張鵬翔，曾霖，孟璐，黃倩，王高祥，劉德亮

2020年全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.62億人患有2型糖尿病（T2DM），相當(dāng)于總?cè)丝诘?.28%[1]。T2DM作為世界第9大死亡原因，僅在2017年就有100多萬人死于該病[1]。此外，隨著疾病譜的不斷變化，T2DM患者常合并高血壓、心血管疾病、肝腎功能異常等疾病，合并癥在加速T2DM進(jìn)展和危害程度的同時，對臨床降糖藥物的選擇也提出了更高的要求。目前使用的降糖藥物在臨床中常有低血糖、胃腸道反應(yīng)及精神紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生[2]，因此為了有效控制血糖，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，研究者正試圖研發(fā)新型靶點藥物，但僅有少部分藥物可以通過療效及安全性試驗并最終投入臨床。本文綜述了目前具有治療潛力的新靶點藥物，以期為臨床治療T2DM提供更多的藥物選擇。

1 以β細(xì)胞為靶向的藥物

胰島β細(xì)胞在血糖和葡萄糖代謝的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在T2DM的相關(guān)基因中，有329種基因與β細(xì)胞的調(diào)控直接相關(guān)[3]。這一發(fā)現(xiàn)為研發(fā)以β細(xì)胞為靶向直接刺激胰島素分泌的新型藥物提供了理論依據(jù)。

1.1 葡萄糖激酶激動劑（glucokinase activators，GKAs） 作為葡萄糖傳感器，葡萄糖激酶（glucokinase，GK）廣泛存在于人體胰腺、肝臟及其他器官中，能夠敏感地識別葡萄糖水平的變化，及時調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌，促進(jìn)葡萄糖磷酸化以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在胰腺中，GKAs可以通過促進(jìn)Ca2+內(nèi)流、修復(fù)Ca2+反應(yīng)缺陷、減少β細(xì)胞耗氧及促進(jìn)增殖等途徑直接或間接地促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素。而在肝臟中，GKAs可以直接激活GK，也可以通過促進(jìn)GK/葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的解離來激活GK，從而刺激糖酵解和糖原合成[4]。當(dāng)T2DM患者出現(xiàn)GK基因突變或功能受損時，GKAs可以增強胰島素分泌和肝臟葡萄糖攝取，并降低肝臟葡萄糖輸出[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)GKAs具有逆轉(zhuǎn)胰島功能受損和抑制肝糖原輸出過多的雙重作用，因此其在臨床試驗中被認(rèn)為具有極大的治療潛力。

作為首個遞交上市申請的GKAs藥物，Dorzagliatin有望在2022年通過審批，成為在中國首先上市的新藥。臨床研究顯示，Dorzagliatin組糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線降低1.07%，明顯低于安慰劑組（P<0.05）；Dorzagliatin組治療24周穩(wěn)態(tài)控制率（HbA1c<7%，且沒有低血糖風(fēng)險）為42.2%，安慰劑組為17.3%（P<0.05），同時動態(tài)參數(shù)評估也顯示出改善胰島功能的潛力，安全性較好[6-8]。同時，Globalagliatin也在臨床研究中顯示出良好的降糖效果、安全性及患者耐受性，未來或有可能成功進(jìn)入臨床[9]。

而另一些GKAs（如Piragliatin）雖然具有降低空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）和餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）、改善β細(xì)胞功能、減少肝糖原輸出及增加葡萄糖利用等優(yōu)勢[10]，但因隨后顯示出的肝毒性及QT間期異常等不良反應(yīng)而中止研究[11-12]。

1.2 G蛋白偶聯(lián)受體40激動劑（G protein-coupled receptor 40，GPCR40） GPCR40在胰腺β細(xì)胞中高度表達(dá)，其內(nèi)源性配體為長鏈和中鏈游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FAs）。FFAs可以通過激活Gαq途徑促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌。此外，GPCR40還可以通過Gq/11途徑激活磷脂酶C，將細(xì)胞磷脂酰肌醇二磷酸分解為三磷酸肌醇和二酰基甘油。三磷酸肌醇進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放以促進(jìn)胰島素分泌，二酰基甘油則激活蛋白激酶D1并經(jīng)由纖維肌動蛋白重塑以促進(jìn)胰島素分泌[13-14]。

