易堂玉,秦 曄,樸明姬

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽 110032)

漿細(xì)胞性乳腺炎(plasma cell mastitis,PCM)屬于非細(xì)菌性炎癥,國內(nèi)外關(guān)于PCM的病因和發(fā)病機(jī)制研究較少。該病臨床表現(xiàn)為乳房疼痛,乳頭溢液,乳暈區(qū)腫塊反復(fù)發(fā)作,乳房出現(xiàn)膿腫,若經(jīng)久不愈,可能出現(xiàn)瘺管。PCM的病理基礎(chǔ)是乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張,導(dǎo)管內(nèi)脂肪性分泌物堆積、外溢,并刺激附近的乳腺組織出現(xiàn)炎性反應(yīng)[1]。有學(xué)者認(rèn)為PCM的發(fā)生可能與自身免疫有關(guān)[2]。PCM屬于中醫(yī)“乳癰”范疇,中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)PCM患者機(jī)體免疫功能方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本文對近年來PCM與機(jī)體免疫功能相關(guān)性的研究及中醫(yī)藥調(diào)節(jié)PCM患者免疫功能的研究進(jìn)行綜述,旨在為臨床防治該病提供理論依據(jù)。

1 PCM與自身免疫的相關(guān)性

CD3是成熟T細(xì)胞上的重要分子,CD20對B細(xì)胞的增殖、分化具有重要意義,CD68作為一種蛋白也被當(dāng)做標(biāo)記物以檢測機(jī)體巨噬細(xì)胞的數(shù)量。蘇莉[3]通過免疫組化技術(shù)檢測PCM患者CD3、CD20、CD68的表達(dá)情況研究PCM的發(fā)病機(jī)制,結(jié)果表明,巨噬細(xì)胞和B、T淋巴細(xì)胞在該病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,共同刺激機(jī)體炎癥發(fā)生。可見,PCM的發(fā)展極有可能與自身免疫功能紊亂有關(guān)。付嘉等[4]研究發(fā)現(xiàn),與正常人相比,PCM患者數(shù)量及其功能有所下降。張鵬斌等[5]檢測發(fā)現(xiàn),PCM急性期患者血清白細(xì)胞介素(IL)-35表達(dá)水平下降,而IL-37表達(dá)水平上升,表明該病的發(fā)生可能與IL-35和IL-37表達(dá)密切相關(guān)。孫厚啟[6]、侯吉學(xué)等[7]通過檢測PCM組織中IL-2、IL-4的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),IL-2在PCM的整個(gè)發(fā)病過程中起至關(guān)重要的作用。IL-2與IL-4分別由Th1和Th2細(xì)胞分泌,因此推測PCM的免疫平衡大概率向Th1方向偏移。魏云龍[8]、張少波等[9]研究發(fā)現(xiàn),PCM的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸也許涉及Th17細(xì)胞功能紊亂,IL-17水平上升,IL-10與轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1水平下降,且認(rèn)為IL-17促使PCM急性期膿腫的形成。曹中偉等[10]認(rèn)為IL-6通過刺激JAK/STAT 信號(hào)通路介導(dǎo)機(jī)體的炎性反應(yīng),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)則通過刺激NF-κB介導(dǎo)機(jī)體的炎性反應(yīng),不同時(shí)期PCM的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平也不同,急性期時(shí)表達(dá)水平明顯上升。王小龍等[11]研究顯示,PCM組織中的IL-1β及腫瘤壞死因子α(TNF-α)數(shù)量明顯高于正常乳腺組織,兩者均促進(jìn)了PCM的發(fā)展。陸清等[12]比較150例PCM患者與52例健康體檢者的免疫指標(biāo),發(fā)現(xiàn)PCM急性期患者免疫球蛋白(Ig)G、補(bǔ)體C3、IL-6、IL-10呈高表達(dá),而數(shù)量減少,可見免疫功能的紊亂促進(jìn)了PCM發(fā)生。董玉[13]、孫勇等[14]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)在PCM導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中扮演重要角色,董玉認(rèn)為可能與漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的黏附、游離、邊聚及炎癥細(xì)胞的“歸巢”密切相關(guān)。此外,孫勇[14]發(fā)現(xiàn)超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的表達(dá)也與PCM密切相關(guān)。王華等[15]研究證實(shí),PCM組織中NF-κB p65和ICAM-1在乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞陽性表達(dá)率分別為94%及90%,明顯高于細(xì)菌性乳腺炎(BMA)組和乳腺增生(HMG)組,可見NF-κB p65和ICAM-1是PCM發(fā)生發(fā)展的重要因素。陳凱[16]、崔振等[17]均使用PCM患者的病變組織成功建立了動(dòng)物模型,表明與免疫相關(guān)的因子參與了該病的發(fā)生。

