趙新，王英德

克羅恩?。–D）是一種病因未明的慢性消化道炎癥性疾病，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和流行率呈上升趨勢(shì)，CD 的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳易感性、環(huán)境和腸道菌群改變等復(fù)雜因素相互作用引起的免疫反應(yīng)失調(diào)相關(guān)［1］。CD 病情反復(fù)、多次住院及手術(shù)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給其家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和醫(yī)療負(fù)擔(dān)［2］。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）制劑存在增加感染、發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)及療效有限的缺點(diǎn)［3-5］。隨著新型生物制劑的出現(xiàn)，CD 的治療選擇也在不斷增加。烏司奴單抗是一種新型抗白介素（IL）-12/23 的單克隆抗體，2020 年在我國(guó)首次獲批上市用于誘導(dǎo)和維持CD 的緩解，限于烏司奴單抗的臨床應(yīng)用時(shí)間尚短、臨床經(jīng)驗(yàn)不足，本文就烏司奴單抗治療CD 的作用機(jī)制、臨床療效、安全性、失應(yīng)答（LOR）及治療調(diào)整做一綜述，以期為烏司奴單抗的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)定為2015 年1 月至2022年5 月（其他更早時(shí)間文獻(xiàn)為支持文中論點(diǎn)所需），中文檢索詞包括：（1）“烏司奴單抗”和“克羅恩病”；（2）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病” 和“療效” ；（3）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病”和“安全”；（4）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病” 和“失應(yīng)答”或“無(wú)應(yīng)答”。英文檢索詞包括：（1）“Ustekinumab”and “Crohn's disease”；（2）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease” and “effectiveness” or“efficacy”；（3）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease”and“safety”；（4）“Ustekinumab” and “inflammatory bowel disease”or “l(fā)oss of response”or“nonresponse”。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）與本文主題密切相關(guān)；（2）研究設(shè)計(jì)方案嚴(yán)謹(jǐn)；（3）優(yōu)先選擇納入高時(shí)效性文獻(xiàn)，即2015年1 月至2022 年5 月的文獻(xiàn)，部分經(jīng)典的觀點(diǎn)適當(dāng)放寬時(shí)間限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）與本文主題相關(guān)性不強(qiáng)；（2）研究數(shù)據(jù)不詳細(xì)；（3）重復(fù)性研究。

2 CD 研究現(xiàn)狀

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因未明的慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和CD。CD是一種肉芽腫性疾病，從口腔至肛門各段消化道均可累及，以末端回腸及鄰近結(jié)腸為主。近年來(lái)，全球IBD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，雖然歐美國(guó)家的發(fā)病率趨于穩(wěn)定，但在非西方國(guó)家尤其亞洲、南美洲等地區(qū)發(fā)病率仍處于上升階段［6-7］。CD 具有緩解期長(zhǎng)短不一與活動(dòng)期反復(fù)發(fā)作的臨床特征，炎癥遷延不愈者可出現(xiàn)腸梗阻、消化道穿孔、出血甚至癌變等并發(fā)癥。然而目前尚無(wú)治愈方法，臨床上常用的治療藥物包括氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑等。

CD 治療目標(biāo)不僅是改善臨床癥狀，關(guān)鍵是達(dá)到黏膜愈合或組織學(xué)緩解。傳統(tǒng)藥物不能改變疾病的自然進(jìn)程，阻斷潛在的炎癥進(jìn)展，更不能達(dá)到“靶向治療”的目標(biāo)［8］。生物制劑通過(guò)選擇性作用于特定靶點(diǎn)，控制體內(nèi)的炎性反應(yīng)，從而改善臨床癥狀，達(dá)到內(nèi)鏡下、影像學(xué)、生化及組織學(xué)改善或緩解。TNF-α 制劑中的英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）是最早用于治療CD，也是國(guó)內(nèi)目前使用最廣泛的生物制劑，有研究表明，約2/3 的患者由于原發(fā)性適應(yīng)答（PLOR）、繼發(fā)性失應(yīng)答（SLOR）或不良反應(yīng)等而停止抗TNF-α 治療［9-10］，所以需要早期識(shí)別并及時(shí)選擇其他有效治療。此外，目前臨床常用的新型生物制劑包括抗整合素制劑、抗IL-12/23 制劑及Janus 激酶（JAK）抑制劑等小分子藥物。本文旨在介紹抗IL-12/23 制劑代表藥烏司奴單抗治療CD 的臨床研究進(jìn)展。