一個開發(fā)中的藥物TAK-875在Ⅱ期臨床試驗中顯示出了降低血糖的可能性，但因其在Ⅲ期臨床中顯示出的強烈肝毒性而被放棄[15]。BAZYDLO-GUZENDA 等[16-17]研究發(fā)現(xiàn)，CPL207280可能繞過以TAK-875為代表的已知毒性機制，在大鼠、猴子和人類細(xì)胞中顯示出良好的肝臟安全性，但對于β細(xì)胞功能嚴(yán)重受損的個體效果不佳。在另一項Ⅰb期臨床試驗中，MK-8666可以呈劑量依賴性地降低血糖，且試驗過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)或治療相關(guān)性低血糖[18]。此外，JTT-851正處于Ⅱ期臨床試驗中，截至2022年2月尚未公布具體試驗數(shù)據(jù)。

隨著對藥物研究的逐漸深入，目前多種新型GPCR40正逐漸擺脫既往肝毒性及醫(yī)源性低血糖風(fēng)險的陰影，并在臨床試驗中顯示出良好的治療潛力，有望在未來順利進(jìn)入臨床。

2 利用腸促胰島素軸的藥物

腸促胰島素激素如胰高糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）是胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞對口服營養(yǎng)物質(zhì)做出反應(yīng)而分泌的激素。這些激素可以通過減緩胃排空、抑制肝糖原輸出、競爭胰高血糖素受體（glucagon receptor，GCGR）等機制來間接調(diào)節(jié)血糖水平，同時可以通過控制體質(zhì)量進(jìn)一步改善胰島素抵抗[19]。

2.1 多重腸促胰島素激動劑 既往研究顯示，單純GLP-1或GIP受體激動劑存在劑量依賴性不良反應(yīng)的缺點，因此促使研究者開發(fā)更有效且不良反應(yīng)小的多重腸促胰島素激動劑，即同時包含GLP-1、GIP受體激動劑和/或胰高血糖素受體拮抗劑（glucagon receptor antagonist，GRAs）作用的藥物。

Eli Lilly公司開發(fā)的Tirzepatide（TZP）是一種GLP-1和GIP雙受體激動劑。在一項Ⅲ期臨床試驗中，1 437例患者被隨機分為5 mg TZP組、10 mg TZP組、15 mg TZP組、德谷胰島素組及安慰劑組，并分別接受1次/周皮下注射不同梯度的TZP，1次/d皮下注射德谷胰島素或安慰劑，結(jié)果顯示，5 mg TZP組、10 mg TZP組、15 mg TZP組HbA1c變化值分別為-1.93%、-2.20%及-2.37%，德谷胰島素組為-1.34%，滿足0.3%的非劣效界，且5 mg TZP組、10 mg TZP組、15 mg TZP組中82%～93%的患者治療后HbA1c低于7.0%，高于德谷胰島素組（61%的患者）；此外，各TZP組平均體質(zhì)量變化范圍為-12.9～-7.5 kg，而德谷胰島素組體質(zhì)量增加了2.3 kg，但各TZP組嘔吐、腹瀉及低血糖等事件的發(fā)生率較德谷胰島素組更高[20]，因此TZP安全性有待進(jìn)一步研究。

近年來，新型GLP-1及GCGR雙受體激動劑SAR425899及Cotadutide在減重、降糖等方面的療效在多個臨床試驗中得到證實。TILLNER等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SAR425899可顯著降低患者體質(zhì)量、FBG和HbA1c水平。VISENTIN等[22]在TILLNER等[21]的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，SAR425899可以通過增強β細(xì)胞功能和延緩葡萄糖吸收而改善PBG。Cotadutide被設(shè)計用于治療非酒精性脂肪性肝炎伴T2DM的慢性腎病，在一項Ⅱb期臨床研究中，834例體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2、HbA1c在7.0%～10.5%且二甲雙胍控制欠佳的T2DM患者隨機皮下注射不同劑量的Cotadutide、安慰劑或利拉魯肽，結(jié)果顯示，Cotadutide除了可以顯著降低受試者HbA1c和體質(zhì)量之外，還較利拉魯肽顯著改善了脂質(zhì)譜、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及Ⅲ型膠原前肽水平[23]。此外，ASANO等[24]亦在近期的一項Ⅱa期臨床試驗中驗證了Cotadutide在改善HbA1c、FBG、胰島功能和胰島素抵抗等方面的療效。

DARBALAEI等[25]對多重腸促胰島素激動劑在每個受體上的全面藥理分析表明，多重受體激動劑是一類比單受體激動劑具有更大臨床潛力的新型治療藥物。

2.2 胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin，OXM）擬制劑 OXM是胰高血糖素原經(jīng)轉(zhuǎn)錄修飾后得到的衍生肽，由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，其在肥胖人群中誘導(dǎo)食欲抑制、增加能量消耗和減輕體質(zhì)量方面的作用已得到證實[26-28]。而后，SHANKAR等[29]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)天然OXM在T2DM患者和非T2DM肥胖受試者中可以顯著促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素分泌，其效果與GLP-1受體激動劑相當(dāng)，且效果不與體質(zhì)量相關(guān)。此外，天然OXM可通過聯(lián)合或獨立誘導(dǎo)胰島素分泌和體質(zhì)量減輕以降低血糖水平。OPKO健康公司近期更新的臨床數(shù)據(jù)也證實了這一結(jié)果（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03406377）。

