李孟，葉建榮

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊830000）

2017年底全國≥65 歲人口共計(jì)15 831 萬，占總?cè)丝诘?1.4%[1]，老年人所占比例顯著增加。中國快速老齡化使接受手術(shù)治療的老年患者比例顯著升高，且老年患者由于空巢及共病的影響，往往身心問題遠(yuǎn)超年輕患者，這對(duì)圍手術(shù)期的病死率及預(yù)后有嚴(yán)重影響，增加了醫(yī)療投入、社會(huì)及家庭的負(fù)擔(dān)[2]。有研究表明：急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是腹部手術(shù)后常見并發(fā)癥，其發(fā)病率為3%～35%[3]。本文就老年患者腹部手術(shù)后AKI 的高發(fā)原因及診斷研究進(jìn)展作一綜述。

1 術(shù)后AKI的危險(xiǎn)因素

1.1 患者本身狀況

老年AKI 高發(fā)病率的原因：①年齡與腎臟的生理、病理變化呈獨(dú)立相關(guān)性：與年輕人相比，老年人腎臟的儲(chǔ)備能力、生理功能都是衰退的[4]。這表明年齡是不可逆的損害因素。高齡患者腎功能（代謝、濃縮及稀釋）急劇下降，腎臟對(duì)各種損傷因素更為敏感，輕微的打擊即會(huì)造成血清肌酐（serum creatinine,Scr）升高，如不及早診斷與干預(yù)，終會(huì)發(fā)展為慢性腎病（chronic kidney disease,CKD）、終末期腎病（end-stage renal disease,ESRD）或是病死[5]。此外，老年人體內(nèi)脂肪量增加、血漿容量減少會(huì)使老年人對(duì)腎損傷的危險(xiǎn)因素更為敏感，更加不耐受各種原因引起的腎損傷[4]。②高齡患者腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate,GFR）降低[6]，與青年人相比，老年人GFR 相對(duì)較低。年齡>45 歲后，GFR 呈直線下降趨勢(shì)。③老年人合并并發(fā)癥時(shí)，更易發(fā)生AKI。比如感染、心功能不全、血壓、消化道出血、手術(shù)、泌尿系結(jié)石等因素，這些因素都很容易誘發(fā)AKI。

老年AKI 還與藥物有一定的相關(guān)性：老年人共病較多，服藥的種類及數(shù)量相對(duì)較多。有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，老年患者醫(yī)院獲得性腎損傷20%～30%與服用的藥物相關(guān)[7]。引起AKI 的常見藥物有造影劑、氨基糖苷類抗生素（如慶大霉素）、抗腫瘤藥物、利尿劑和一些傳統(tǒng)中草藥（如含有馬兜鈴酸成分的中藥、關(guān)木通及龍膽瀉肝丸等）。

尿路梗阻是引起老年人群中社區(qū)獲得性AKI 的主要原因。在臨床上，極少有AKI 單獨(dú)發(fā)生，它常作為其他相關(guān)器官衰竭的一部分出現(xiàn)，兩者相互影響，易出現(xiàn)惡性循環(huán)，導(dǎo)致AKI 很快發(fā)展成為CKD、ESRD 或是病死。

1.2 手術(shù)麻醉

手術(shù)麻醉前都有禁食、禁飲（成人術(shù)前需禁食8 h，禁飲2 h）。特別是腹部手術(shù)，胃腸減壓及多次灌腸是術(shù)前循環(huán)容量不足的常見原因。腹部手術(shù)中，無論是開放式還是內(nèi)鏡下都有部分不顯性失水，加之麻醉鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物多具有擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力、抑制心肌收縮力的作用，因而圍手術(shù)期易出現(xiàn)血壓波動(dòng)。有研究表明，圍手術(shù)期血壓波動(dòng)超過基線值的33%與術(shù)后心肌梗死、AKI 關(guān)系密切[8]。可見，圍手術(shù)期適當(dāng)調(diào)控血壓可降低術(shù)后不良事件的發(fā)生率。