3 烏司奴單抗的作用機(jī)制

IL-12 和IL-23 是IL-12 家族的重要成員，存在于腸道黏膜和全身多個(gè)器官系統(tǒng)［11］。在CD 的發(fā)病過(guò)程中，腸道微生物通過(guò)刺激樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的IL-12 和IL-23，進(jìn)一步刺激Th1、Th17 和Th22 等多種效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞的增殖分化，從而發(fā)揮促炎作用［12-13］。烏司奴單抗是一種人源化單克隆IgG1 抗體，能夠特異性結(jié)合IL-12/IL-23 的p40 亞基，阻止其與NK 細(xì)胞或T 淋巴細(xì)胞表面高親和力受體IL-12Rβ1 結(jié)合，從而抑制細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)和多種效應(yīng)細(xì)胞的進(jìn)一步激活，對(duì)腸道及腸外炎性反應(yīng)均有抑制作用［14］。

4 烏司奴單抗的臨床療效

UNITI 系列研究是一組在全球開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，評(píng)估了烏司奴單抗治療中重度CD 患者的療效，無(wú)論是抗TNF-α 治療失?。║NITI-1，n=741），還是傳統(tǒng)治療失敗的CD 患者（UNITI-2，n=628），在誘導(dǎo)緩解期，分別接受不同劑量的烏司奴單抗（130 mg 或6 mg/kg）治療，第6 周烏司奴單抗組臨床應(yīng)答率均高于安慰劑組（UNITI-1：34.3% 與21.5%，33.7% 與21.5%，P ≤0.03；UNITI-2：51.7% 與28.7%，55.5% 與28.7%，P＜0.01）；誘導(dǎo)治療有效的患者進(jìn)入維持治療階段（IM-UNITI，n=397），患者分別接受烏司奴單抗或安慰劑90 mg 皮下注射，烏司奴單抗組（1 次/8 周或1 次/12 周）44 周的臨床緩解率均高于安慰劑組（53.1%與35.9%，P=0.005；48.8%與35.9%，P=0.04），表明烏司奴單抗對(duì)抗TNF-α 治療或傳統(tǒng)治療失敗患者仍然有效［15］。

RUTGEERTS 等［16］收集上述研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗可降低CD 簡(jiǎn)化內(nèi)鏡活動(dòng)性評(píng)分（SES-CD），并誘導(dǎo)內(nèi)鏡下疾病緩解。從誘導(dǎo)基線水平至第8 周，烏司奴單抗組的SES-CD 評(píng)分比安慰劑組降低更多（2.8 分與0.7 分，P=0.012），在維持治療期，按劑量進(jìn)行亞組分析，比較第44 周SES-CD 較基線水平的下降值，每8 周皮下注射90 mg 組下降值最大（3.1 分，P=0.107），高于每12 周組及安慰劑組，結(jié)果表明1 次/8周皮下注射烏司奴單抗更有助于達(dá)到內(nèi)鏡下緩解，有更好的臨床結(jié)局。LI 等［17］收集Ⅲ期試驗(yàn)中的251例CD患者的臨床數(shù)據(jù)，分別在烏司奴單抗治療的第0 周、第8 周和第44 周內(nèi)鏡下從回腸、結(jié)腸脾曲和直腸各收集2 個(gè)組織樣本（每位患者共收集18 個(gè)樣本），并應(yīng)用全球組織活動(dòng)度評(píng)分（GHASs）評(píng)估組織活動(dòng)度，分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗誘導(dǎo)治療后的第8 周，患者平均GHASs 顯著降低〔從（10.4±7.0）分到（7.1±5.9）分，P＜0.001〕，而接受安慰劑的患者平均GHASs 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔從（9.2±6.4）分到（7.8±6.2）分〕。研究發(fā)現(xiàn)維持期每8 周接受烏司奴單抗治療的患者組織炎癥改善比例最高，更有助于達(dá)到腸道黏膜愈合。