然而，OXM的體外效力較低、t1/2較短（約10 min）、腎臟清除速度較快等缺點阻礙了其作為長效藥物的研發(fā)，限制了其臨床應(yīng)用范圍[30-31]。因此，LM06、LY3305677等通過肽替換避免蛋白酶消化和快速腎小球濾過來延長體內(nèi)循環(huán)t1/2的長效類似物正在進(jìn)一步研發(fā)當(dāng)中，有望彌補該類藥物的這一缺點[32-33]。

2.3 G蛋白偶聯(lián)受體119（G protein-coupled receptor 119，GPCR119） GPCR119是視紫質(zhì)型GPCR家族成員，主要表達(dá)于胰腺β細(xì)胞及腸道L細(xì)胞當(dāng)中。在攝取營養(yǎng)后，胰島β細(xì)胞中GPCR119與Gα刺激蛋白偶聯(lián)誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活性增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，進(jìn)而調(diào)節(jié)GPCR119介導(dǎo)的GLP-1水平。在腸道L細(xì)胞中，GPCR119激活可以誘導(dǎo)腸促胰島素的分泌，起到類GLP-1及GIP作用，并增強葡萄糖刺激的胰島素分泌，從而維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，GPCR119激活一方面可以直接刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，另一方面間接誘導(dǎo)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1和GIP，這種雙重作用機制使GPCR119成為一個有希望的新靶點。

DA-1241是一種正處于早期臨床開發(fā)的新型GPCR119激動劑。在高脂喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM小鼠模型中，DA-1241可協(xié)同西格列汀提高血漿中GLP-1水平，顯著降低血糖和三酰甘油，并且具有保護(hù)β細(xì)胞、改善胰島細(xì)胞活力及抑制凋亡等優(yōu)勢[34]。MATSUMOTO等[35]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)iruglipel可通過促進(jìn)L細(xì)胞和β細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平的升高而促進(jìn)非葡萄糖依賴性的GLP-1分泌和葡萄糖依賴性的胰島素分泌，改善血糖穩(wěn)態(tài)。在日本T2DM患者及單純應(yīng)用西格列汀血糖控制不佳的T2DM患者中，F(xiàn)iruglipel均顯示出顯著的降糖效果，并可以顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平[36-37]。此外，F(xiàn)iruglipel良好的安全性及耐受性也已在日本健康受試者中得到證實[38]。

雖然許多強效的GPCR119激動劑在體內(nèi)和體外藥理模型中均顯示出納米級親和力和高效能，但這種生物活性在人體臨床試驗中的表現(xiàn)卻不理想，使得動物模型很難轉(zhuǎn)化為人體臨床試驗。此外，GPCR119激動劑低水溶性和高親脂性可能與細(xì)胞色素P-450酶和hERG通道相互反映而帶來安全問題[39]。有研究表明，DPP-4抑制劑聯(lián)合GPR119激動劑時可抑制GLP-1的裂解，而這種聯(lián)合治療在減少DPP-4抑制劑劑量的同時，有望進(jìn)一步產(chǎn)生誘導(dǎo)β細(xì)胞增生及改善糖耐量等協(xié)同效應(yīng)[40-41]。因此，新型GPCR119激動劑和DPP-4抑制劑雙重復(fù)合物如HBK001及20i應(yīng)運而生[42-44]。

3 調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝的藥物

肝臟是人體物質(zhì)代謝的重要場所，在胰島素分泌和代謝物分解中起關(guān)鍵性作用，對于維持血糖平衡及胰島素水平十分重要。近年來發(fā)現(xiàn)，肝臟相關(guān)檢驗指標(biāo)除了能反映肝臟功能外，且與T2DM發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[45-46]。

3.1 作用于胰高血糖素的藥物 胰島功能受損是T2DM發(fā)病過程中的一大因素，可以進(jìn)一步導(dǎo)致胰高血糖素與胰島素分泌異常，進(jìn)而導(dǎo)致高血糖。隨機對照試驗結(jié)果顯示，在T2DM患者中抑制GCGR可以降低FBG和HbA1c水平，從而證實GCGR是控制T2DM的治療靶點[47-49]。

