丁啟迪，曹照龍，韓芳

神經(jīng)肌肉疾病（neuromuscular disease，NMD）是以神經(jīng)肌肉功能受損、肌力減退、運(yùn)動(dòng)耐力下降為主要表現(xiàn)的一大類疾病，主要累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，如腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、脊髓前角、神經(jīng)根、神經(jīng)肌肉接頭、周圍神經(jīng)等［1］。NMD可累及呼吸調(diào)控的不同環(huán)節(jié)，在疾病早期即可累及呼吸系統(tǒng)，表現(xiàn)為睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB），尤以快速眼球運(yùn)動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠期為重。逐漸進(jìn)展后在非REM睡眠期、清醒運(yùn)動(dòng)時(shí)、清醒安靜時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重二氧化碳潴留及低氧血癥，在上呼吸道感染等情況下可出現(xiàn)呼吸衰竭急性加重，甚至死亡。最常見(jiàn)的合并SDB的NMD包括肌萎縮側(cè)索硬化、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥、重癥肌無(wú)力、周圍神經(jīng)病變、肌萎縮和先天性肌病等［2］。

因原發(fā)病不同，受累肌肉各異，NMD的臨床表現(xiàn)和預(yù)后差別較大［3］，根據(jù)其病程進(jìn)展和預(yù)后NMD分為兩類：（1）病程進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后較差、生存期短，如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病和肌萎縮；（2）進(jìn)展緩慢且預(yù)后較好，如脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。由于絕大多數(shù)NMD患者缺少病因治療手段，干預(yù)的主要手段是對(duì)癥支持治療，以提高其生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。隨著睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展，NMD合并的SDB成為干預(yù)和管理的目標(biāo)靶點(diǎn)［2］。新的監(jiān)測(cè)手段及以無(wú)創(chuàng)通氣為核心的治療方法在慢性NMD患者的家庭診療中具有重要應(yīng)用價(jià)值，使NMD的早期識(shí)別和干預(yù)成為可能。本綜述將探討NMD患者SDB的診治進(jìn)展。

文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括神經(jīng)肌肉疾病，睡眠呼吸障礙，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，便攜式睡眠監(jiān)測(cè)，無(wú)創(chuàng)正壓通氣；英文檢索詞包括Neuromuscular disease，Sleep-disordered breathing，Polysomnography，Portable monitor，Noninvasive positive pressure ventilation。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年1月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：涉及NMD患者SDB的發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療的臨床研究、綜述、Meta分析等，對(duì)與本文主題密切相關(guān)的經(jīng)典文獻(xiàn)，在文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間方面適當(dāng)予以放開(kāi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：與研究問(wèn)題無(wú)關(guān)、數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表或質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1 SDB的主要分類

SDB以睡眠時(shí)的呼吸功能異常為主要特征，可伴或不伴清醒狀態(tài)下的呼吸異常，根據(jù)國(guó)際睡眠疾病分類分為：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）、睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征、睡眠相關(guān)低氧血癥及孤立癥狀和正常變異五大類［4］。SDB患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，其中以O(shè)SAS最為常見(jiàn)。目前OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是每小時(shí)睡眠期間發(fā)生阻塞性為主的呼吸事件≥5次，即呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）≥5次/h并伴有嗜睡等臨床癥狀，其中5次/h≤AHI＜15次/h為輕度，15次/h≤AHI＜30次/h為中度，≥30次/h為重度［5］。呼吸暫停事件是指睡眠過(guò)程中口鼻呼吸氣流完全停止10 s以上；低通氣事件是指睡眠過(guò)程中呼吸氣流強(qiáng)度（幅度）較基礎(chǔ)水平降低30%以上，并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降≥3%或覺(jué)醒［5］。NMD合并SDB最常見(jiàn)的類型包括OSAS、CSAS、睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征等。

2 NMD合并SDB的病理生理機(jī)制

在正常睡眠過(guò)程中，呼吸調(diào)控的各個(gè)環(huán)節(jié)包括控制器、感受器及效應(yīng)器均受到抑制，導(dǎo)致肺通氣量的下降，上氣道穩(wěn)定性減弱。已知NMD患者會(huì)出現(xiàn)限制性通氣功能障礙，導(dǎo)致肺通氣量下降，其下降程度取決于呼吸肌受累的程度及是否合并胸廓畸形等［3］。所以NMD患者在睡眠過(guò)程中，肺通氣量會(huì)進(jìn)一步下降。

