而影響療效,降低Hp 根除率。

3 環(huán)境因素對Hp 根除率的影響

我國一項研究發(fā)現(xiàn)農(nóng)村患者Hp 根除率91.8%高于城市患者的78.9%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；城市患者中Hp根除治療失敗的風(fēng)險是農(nóng)村患者的3.5倍,95%CI=(1.2,10.2)；且在不同根除方案的對比研究中,A 組方案(阿莫西林+克拉霉素+泮托拉唑)城鄉(xiāng)之間的根除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003＜0.05),其余各組方案城鄉(xiāng)之間的根除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?？紤]原因可能為城市患者文化水平較高,對疾病健康認識程度較農(nóng)村患者高,在呼吸系統(tǒng)感染等疾病中大量使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物,導(dǎo)致在該類人群中大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥,而克拉霉素與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物存在交叉耐藥,使得含克拉霉素的Hp 根除方案在該類人群中根除率降低。因此,在對城鄉(xiāng)不同患者進行Hp 根除治療時應(yīng)選擇不同的根除方案,區(qū)別對待,以提高城市患者Hp 根除率。

綜上所述,Hp 根除率與宿主、菌株及環(huán)境等多種因素相關(guān),Hp 是否能夠根除是各種因素共同作用的結(jié)果。目前研究提示Hp 對抗生素耐藥和宿主依從性是影響根除率的主要原因,臨床醫(yī)生應(yīng)提高認識,對各危險因素加以控制,從而提高根除率。雖然目前對Hp 的致病機制、診斷及治療等各方面研究已取得很大進展,但仍有許多問題尚待解決,需要在未來開展更多的基礎(chǔ)實驗和臨床研究不斷論證,以更好的指導(dǎo)臨床治療。