IM-UNITI 長(zhǎng)期隨訪研究［18］（LTE）探索烏司奴單抗治療CD 患者的長(zhǎng)期療效，這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5 年的研究評(píng)估了維持緩解期皮下注射烏司奴單抗的臨床療效和免疫原性，結(jié)果表明，第252 周，LTE 中每12 周組45.2%和每8 周組54.9%的患者達(dá)到臨床緩解；治療過(guò)程中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，每8 周組患者的血清烏司奴單抗?jié)舛却蠹s是每12 周組的3 倍。也有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否聯(lián)用免疫抑制劑，烏司奴單抗抗藥抗體（ADAs）的發(fā)生概率很低，僅有5.8%的患者在1 次或多次就診中出現(xiàn)ADAs 陽(yáng)性，由此可見(jiàn)，維持期皮下注射烏司奴單抗可有效維持CD 長(zhǎng)期臨床緩解，且不易產(chǎn)生ADAs［19］。

5 烏司奴單抗在真實(shí)世界中的臨床療效

烏司奴單抗可以有效誘導(dǎo)并維持中、重度CD 臨床緩解，已在多項(xiàng)真實(shí)世界研究中得到證實(shí)。BIEMANS等［20］開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證明了烏司奴單抗在真實(shí)世界中的療效和安全性，這項(xiàng)研究納入221例CD患者，其中98.6%經(jīng)歷過(guò)抗TNF-α 治療失敗，48.6%曾經(jīng)歷維得利珠單抗治療失敗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第24 周和52周的無(wú)激素臨床緩解率分別為38.2%和37.1%。此外，在治療過(guò)程中，有33.9%的患者因治療反應(yīng)欠佳（70.7%，n=53）或LOR（8.0%，n=6）或不良反應(yīng)（10.7%，n=8）而停用烏司奴單抗治療，與每12 周給藥相比，按每8 周計(jì)劃給藥停藥率更低（42.6% 與20.0%，P=0.01）。盡管部分患者經(jīng)歷過(guò)兩種生物制劑治療失敗，烏司奴單抗仍可作為第三種生物制劑有效誘導(dǎo)臨床緩解。日本和匈牙利等國(guó)家開(kāi)展的多項(xiàng)研究也進(jìn)一步證實(shí)，除了對(duì)抗TNF-α 治療失敗的患者有效，烏司奴單抗對(duì)抗整合素制劑治療失敗者仍然有效，且藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及重度感染的發(fā)生率均較低［21-22］。

姚嘉茵等［23］開(kāi)展的多中心回顧性研究，評(píng)估了烏司奴單抗治療難治性CD 的短期臨床療效，治療第8 周和第16/20 周的臨床緩解率分別為72.2%和88.9%，第16/20 周內(nèi)鏡緩解率為28.6%，內(nèi)鏡應(yīng)答率為78.6%，另外，第8 周和第16/20 周時(shí)患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）、白蛋白及血紅蛋白均較第0 周明顯增加（P＜0.05），C反應(yīng)蛋白（CRP）水平較第0 周明顯下降（P＜0.05），表明烏司奴單抗不但可以在短期改善難治性CD 患者的臨床癥狀，誘導(dǎo)內(nèi)鏡下黏膜緩解，還可以減輕機(jī)體的炎癥負(fù)荷，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。美國(guó)一項(xiàng)真實(shí)世界研究表明，應(yīng)用烏司奴單抗治療可顯著提高患者IBD 生存質(zhì)量量表（IBDQ）評(píng)分，改善生活質(zhì)量［24］。一項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2 年的前瞻性隊(duì)列研究表明，規(guī)律應(yīng)用烏司奴單抗治療104 周后，約1/3 患者達(dá)到無(wú)激素臨床緩解［25］，長(zhǎng)期應(yīng)用烏司奴單抗，不但不會(huì)增加感染及不良事件發(fā)生率，還可以減少激素的臨床應(yīng)用［26］。