由此可見,T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子及免疫球蛋白、補(bǔ)體等對研究PCM的發(fā)生發(fā)展及日后的治療都具有重大意義。

2 中醫(yī)藥對PCM的免疫調(diào)節(jié)作用

2.1 中醫(yī)內(nèi)治法 蔡百訓(xùn)[18]使用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊(主要成分為龍血竭、薏苡仁等)治療PCM破潰期患者,可有效降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,抑制炎癥介質(zhì)生成,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。閆云珍[19]、馬俊旭等[20]使用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合其他藥物治療PCM,觀察對患者IgG、Ig M、Ig A、C3、C4表達(dá)的影響,結(jié)果顯示,上述免疫指標(biāo)水平均顯著降低。張軍[21]研究發(fā)現(xiàn),清熱化痰散結(jié)方(主要成分為蒲公英、夏枯草、當(dāng)歸等)可有效降低非哺乳期乳腺炎組織中含量,抑制炎癥發(fā)生。朱林波等[22]運(yùn)用六神丸治療急性期腫塊型PCM,治療后,患者IgG水平顯著下降,IL-35水平顯著上升,提示六神丸能調(diào)節(jié)患者免疫功能。聶錚[23]以疏肝絡(luò)、益脾氣、解膿毒為原則,運(yùn)用疏肝益氣散結(jié)方(組成為黃芪、貓爪草、赤芍、連翹等)輔助西藥治療PCM,結(jié)果發(fā)能減輕機(jī)體的免疫損傷,具體表現(xiàn)為血清IgG、Ig A水平顯著降低。林小顏等[24]、張志強(qiáng)等[25]使用加味陽和湯(在陽和湯基礎(chǔ)上加金銀花、夏枯草、路路通、桃仁、紅花)治療PCM,治療后患者血清IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯降低。王孟菲[26]以活血解毒化痰法擬方治療PCM,可顯著縮短患者愈合時(shí)間,治療后患者IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯低于治療前。劉洋等[27]運(yùn)用高劑量消乳散結(jié)膠囊治療PCM模型小鼠效果顯著,其作用機(jī)制可能與抑制IL-6/JAK2/STAT 3通路的活性有關(guān)。

總結(jié)分析上述文獻(xiàn),可以看出中醫(yī)內(nèi)治法強(qiáng)調(diào)辨證論治,PCM不同分期用方也迥然有異。散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊主要用于PCM破潰期,以化瘀止痛、散結(jié)消癰為主。張軍[21]認(rèn)為熱邪始終貫穿PCM的整個(gè)病程,遣方應(yīng)以清熱化痰解毒為主。有學(xué)者則認(rèn)為肝郁胃熱是PCM的主要病機(jī),所用藥物六神丸、疏肝益氣散結(jié)方、活血解毒化痰方均有疏肝清熱、散結(jié)消腫之效,以治療陽證為主的腫塊期患者,臨床可見舌紅、苔黃、脈數(shù)等實(shí)熱證候。但也有患者呈現(xiàn)舌淡、苔白、脈細(xì)等陽虛之象,有學(xué)者認(rèn)為此類PCM患者由于素體陽虛,致氣虛寒凝血瘀而發(fā)病,治以陽和湯加減。但不論是肝郁為主,還是陽虛為因,筆者總結(jié)發(fā)現(xiàn),活血化瘀、解毒散結(jié)貫穿該病治療始終。因此,筆者認(rèn)為中醫(yī)辨證論治、整體與局部相結(jié)合的診療原則對PCM的治療尤為重要,從免疫學(xué)的角度看,上述各方均可減輕機(jī)體炎性反應(yīng),改善患者免疫功能,值得臨床借鑒。

2.2 中醫(yī)內(nèi)外合治法 唐眾等[28]將PCM患者隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組,兩組患者均行乳腺導(dǎo)管切除術(shù),對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療,實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上給予消癰乳康湯(組成為柴胡、黃芪、丹參、連翹等)口服及金黃膏外敷,連續(xù)治療4周后,實(shí)驗(yàn)組外周血催乳素(PRL)、IgG、Ig A水平均低于治療前,且低于同期對照組。周莉娜等[29]采用中醫(yī)掛線法治療PCM,并根據(jù)患者的具體情況辨證給予中藥內(nèi)服。另外,腫塊期患者還使用金黃散、季德勝蛇藥、蜂蜜調(diào)和后進(jìn)行外敷,治療3個(gè)月后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平均明顯降低。寧偉等[30]治療PCM患者時(shí),在注射青霉素鈉的基礎(chǔ)上加用中藥藥線進(jìn)行引流、金黃散外敷及消癰解毒湯(組成為皂角刺、金銀花、柴胡、丹參等)內(nèi)服,治療1個(gè)月后患者乳腺組織中IL-6及TNF-α水平明顯降低。章燁欣等[31]研究發(fā)現(xiàn),金黃散外敷聯(lián)合柴胡清肝湯內(nèi)服治療PCM,可降低患者血清TNF-α、IL-6水平,減輕炎性反應(yīng),改善機(jī)體免疫功能。盧中原[32]以化痰解毒活血法擬方(組成為半夏、白術(shù)、芥子、陳皮、皂角刺、柴胡、丹參、赤芍等)口服聯(lián)合中醫(yī)外治法(腫塊期用芙蓉膏外敷,膿腫期切開引流)治療PCM,結(jié)果顯示,IL-17、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)水平均降低,IL-10升高。陳豪等[33]于手術(shù)后予中醫(yī)綜合療法(疏肝清熱中藥內(nèi)服、中藥外治)治療粉刺性乳癰,治療2個(gè)月后患者外周血水平升高,IgG、Ig A水平降低。