不同睡眠時(shí)相對(duì)NMD患者的呼吸影響也有差別，以REM睡眠期表現(xiàn)最為突出［6］。生理狀態(tài)下除眼肌和膈肌以外，全身骨骼肌肌張力在REM睡眠期均明顯降低，其中包括肋間內(nèi)肌、肋間外肌等呼吸肌。膈肌是REM睡眠期維持正常呼吸的主要呼吸肌，NMD患者合并功能障礙時(shí)REM睡眠期會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重通氣量下降，導(dǎo)致睡眠低通氣及低氧血癥，所以REM睡眠期通常是最早出現(xiàn)SDB的睡眠時(shí)相。

NMD患者合并OSAS除了上呼吸道穩(wěn)定性下降外，還有咽喉神經(jīng)病變、球麻痹、上呼吸道肌肉張力減弱、擴(kuò)張肌功能障礙、上呼吸道塌陷性增加等表現(xiàn)。由于運(yùn)動(dòng)受限，某些NMD患者體質(zhì)量增加，另外頜面部發(fā)育不良、下頜短縮等也是促發(fā)因素［6］。

NMD患者合并睡眠肺泡低通氣是由于肺通氣量下降到一定程度后，夜間睡眠仰臥位時(shí)肺通氣量下降更明顯，通氣失代償導(dǎo)致低氧血癥，二氧化碳潴留，并隨時(shí)間進(jìn)展，甚至出現(xiàn)日間清醒期的二氧化碳潴留。在上呼吸道感染等情況下可出現(xiàn)呼吸衰竭急性加重，甚至死亡。長(zhǎng)期的夜間低氧血癥及二氧化碳潴留若不及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致外周及中樞呼吸化學(xué)感受器反應(yīng)鈍化，使SDB進(jìn)一步惡化［7］。當(dāng)二氧化碳分壓（PaCO2）達(dá)50～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），加之相伴的低氧血癥，可導(dǎo)致高碳酸血癥、紅細(xì)胞增多、肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病和呼吸衰竭等一系列病理生理改變及臨床癥狀。

3 NMD合并SDB的主要類型

3.1 膈肌性或假性中樞性睡眠呼吸障礙 該類型表現(xiàn)為REM睡眠期鋸齒狀低氧血癥或低通氣，考慮病因并非中樞性或阻塞性呼吸暫停，而主要是膈肌肌張力減弱。由于在REM睡眠期肋間肌等其他呼吸輔助肌肌張力降低，胸廓容積縮小，膈肌是主要的呼吸肌，如果合并膈肌功能減弱會(huì)導(dǎo)致睡眠監(jiān)測(cè)上胸腹運(yùn)動(dòng)信號(hào)均消失，造成中樞性睡眠呼吸暫停的假象。這種膈肌性的呼吸事件可能是NMD患者中最為常見(jiàn)的呼吸事件，但易被誤診為阻塞性或中樞性事件，膈肌肌電圖和聲門(mén)上壓力監(jiān)測(cè)等有助于鑒別［2］。

3.2 睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征 成人睡眠相關(guān)肺泡低通氣綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)脈血（或替代監(jiān)測(cè)方法）PaCO2升高大于55 mm Hg，持續(xù)10 min以上，或者睡眠期間動(dòng)脈血（或替代監(jiān)測(cè)方法）PaCO2較清醒靜息仰臥位增高至少10 mm Hg，并且數(shù)值大于50 mm Hg，持續(xù)10 min以上［5］。隨著NMD的進(jìn)展，夜間肺通氣量逐漸下降，加上呼吸中樞驅(qū)動(dòng)障礙、化學(xué)感受器對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)鈍化、呼吸肌力量減弱等因素的綜合作用，最終導(dǎo)致睡眠期間二氧化碳潴留。由于睡眠期間持續(xù)采集動(dòng)脈血?dú)饫щy，目前呼吸末期二氧化碳監(jiān)測(cè)和經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測(cè)等替代監(jiān)測(cè)方法逐漸在臨床中應(yīng)用［8-9］。