荷蘭CD 和結(jié)腸炎中心（ICC）由荷蘭8 個(gè)學(xué)術(shù)研究中心和3 個(gè)非學(xué)術(shù)研究中心組成，該機(jī)構(gòu)建立的目的是評(píng)估IBD 治療的療效性、安全性及應(yīng)用情況。ICC開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性研究，主要為評(píng)估烏司奴單抗和維得利珠單抗在抗TNF-α 治療失敗CD 人群中的療效，在荷蘭15 家醫(yī)院中開(kāi)展長(zhǎng)達(dá)2 年的隨訪，結(jié)果顯示，烏司奴單抗治療第52 周無(wú)激素臨床緩解率為45.8%，生化緩解率〔定義為CRP＜5 mg/L，糞鈣衛(wèi)蛋白≤250 μg/g〕為34.9%，維得利珠單抗治療第52 周的無(wú)激素臨床緩解率26.8%，生化緩解率為19.2%。同時(shí)，采用傾向性評(píng)分法對(duì)患者進(jìn)行配對(duì)，間接比較烏司奴單抗和維得利珠單抗的真實(shí)世界療效，結(jié)果顯示烏司奴單抗治療CD 第52 周的臨床緩解率〔46.4%與29.0%，比值 比（odds ratio，OR）=2.58，95%CI（1.36，4.90），P=0.04〕和生化緩解率〔40.5%與21.6%，OR=2.34，95%CI（1.10，4.86），P=0.027〕均高于維得利珠單抗組，表明與維得利珠單抗相比，烏司奴單抗治療CD 有更好的療效，且安全性無(wú)差異［27］。另一項(xiàng)回顧性研究證明，與硫唑嘌呤相比，烏司奴單抗在預(yù)防CD 外科術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)方面更有效［28］。

6 烏司奴單抗的安全性

烏司奴單抗在治療CD 方面具有良好的安全性，UNITI 系列研究［15］報(bào)道的不良事件包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心、發(fā)熱、鼻咽炎、腹痛、疲勞及感染等。SANDBORN 等［18］研究結(jié)果表明，從第0～252 周，安慰劑組和烏司奴單抗聯(lián)合組的不良事件發(fā)生率相似，在所有進(jìn)入LTE 的患者中，烏司奴單抗聯(lián)合組惡性腫瘤發(fā)生率（1.06/100 人年）與安慰劑組（1.7/100 人年）相當(dāng)。與抗TNF-α 制劑不同，長(zhǎng)期應(yīng)用抗TNF-α 制劑治療會(huì)增加IBD 患者感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)［5］，而這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5 年的研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用烏司奴單抗不會(huì)增加患者發(fā)生過(guò)敏、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，多項(xiàng)真實(shí)世界研究證實(shí)了烏司奴單抗治療CD 的安全性［20，26］。

7 烏司奴單抗治療LOR 及治療調(diào)整

治療LOR 包括PLOR 和SLOR，PLOR 又稱為原發(fā)性無(wú)應(yīng)答（PNR）是指對(duì)生物制劑初始誘導(dǎo)治療無(wú)反應(yīng)或無(wú)應(yīng)答，即誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束時(shí)仍無(wú)反應(yīng)，可能是藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)原因，藥動(dòng)學(xué)PNR 可能與免疫或非免疫介導(dǎo)的藥物清除增加相關(guān)，如高炎癥負(fù)荷狀態(tài)；當(dāng)活動(dòng)性疾病持續(xù)存在而不受治療性藥物濃度影響時(shí)，可能會(huì)發(fā)生藥效學(xué)上的PNR，這意味著疾病的病理生理學(xué)是由另一種炎癥途徑驅(qū)動(dòng)［29］。此外，部分對(duì)初始治療有反應(yīng)，而隨著時(shí)間的推移逐漸失去應(yīng)答的現(xiàn)象稱為SLOR，有學(xué)者認(rèn)為，SLOR 與血清藥物谷濃度、ADAs 及自身抗體的產(chǎn)生、高炎癥水平等因素相關(guān)［30］。一項(xiàng)Meta 分析提出，對(duì)烏司奴單抗初始治療有反應(yīng)的CD 患者發(fā)生SLOR 的風(fēng)險(xiǎn)為每人每年21%［31］。由于LOR 引起的停藥現(xiàn)象在CD 生物制劑治療中很常見(jiàn)，一項(xiàng)多中心的回顧性研究表明，烏司奴單抗治療1 年后的停藥率約為38.8%［32］。