各種病理或生理原因引起的出血、胃腸道體液丟失（腹瀉、嚴(yán)重嘔吐、多次灌腸或胃腸減壓）、不當(dāng)使用利尿劑或降壓藥、各種原因引起的休克；一些藥物（非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯藥類）介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)改變[4]，通常導(dǎo)致低血壓與脫水。AKI 的常見原因是低血壓與脫水[9]，且腎灌注取決于平均動(dòng)脈壓的高低，這導(dǎo)致腹部手術(shù)后更易發(fā)生AKI。

1.3 術(shù)后并發(fā)癥

AKI 是腹部手術(shù)后常見并發(fā)癥，其發(fā)病率為3%～35%[6]。腹部手術(shù)后發(fā)生AKI 的因素很多，但手術(shù)仍是發(fā)生AKI 的首要因素。在住院患者中40%AKI 都與手術(shù)相關(guān)。腹部手術(shù)后患者GFR、腎小管功能降低，手術(shù)耐受力下降、術(shù)中持續(xù)高氣腹壓，加之腹部手術(shù)圍手術(shù)期易并發(fā)腹內(nèi)壓增大，這些因素都易引起AKI[10]。

與心血管手術(shù)相比，腹部手術(shù)后AKI 并不少見，容易被臨床忽略[11]。AKI 的預(yù)防主要取決于醫(yī)護(hù)人員與患者的早期發(fā)現(xiàn)，但一部分外科醫(yī)生及相關(guān)臨床護(hù)士缺乏對(duì)AKI 的了解，未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)AKI 并請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，影響患者預(yù)后。

2 AKI的診斷及早期生物標(biāo)志物

AKI 定義為：①48 h 內(nèi)Scr 值上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）；②7 d 內(nèi)Scr≥1.5 倍基線值；③連續(xù)6 h尿量<0.5 mL/（kg·h）[12]。AKI 發(fā)病率及病死率較高，即使在非ICU 的AKI 患者，其病死率為10%～20%[13]。有研究表明，患者即使在出院時(shí)腎功能明顯恢復(fù)，但術(shù)后GFR 較術(shù)前還是持續(xù)下降的[14]。因此，術(shù)前AKI 風(fēng)險(xiǎn)分層及術(shù)后AKI 早期診斷是降低AKI 遠(yuǎn)期病死率的重要措施。

AKI 是一種常見的危重疾病，雖然醫(yī)療技術(shù)及治療手段不斷提高，醫(yī)護(hù)人員對(duì)AKI 也有所了解，但AKI 病死率并沒有明顯地降低，是因?yàn)锳KI 多為隱匿發(fā)病，發(fā)病初期缺乏特異性癥狀和體征，許多患者只有一過性的腎功能下降，因此早期不易發(fā)現(xiàn)這些過渡的AKI。且在一些發(fā)展中國家住院患者的Scr 重復(fù)檢測(cè)率較低，醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施、醫(yī)療保障體系及環(huán)境因素較差，致使許多AKI 快速進(jìn)展為CKD、ESRD 甚至病死[12]。

雖然目前國內(nèi)外Scr 和尿量是診斷AKI 的金標(biāo)準(zhǔn)，但Scr 并不是診斷AKI 最好的標(biāo)志物，其原因?yàn)椋孩賁cr 與多種因素有關(guān)，如年齡、性別、種族、藥物、肌肉的代謝以及進(jìn)食蛋白量，但主要與肌肉容積有關(guān)[15]；②Scr 通常只在GFR 下降50%以后才能達(dá)到符合診斷AKI 的標(biāo)準(zhǔn)[16]，它不是腎功能改變的實(shí)時(shí)指標(biāo)，用Scr 及尿量來診斷AKI，會(huì)延遲病情至少48～72 h。且少尿也不是腎損傷敏感、特異性表現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)脫水及低血壓也會(huì)出現(xiàn)生理適應(yīng)性少尿。因此尋找新的、早期的、高敏感性和特異性的腎損傷標(biāo)志物對(duì)亞臨床AKI 的診斷、干預(yù)和改善預(yù)后具有重要意義。