3.3 OSAS 有報(bào)道強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者中55%會(huì)出現(xiàn)OSAS；32%～56%的重癥肌無(wú)力患者會(huì)出現(xiàn)OSAS；79%的遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性神經(jīng)病1型患者有OSAS表現(xiàn)，顯示咽喉疾病與OSAS發(fā)病有強(qiáng)相關(guān)性；另外脊髓側(cè)索硬化、重癥肌無(wú)力、脊髓灰質(zhì)炎等合并球麻痹時(shí)，OSAS發(fā)病率會(huì)升高［6］。而多系統(tǒng)萎縮癥患者在疾病早期即可出現(xiàn)類似喉痙攣的高調(diào)喉鳴，并出現(xiàn)呼吸暫?；虻屯?，發(fā)病機(jī)制與NMD致上氣道肌肉失遲緩、咽喉肌無(wú)力或者上氣道結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。有些NMD患者如脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，即使沒(méi)有明顯的上氣道肌肉直接受累，OSAS發(fā)病率仍然升高，可能與調(diào)控呼吸肌的神經(jīng)受累及呼吸肌力量減弱等有關(guān)。在肌營(yíng)養(yǎng)不良患者中，可出現(xiàn)多種SDB類型合并存在或序貫發(fā)生，即在病程早期主要以O(shè)SAS為主，而在疾病晚期隨神經(jīng)肌肉功能的進(jìn)一步損害，轉(zhuǎn)化為肺泡低通氣為主［10-11］。

3.4 CSAS 在NMD患者中，中樞性睡眠呼吸暫停并不少見(jiàn)，有些系呼吸神經(jīng)中樞受累所致［2］。疾病嚴(yán)重者，由于膈肌及其他呼吸肌功能減弱導(dǎo)致吸氣無(wú)力，上氣道因不能吸氣負(fù)壓而塌陷，判讀為中樞性呼吸暫停。在心肌受累或患者出現(xiàn)心功能不全時(shí)，可出現(xiàn)陳施呼吸。

4 NMD合并SDB的臨床表現(xiàn)

NMD患者出現(xiàn)SDB后，可表現(xiàn)為打鼾、與鼾聲交替出現(xiàn)的呼吸暫停、夜間憋醒、失眠、多尿、胃食管反流及晨起口干等癥狀；其中伴OSAS者常見(jiàn)習(xí)慣性鼾聲及與鼾聲交替出現(xiàn)的呼吸暫停，伴CSAS者可表現(xiàn)為端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、睡眠片段化、頻繁覺(jué)醒等，伴肺泡低通氣者鼾聲常不響亮，由于夜間反復(fù)的低氧及低通氣導(dǎo)致夜間反復(fù)覺(jué)醒和睡眠片段化，以夜間覺(jué)醒、失眠為主要表現(xiàn)，日間出現(xiàn)疲勞、嗜睡，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)晨起頭痛。同時(shí)，合并SDB者易出現(xiàn)注意力不集中及記憶力、警覺(jué)性下降等認(rèn)知功能障礙，影響學(xué)習(xí)和工作［12-13］。而且SDB還會(huì)誘發(fā)心血管疾病、高血壓、2型糖尿病、高血脂等多系統(tǒng)損害［4］。當(dāng)NMD患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)警惕。Epworth評(píng)分是比較常用的簡(jiǎn)易評(píng)估日間嗜睡程度的量表，≥10分提示存在日間嗜睡，應(yīng)警惕SDB的出現(xiàn)，盡早診斷和治療。

5 NMD合并SDB的診斷方法

5.1 對(duì)SDB有提示意義的臨床常用診斷手段 血?dú)夥治霭l(fā)現(xiàn)PaCO2升高、氧分壓（PaO2）下降即提示存在肺泡低通氣，應(yīng)進(jìn)一步檢查明確低通氣原因。血紅蛋白和血細(xì)胞比容升高可提示嚴(yán)重低氧血癥。胸部X線、心電圖檢查可初步判斷有無(wú)右心室肥大、肺動(dòng)脈高壓提示低通氣。肺功能檢查也應(yīng)作為常規(guī)檢查，以明確呼吸控制系統(tǒng)受損的情況。