目前尚無(wú)針對(duì)烏司奴單抗發(fā)生LOR 的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整方案，借鑒抗TNF-α 的治療經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)規(guī)律行治療性藥物監(jiān)測(cè)（TDM）可以為UC 和CD 治療提供臨床指導(dǎo)［33-35］。我國(guó)一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗血清谷濃度大于1.12 μg/ml 與第16/20 周內(nèi)鏡下疾病緩解相關(guān)［36］；有學(xué)者認(rèn)為CD 的臨床緩解和內(nèi)鏡下療效與烏司奴單抗血清谷濃度呈正相關(guān)［37］，克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）評(píng)分與藥物血清谷濃度呈負(fù)相關(guān)；一些危險(xiǎn)因素，如既往抗TNF-α 治療失敗、腸道病變廣泛、深度潰瘍、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、高水平的CRP 和紅細(xì)胞沉降率等，與低血清藥物濃度和治療效果不佳相關(guān)［38］，提前識(shí)別危險(xiǎn)因素，及時(shí)開(kāi)展TDM，有助于達(dá)到臨床緩解。還有學(xué)者認(rèn)為，在誘導(dǎo)緩解過(guò)程中的前瞻性TDM 有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)生物制劑治療的PNR［39］，適時(shí)優(yōu)化治療。

與抗TNF-α 制劑相比，烏司奴單抗免疫原性更低，規(guī)律應(yīng)用烏司奴單抗治療1 年的ADAs 陽(yáng)性率為2.3%［38］。IFX 聯(lián)合免疫抑制劑可降低IFX 的免疫原性，改善臨床預(yù)后，療效優(yōu)于單藥治療，已經(jīng)被多項(xiàng)研究及分析證實(shí)［40-42］。而烏司奴單抗聯(lián)合免疫抑制劑不會(huì)增加臨床療效，一項(xiàng)前瞻性真實(shí)世界研究［20］發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗聯(lián)合免疫抑制劑組（硫嘌呤類或甲氨蝶呤）和單藥組第52 周的無(wú)激素臨床緩解率分別為40.6%和36%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43），值得注意的是，這項(xiàng)研究中出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者均同時(shí)接受免疫抑制劑治療。因此，烏司奴單抗聯(lián)合免疫抑制劑不但對(duì)降低免疫原性及改善LOR 無(wú)益，還會(huì)增加感染和誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［43］。