為了彌補(bǔ)Scr 及尿量診斷上的不足，新興標(biāo)志物作為可預(yù)測(cè)早期AKI 的有力診斷工具逐漸進(jìn)入眾多學(xué)者的視野。近幾年發(fā)現(xiàn)很多AKI 的早期標(biāo)志物，例如：金屬蛋白酶組織抑制因子2（TIMP-2）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7（IGFBP-7）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF-23）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、腎損傷因子1（KIM-1）等，這些標(biāo)志物都是較好診斷亞臨床AKI 的標(biāo)志物，但還需進(jìn)一步的研究與探索，來證明其臨床價(jià)值。

2.1 TIMP-2和IGFBP-7

TIMP-2 和IGFBP-7 起初發(fā)現(xiàn)于G1 細(xì)胞周期阻滯中，是提高機(jī)體應(yīng)激及損傷期間腎小管分泌機(jī)體耐受力的蛋白性物質(zhì)，是非心臟手術(shù)的高特異性標(biāo)志物。在正常的腎小管細(xì)胞中TIMP-2 和IGFBP-7 濃度很低。但當(dāng)腎小管受損時(shí)，TIMP-2和IGFBP-7 濃度增加，在腎小管細(xì)胞中高度表達(dá)。Nephro Check（主要檢測(cè)尿TIMP-2 和IGFBP-7）已成為美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的首個(gè)使用新型腎損傷生物標(biāo)志物來評(píng)估AKI 風(fēng)險(xiǎn)的試劑盒，其可能將中度至重度AKI 的診斷提前到能夠早期干預(yù)的時(shí)間窗內(nèi)[17]。且受其他因素干擾較小，測(cè)量濃度也較為穩(wěn)定。

2.2 FGF-23

FGF-23 由骨細(xì)胞產(chǎn)生，參與磷代謝，起初并不是作為AKI 的標(biāo)志物進(jìn)行研究的。隨著進(jìn)一步探索，發(fā)現(xiàn)FGF-23 在CKD 中起磷調(diào)節(jié)激素樣作用，且在CKD 和ESRD 患者血漿中濃度增加，已成為CKD 和ESRD 臨床預(yù)后不良的重要生物標(biāo)志物[18]。高水平FGF-23 預(yù)示AKI 高風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后不良。在胡蓉等[19]一項(xiàng)血漿FGF-23 在預(yù)估大鼠AKI 中的意義的研究中表明：①FGF-23 在大鼠AKI 中有早期預(yù)測(cè)作用；②血漿FGF23 較尿KIM-1 更具時(shí)間優(yōu)勢(shì)，48 h 內(nèi)兩者聯(lián)合診斷可更有效更可靠地早期診斷AKI。

2.3 NGAL

正常情況下NGAL 在人體組織中低表達(dá)。AKI時(shí)高表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞中并從尿液中排出。尿NGAL 水平在AKI 發(fā)生2 h 即升高，4 h 達(dá)高峰，因此被作為是AKI 早期敏感并特異的生物標(biāo)志物[7]。NGAL 在預(yù)測(cè)AKI 方面比傳統(tǒng)生物標(biāo)志物更具有敏感性與特異性。但檢測(cè)費(fèi)用高、尿路或嚴(yán)重感染性疾病時(shí)尿NGAL 亦會(huì)增加等缺點(diǎn)限制其在臨床上的應(yīng)用。