5.2 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（Polysomnography，PSG） SDB最重要的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)手段是PSG。PSG可監(jiān)測(cè)腦電圖、眼動(dòng)圖、肌電圖、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、口鼻氣流、心電圖、鼾聲、血氧飽和度、體位等9個(gè)導(dǎo)聯(lián)。睡眠結(jié)構(gòu)是通過(guò)監(jiān)測(cè)腦電圖、眼動(dòng)圖、肌電圖來(lái)判讀的。呼吸事件通過(guò)監(jiān)測(cè)口鼻氣流、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、鼾聲、體位等判讀，計(jì)算出AHI，對(duì)OSAS進(jìn)行診斷和嚴(yán)重程度分級(jí)。通過(guò)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈氧飽和度來(lái)反映機(jī)體血氧飽和度情況，監(jiān)測(cè)Ⅱ?qū)?lián)心電圖來(lái)反映心臟功能狀況。PSG具有準(zhǔn)確、穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。但是相對(duì)于龐大的患者群體來(lái)說(shuō)，我國(guó)具有PSG監(jiān)測(cè)能力的睡眠中心非常有限，而且PSG監(jiān)測(cè)還有必須到睡眠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行、耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用昂貴、首夜效應(yīng)等缺點(diǎn)，尤其對(duì)于行動(dòng)不便的NMD患者來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的PSG，從時(shí)間、距離和經(jīng)濟(jì)方面考慮均是十分困難的，從而限制了我國(guó)NMD患者SDB的診斷和下一步治療。

5.3 無(wú)創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測(cè) 睡眠相關(guān)肺泡低通氣在NMD患者中非常常見(jiàn)，多與OSAS合并存在，但大多數(shù)患者直至出現(xiàn)清醒期的二氧化碳潴留，才通過(guò)血?dú)夥治霰话l(fā)現(xiàn)，造成診斷延遲。血?dú)夥治鲭m然是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是有創(chuàng)，費(fèi)用昂貴，操作干擾睡眠，無(wú)法反映整夜睡眠中PaCO2趨勢(shì)。經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測(cè)和呼氣末期二氧化碳監(jiān)測(cè)等無(wú)創(chuàng)替代監(jiān)測(cè)方式均已被證實(shí)可準(zhǔn)確地替代血?dú)夥治觯?］。但研究顯示經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測(cè)與PaCO2的一致性更高；當(dāng)潮氣量較小時(shí)，呼氣末期二氧化碳監(jiān)測(cè)無(wú)法準(zhǔn)確反映PaCO2［9］。國(guó)內(nèi)外研究均顯示經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測(cè)可以較準(zhǔn)確地評(píng)估PaCO2，且信號(hào)穩(wěn)定，被認(rèn)為是更好的無(wú)創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測(cè)方式［14］。特別是對(duì)于NMD患者，PSG聯(lián)合無(wú)創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測(cè)，被美國(guó)睡眠研究會(huì)推薦為診斷NMD合并SDB的“金標(biāo)準(zhǔn)”［15］。

5.4 家庭睡眠呼吸監(jiān)測(cè)（home sleep apnea testing，HSAT）識(shí)別NMD患者的SDB并早期干預(yù)十分必要，但這部分患者通常伴有肢體殘疾，行動(dòng)不便而且經(jīng)濟(jì)困難，醫(yī)院內(nèi)就診并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的PSG有困難，加之PSG難以開(kāi)展廣泛的社區(qū)篩查，所以更為方便、準(zhǔn)確又價(jià)格合理的睡眠監(jiān)測(cè)手段是亟需的。而HSAT因其操作簡(jiǎn)單、成本低、不受床位限制、耗時(shí)短等優(yōu)勢(shì)，臨床指南已將其推薦用于無(wú)合并癥的成年OSAS患者的診斷中。但是指南并未推薦HSAT應(yīng)用于NMD合并OSAS患者的診斷中［16］。雖然目前已有少部分研究探索便攜式睡眠監(jiān)測(cè)設(shè)備對(duì)NMD患者SDB的診斷價(jià)值［17-18］，但NMD病種復(fù)雜，便攜設(shè)備診斷價(jià)值究竟如何，尚缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。目前美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)將睡眠監(jiān)測(cè)分為4種類型：Ⅰ型為標(biāo)準(zhǔn)PSG，記錄至少8信號(hào)通道；Ⅱ型為全導(dǎo)聯(lián)便攜式監(jiān)測(cè)，參數(shù)要求同Ⅰ型，但無(wú)需專業(yè)人員值守；Ⅲ型為便攜式，含至少4個(gè)參數(shù)，包括2個(gè)通氣參數(shù)，無(wú)需值守；Ⅳ型最少含1個(gè)血氧參數(shù)，無(wú)需值守。探索以上不同類型的便攜式睡眠監(jiān)測(cè)設(shè)備對(duì)不同種類NMD的診斷價(jià)值對(duì)實(shí)現(xiàn)疾病早期診斷尤為重要。