目前，CD 治療中推薦烏司奴單抗維持方案是每8周或12 周皮下注射90 mg，然而在治療過(guò)程中，部分患者會(huì)出現(xiàn)治療效果不佳或LOR 的情況，一些研究評(píng)估了強(qiáng)化治療的療效，結(jié)果表明將維持期治療間期縮短至4 周，約2/3 的患者可以重新獲得臨床應(yīng)答［43］。針對(duì)部分已經(jīng)將間期縮短至4 周而臨床療效欠佳的患者，重新靜脈誘導(dǎo)可使超過(guò)1/2 患者重新獲得臨床應(yīng)答或緩解［44］。此外，有學(xué)者認(rèn)為，肛周病變、既往應(yīng)用阿片類藥物及當(dāng)前使用糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)化治療后仍然失敗的危險(xiǎn)因素［45］。上述研究表明，強(qiáng)化治療（縮短治療周期或重新靜脈誘導(dǎo)）對(duì)LOR 患者重獲臨床應(yīng)答或緩解有效，此外，盡早識(shí)別危險(xiǎn)因素，并及時(shí)調(diào)整治療方案，有助于改善疾病預(yù)后，減少外科手術(shù)及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)Meta 分析提出雙生物制劑或聯(lián)合小分子藥物的治療方法，這為出現(xiàn)LOR 的難治性CD 患者提供一種新的治療選擇，該研究納入30 項(xiàng)研究的279例患者，通過(guò)聯(lián)合生物制劑治療重新誘導(dǎo)疾病緩解，最常見(jiàn)的聯(lián)合包括抗TNF-α 制劑和抗整合素制劑（41%），烏司奴單抗和抗整合素制劑（19%），第32 周的臨床和內(nèi)鏡緩解率分別為59%〔95%CI（42%，74%）〕和34%〔95%CI（23%，46%）〕，治療期間及隨訪過(guò)程中的不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為31%〔95%CI（13%，54%）〕 和6.5%〔95%CI（2.1%，13.1%）〕［46］。YANG 等［47］的回顧性研究表明雙生物制劑治療與臨床、血清標(biāo)記物和內(nèi)鏡下緩解相關(guān)，這項(xiàng)研究納入22例難治性CD 患者，其中91%有腸道外科手術(shù)切除史，50%有肛瘺病史，之前失敗的生物制劑中位數(shù)為4。盡管這項(xiàng)研究的局限性在于其為回顧性設(shè)計(jì)，但是有對(duì)內(nèi)鏡及血清標(biāo)志物規(guī)范評(píng)估，限于樣本量少，將來(lái)仍需要更多隨機(jī)對(duì)照研究、真實(shí)世界研究及長(zhǎng)期隨訪來(lái)評(píng)估其療效性及安全性。對(duì)于多種生物制劑治療的難治性CD 患者，治療選擇是有限的，不能達(dá)到臨床應(yīng)答或緩解嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量，反復(fù)性腸切除術(shù)可能導(dǎo)致短腸綜合征、膽源性腹瀉及營(yíng)養(yǎng)缺乏等并發(fā)癥［48-50］，所以同時(shí)使用針對(duì)不同炎癥途徑的雙生物制劑治療是一種新方法，為難治性CD 患者調(diào)整治療方案提供了新選擇。

8 小結(jié)與展望

隨著IBD 基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，批準(zhǔn)用于治療IBD 的生物制劑種類不斷增多，治療目標(biāo)也在從臨床緩解，向黏膜愈合或組織學(xué)緩解轉(zhuǎn)變。但是生物制劑發(fā)生PLOR 或SLOR 的比例仍然較高，長(zhǎng)期應(yīng)用生物制劑治療的臨床緩解率或臨床應(yīng)答率仍不甚滿意，怎樣克服這些問(wèn)題成為當(dāng)前IBD 治療的重點(diǎn)，一方面需要研發(fā)更多不同機(jī)制的新藥，另一方面也需要制訂綜合性個(gè)體化的治療策略，探索IBD 治療的新方向。烏司奴單抗作為一種新型抗IL-12/23 的生物制劑，有著起效快、療效顯著和安全性高的優(yōu)勢(shì)，可以用于治療傳統(tǒng)藥物或抗TNF-α 治療失敗的中、重度CD，歐美國(guó)家的指南推薦烏司奴單抗可以作為治療中、重度CD 的一線選擇。烏司奴單抗可以有效誘導(dǎo)并長(zhǎng)期維持臨床緩解、內(nèi)鏡下緩解、生化緩解甚至組織學(xué)緩解，為難治性CD 患者提供了一種選擇。但限于臨床應(yīng)用時(shí)間較短，存在臨床經(jīng)驗(yàn)不足等問(wèn)題。隨著烏司奴單抗的廣泛應(yīng)用，部分患者可能出現(xiàn)的LOR，規(guī)律行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)有助于及時(shí)調(diào)整治療方案，適時(shí)劑量強(qiáng)化治療可以讓患者重獲臨床應(yīng)答或緩解，雙生物制劑或聯(lián)合小分子藥物的治療方法，也為難治性CD 患者提供了一種新的選擇，但需要更多臨床研究及真實(shí)世界的隨訪數(shù)據(jù)支持。

作者貢獻(xiàn)：趙新、王英德進(jìn)行文章的構(gòu)思及設(shè)計(jì)；趙新進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及資料整理、歸納、分析等，撰寫論文初稿；王英德負(fù)責(zé)論文最終稿的修訂、論文質(zhì)量控制及審校，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。