膏藥外敷、切開藥線引流、掛線法皆是中醫(yī)特色療法,藥效均可直達(dá)病灶,快速祛除病灶,明顯改善PCM患者的臨床癥狀。臨床要根據(jù)患者的病理分期選擇最適合的方法,其中膿腫期及瘺管期使用中醫(yī)外治法效果較佳,可在最大程度上保護(hù)乳房外觀的基礎(chǔ)上改善病情。從藥理學(xué)研究結(jié)果看,上述所用的多種中藥均具有抗炎鎮(zhèn)痛效果,如柴胡中的柴胡皂苷A、柴胡皂苷D可降低脂多糖活性,從而減少炎癥相關(guān)因子的釋放[34]；牡丹皮中的丹皮酚能抑制小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放[35]。此類中藥做成外敷膏藥或通過藥線直接作用于患處能縮短病程,加快康復(fù)速度。

3 討論

PCM可看作是以漿細(xì)胞為主的多種慢性炎癥細(xì)胞因子浸潤的自身免疫相關(guān)性疾病。目前對于該病的西醫(yī)治療仍以手術(shù)切除病灶為主,但部分患者的乳房在術(shù)后會(huì)嚴(yán)重毀形,且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,使患者在生理和心理上都承受著巨大的壓力。中醫(yī)藥治療PCM不僅效果顯著,還能在最大程度上維持乳房的外觀,因此,中醫(yī)藥成為越來越多PCM患者的首選治療方式。

從中醫(yī)的角度看,PCM的病因包括情志內(nèi)傷、肝郁氣滯、氣滯血瘀、外力損傷等,發(fā)病的根本原因在于正氣不足,機(jī)體的抗病能力下降,《素問》有“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”的記載。現(xiàn)今越來越多的學(xué)者認(rèn)為,中醫(yī)正氣學(xué)說的相關(guān)理論與現(xiàn)代免疫學(xué)有相通之處,如正氣防御外邪、祛邪外出的功能類似于免疫防御功能,即可消除自身抗原。此外,正氣還具有調(diào)節(jié)機(jī)體氣血陰陽、穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的作用,這與免疫學(xué)的免疫穩(wěn)定不謀而合。在治療方面,中醫(yī)學(xué)對免疫性疾病的治療原則是祛邪扶正。而隨著病情的發(fā)展,PCM的病機(jī)會(huì)發(fā)生改變,前期以邪實(shí)為主,主要包括氣滯血瘀、熱毒壅結(jié)等,此時(shí)以祛邪為主,邪祛則正安。后期病邪逐漸損傷正氣,以虛證居多,主要表現(xiàn)為氣虛血瘀、氣血兩虛,此時(shí)以扶正為主,正盛邪自祛。這些治療方法都具有抑制免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫平衡的作用。如上述提及的消癰乳康湯、消癰解毒湯、柴胡清肝湯、散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊、加味陽和湯等均被研究證實(shí)不僅能改善PCM患者的臨床癥狀,還能改善免疫功能。此外,金黃膏、芙蓉膏等中藥外敷及中醫(yī)掛線法也被證實(shí)具有降低炎癥細(xì)胞因子的作用。

雖然中醫(yī)藥治療PCM取得了明顯療效,但也存在許多不足之處。首先,醫(yī)家們更多的是根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行治療,未形成系統(tǒng)化、規(guī)范化的診治方案,臨床推廣運(yùn)用時(shí)爭議較大。其次,中醫(yī)對PCM治療效果的相關(guān)研究選取樣本量普遍較小,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)過于簡單,缺乏對長期療效的觀察,且大多停留在對免疫功能影響的研究,而對該病具體的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)治療的作用機(jī)制依舊未闡明。今后應(yīng)進(jìn)行大樣本實(shí)驗(yàn)研究,明確該病的發(fā)病機(jī)制和中醫(yī)治療的作用機(jī)制,以期完善、規(guī)范臨床治療方案。