6 NMD合并SDB的治療

NMD病種復(fù)雜，患病人群基數(shù)大，合并SDB時(shí)如果不早期治療會(huì)增加病死率［19］。而且NMD患者的SDB會(huì)隨著年齡和體質(zhì)量的增加而加重［20］，所以早期干預(yù)十分重要。對(duì)NMD合并SDB者，對(duì)因治療NMD是理想的治療方法，但是大多數(shù)NMD并無(wú)有效的針對(duì)病因的治療方法，只能通過(guò)對(duì)癥治療改善通氣。過(guò)去最常用的方式是氣管切開(kāi)術(shù)，但存在有創(chuàng)、影響生活質(zhì)量、術(shù)后并發(fā)癥等問(wèn)題，目前更常用的是無(wú)創(chuàng)通氣治療。20世紀(jì)50～60年代脊髓灰質(zhì)炎流行時(shí)，無(wú)創(chuàng)負(fù)壓通氣治療，俗稱的“鐵肺”逐漸發(fā)展起來(lái)，但因其體積笨重，易引起繼發(fā)性O(shè)SAS等不再使用。

無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV），包括持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、自動(dòng)調(diào)節(jié)持續(xù)氣道正壓通氣（automatic continuous positive airway pressure，APAP）、雙水平氣道正壓通氣（bilevel positive airway pressure，BiPAP）、適應(yīng)性伺服式通氣、平均容量保證壓力支持通氣及自動(dòng)三水平呼吸模式等多種模式逐漸應(yīng)用于NMD患者中，連接器可選擇經(jīng)鼻、經(jīng)口或口鼻面罩進(jìn)行。隨著臨床適應(yīng)證的逐漸拓寬，有效性和舒適性不斷提高，目前NPPV已成為睡眠呼吸疾病首選和最主要的治療手段［21］。經(jīng)NPPV治療后，可消除或減少夜間呼吸暫停和低通氣事件，減輕呼吸肌疲勞，改善夜間低氧，提高呼吸中樞敏感性，從而改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，減緩心腦血管和代謝相關(guān)等并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展［3］。不僅如此，最近的研究發(fā)現(xiàn)NPPV在多種不同類型NMD治療中均能達(dá)到改善睡眠質(zhì)量的作用［22-24］。

此外，對(duì)于嚴(yán)重的低氧血癥，可以給予持續(xù)低流量吸氧，但應(yīng)監(jiān)測(cè)二氧化碳變化，警惕吸氧加重二氧化碳潴留，必要時(shí)可與無(wú)創(chuàng)通氣聯(lián)合使用。另外孕激素、氨茶堿及乙酰唑胺等呼吸興奮劑能改善呼吸驅(qū)動(dòng)，降低PaCO2，但僅對(duì)呼吸中樞功能受抑制者有效，而且起效慢，不良反應(yīng)大［25］。

總之，NMD患者合并的SDB問(wèn)題逐漸引起臨床的重視，目前還是以實(shí)驗(yàn)室內(nèi)PSG監(jiān)測(cè)為主要的診斷方法，便攜式睡眠監(jiān)測(cè)設(shè)備對(duì)NMD患者SDB的診斷價(jià)值尚不明確，仍需要更多的關(guān)注和研究。NMD患者SDB的治療以NPPV為主，隨著多種新型通氣模式的應(yīng)用，有效性和舒適性不斷提高，但是由于治療的復(fù)雜性，目前只能在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行。隨著無(wú)創(chuàng)二氧化碳監(jiān)測(cè)技術(shù)及便攜式睡眠監(jiān)測(cè)設(shè)備的發(fā)展，相信未來(lái)會(huì)有更為方便且準(zhǔn)確的診斷手段。

作者貢獻(xiàn)：丁啟迪提出研究思路，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索，論文起草；曹照龍負(fù)責(zé)論文初版修訂；韓芳負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。