2.4 KIM-1

KIM-1 是I 型跨膜糖蛋白，只表達(dá)于腎臟組織中且濃度很低，與上皮的結(jié)合與生長(zhǎng)分化有密切關(guān)系。在AKI 出現(xiàn)2 h 后KIM-1 濃度迅速上升，6～12 h 達(dá)到峰值。KIM-1 是比組織學(xué)更早發(fā)現(xiàn)腎小管損傷的高敏感性的早期標(biāo)志物，并且與尿素氮、Scr 成正比，與GFR 成反比[20]。尿KIM-1 濃度與時(shí)間呈正比，在一定程度上反映AKI 的進(jìn)展嚴(yán)重程度，這表明尿KIM-1 濃度可作為臨床預(yù)測(cè)AKI 進(jìn)展程度的標(biāo)志物。但檢測(cè)方法復(fù)雜且成本高，不適合普遍應(yīng)用。

2.5 血漿中胱蛋白酶抑制劑

血漿中胱蛋白酶抑制劑（Cys-c）是一種內(nèi)源性抑制蛋白激酶活性的化合物。胱蛋白酶抑制劑是催化蛋白質(zhì)磷酸化的一組結(jié)構(gòu)各不相同的酶，在基因表達(dá)的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。血漿中胱蛋白酶抑制劑由體內(nèi)有核細(xì)胞產(chǎn)生。它的腎血漿清除率為零，即它能被腎小球自由濾過，并幾乎完全被近端小管重吸收，隨即被機(jī)體分解，而且不被腎小管分泌。血漿中胱蛋白酶抑制劑性質(zhì)穩(wěn)定，不受常規(guī)儲(chǔ)存條件（溫度與濕度）和常見干擾因素如性別、年齡、種族、藥物等物理和化學(xué)因素的影響[21]，容易測(cè)量，便于對(duì)AKI的早期診斷和干預(yù)。

2.6 白細(xì)胞介素18

白細(xì)胞介素18（IL-18）是在急性缺血性損傷后釋放的細(xì)胞因子。在腎臟遭受炎癥、缺血再灌注損傷等打擊刺激導(dǎo)致AKI 時(shí)，IL-18 由受損傷的近端小管分泌，并隨尿液排出，其在尿液中的濃度不受泌尿系感染、泌尿系結(jié)石及CKD 等因素的影響[22]。有研究顯示由藥物引起的AKI 患者的尿液中IL-18 的濃度大于對(duì)照組，且經(jīng)過針對(duì)性AKI 的治療后，患者尿液中的IL-18 較之前顯著降低[23]，由此得出IL-18 是診斷AKI 的早期生物標(biāo)志物，但診斷價(jià)值有限，聯(lián)合其他早期標(biāo)志物可能在診斷AKI上有更好的診斷價(jià)值。

2.7 其他的AKI生物學(xué)標(biāo)志物

近年來N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、信號(hào)素3A、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、視黃醇結(jié)合蛋白、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、尿總蛋白、β2 微球蛋白、α1 微球蛋白、β 痕跡蛋白等生物學(xué)標(biāo)志物在AKI 的早期診斷中顯現(xiàn)出較好的診斷價(jià)值，有廣闊的應(yīng)用前景。然而，一些新的標(biāo)志物還處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，值得更多的前瞻性研究去驗(yàn)證臨床診斷價(jià)值。

3 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理

缺血預(yù)處理最初在心肌中發(fā)現(xiàn)，而后在其他器官中也發(fā)現(xiàn)類似心肌缺血預(yù)處理的作用與機(jī)制[24]。缺血預(yù)處理是指多次短暫、非致命的對(duì)機(jī)體組織進(jìn)行缺血再灌注的預(yù)處理，增強(qiáng)機(jī)體組織對(duì)隨之而來的嚴(yán)重、長(zhǎng)時(shí)間的缺血打擊的耐受性，從而保護(hù)靶器官[25]。腎臟是對(duì)缺血最為敏感的器官，由于腎臟自身復(fù)雜的微血管結(jié)構(gòu)和高能量代謝，已成為缺血預(yù)處理的熱門器官。

遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理是指用上下肢袖帶短暫加壓再減壓的方式進(jìn)行處理，這種無創(chuàng)、低成本、易于操作的預(yù)處理在臨床上有望成為新治療手段[26]。

心臟是臨床上最初發(fā)現(xiàn)對(duì)遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理敏感的器官。隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高及麻醉水平的進(jìn)步，對(duì)重大心血管手術(shù)（瓣膜置換及冠脈搭橋等）的認(rèn)識(shí)與了解，目前臨床上有小樣本的隨機(jī)試驗(yàn)[27]顯示：氧哌嗪青霉素可有效減少心肌的損傷，減少發(fā)生與麻醉和手術(shù)相關(guān)的缺血并發(fā)癥。一項(xiàng)研究改良肢體遠(yuǎn)端預(yù)處理對(duì)二尖瓣置換術(shù)患者心肌損傷的保護(hù)作用的結(jié)果表明，試驗(yàn)組術(shù)前24 h、術(shù)前12 h、氣管插管后10 min 共進(jìn)行3 次右上肢遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理，每次用測(cè)壓袖帶在患者右上肢上臂，給予3 個(gè)循環(huán)的5 min 缺血及5 min 再灌注，試驗(yàn)組心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、丙二醛、超氧化物歧化酶濃度較對(duì)照組明顯降低，心臟自動(dòng)復(fù)跳率升高，復(fù)跳后心律失常發(fā)病率和術(shù)后12 h 內(nèi)血管活性藥物及正性肌力藥物評(píng)分下降[28-29]。且實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，改良肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理能夠減少二尖瓣置換術(shù)患者心肌缺血再灌注損傷的發(fā)病率，具有一定的心肌保護(hù)作用[28]。

一些研究表明，遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對(duì)肝臟輕度損傷有保護(hù)效應(yīng)，但對(duì)重度的肝臟損傷并沒有保護(hù)作用[30]。缺血預(yù)處理及遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可以顯著降低造影劑腎病及腎移植后AKI 的發(fā)病率及病死率。

4 小結(jié)

目前，對(duì)于老年患者腹部手術(shù)后AKI 的干預(yù)還沒有具體的措施。查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理作為內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體迅速產(chǎn)生自我保護(hù)，這一機(jī)制在很多方面都有應(yīng)用，對(duì)很多靶器官都有保護(hù)效應(yīng)，尤其在心肌與腎臟方面[30]。然而，在老年患者腹部手術(shù)后AKI 方面研究較少，文獻(xiàn)報(bào)道也很少。因此，與遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理改善心臟手術(shù)預(yù)后作類比，提出了一些想法：遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理是否可以降低老年患者腹部手術(shù)后AKI 的發(fā)生；遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理影響老年患者腹部手術(shù)后AKI的具體機(jī)制，且遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理創(chuàng)傷小，操作簡(jiǎn)單，易于在臨床上推廣。因此，現(xiàn)階段的臨床試驗(yàn)是圍繞遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理是否能降低老年患者腹部手術(shù)后AKI 發(fā)病率和病死率進(jìn)行的。未來還需要更多實(shí)驗(yàn)，為臨床上治療老年患者腹部手術(shù)后AKI提供新思路、新想法、新技術(shù)，降低老年患者AKI的病死率，縮短住院時(shí)間，降低醫(yī)療投入。其次，選用Scr 及尿量來診斷AKI 會(huì)延誤病情，致使患者病情惡化。因此，早期識(shí)別及腎支持治療成為降低術(shù)后AKI 發(fā)病率、提高生存率的關(guān)鍵。AKI 早期標(biāo)志物雖是研究熱點(diǎn)，但研究尚少，且一些新穎的早期標(biāo)志物尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。在將來希望能深入研究AKI 早期標(biāo)志物，將一些中重度AKI 提前到治療時(shí)間窗內(nèi)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。