RVT-1502是一種新型小分子胰高血糖素受體拮抗劑（glucagon receptor antagonist，GRAs），在體內(nèi)、外試驗中均顯示出與GCGR的高親和力和選擇性，從而抑制環(huán)磷酸腺苷和葡萄糖的產(chǎn)生[50]。在Ⅰ期研究中，RVT-1502在健康志愿者和T2DM患者中顯示出良好的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)[51]。在隨后的Ⅱ期臨床試驗中，RVT-1502可顯著降低HbA1c和FBG水平[52]，但其觀察到的瞬時肝酶變化、輕度血壓升高和低血糖風(fēng)險尚有待進(jìn)一步研究。H?DERSDAL等[53]研究發(fā)現(xiàn)，另一化合物L(fēng)Y2409021雖然可降低T2DM及非T2DM對照組患者的FBG水平，但不能改善PBG；該結(jié)果可能與該藥與腸促胰島素受體的復(fù)雜相互作用及胰島內(nèi)效應(yīng)有關(guān)，這限制了GRAs進(jìn)入臨床的步伐，其安全性及臨床機制尚待進(jìn)一步研究。

3.2 GCGR反義寡核苷酸抑制劑 IONIS-GCGRRx是第二代2'-O-methoxyethyl（2'-MOE）修飾的反義寡核苷酸（ASO），設(shè)計用于選擇性結(jié)合人類GCGR pre-mRNA并促進(jìn)RNase H1介導(dǎo)的靶RNA降解[54-55]。在MORGAN等[56]進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究中，IONIS-GCGRRx抑制GCGR可劑量依賴性地改善血糖控制指標(biāo)（包括HbA1c和血清果糖胺），而不增加癥狀性低血糖的風(fēng)險，并證明了肝糖原水平不受GCGR抑制的影響，這表明相對于肝糖原而言，高肝脂含量更可能導(dǎo)致使用GCGR后的轉(zhuǎn)氨酶升高，但其具體機制尚待進(jìn)一步研究。

4 胰島素增敏劑

對T2DM患者來說，改善胰島素敏感性可以有效地逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。該機制與其他臨床常用的治療方式，如二甲雙胍抑制糖異生、磺酰脲類藥物增加胰島素分泌和外源性胰島素的作用機制相輔相成，聯(lián)合使用可以進(jìn)一步擴大本類藥物在血糖控制和治療T2DM的臨床應(yīng)用。

4.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制劑 PTP-1B為胰島素和瘦素信號通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，在肝臟、骨骼肌和脂肪組織等調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的關(guān)鍵組織中表達(dá)。PTP-1B一方面可經(jīng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而使胰島素受體及其主要底物去磷酸化，另一方面可通過瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)使下游的蛋白酪氨酸激酶-2激酶去磷酸化，最終阻斷此兩種通路，進(jìn)而降低兩種激素的敏感性。通過敲除PTP-1B可以觀察到降糖、改善胰島素敏感性和抑制食欲等效果，使該基因成為一個潛在的治療靶點[57]。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，PTP-1B抑制劑可以穩(wěn)定降低HbA1c水平，改善中期血糖指標(biāo)，并顯示出降低瘦素、增加脂聯(lián)素水平及降低體質(zhì)量等效應(yīng)，并可以通過聯(lián)合飲食控制和運動進(jìn)一步增強療效[58]。LUO等[59]研究發(fā)現(xiàn)，CYC31可以呈時間依賴性增強胰島素受體β、胰島素受體底物1和蛋白激酶B等下游因子的磷酸化水平，并通過進(jìn)一步激活胰島素信號通路，顯著提高與脂肪酸氧化密切相關(guān)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1B和脂肪酸結(jié)合蛋白3的mRNA表達(dá)，從而減輕脂肪酸誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞胰島素抵抗，維持葡萄糖轉(zhuǎn)運平衡。

除了能改善胰島素敏感性，PTP-1B抑制劑進(jìn)一步顯示出抑制心肌肥厚、增強心肌灌注、改善心功能及優(yōu)化糖尿病創(chuàng)面愈合等多方面優(yōu)勢，擴展了該藥物在臨床上的應(yīng)用范圍[60-61]，有望為臨床提供更多的藥物選擇。

4.2 成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF-21）擬制劑 FGF-21可以通過抑制肝臟中葡萄糖生成和增加肝糖原含量來逆轉(zhuǎn)肝硬化，提高肝胰島素敏感性，從而改善全身葡萄糖不耐受性和胰島素抵抗[62]。此外，F(xiàn)GF-21還可以非胰島素依賴性地誘導(dǎo)脂肪組織攝取葡萄糖，并在聯(lián)用胰島素的情況下進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的分泌[63]。此外，KHARITONENKOV等[64]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21可保護(hù)大鼠胰腺β細(xì)胞和胰島素細(xì)胞免受葡萄糖毒性和細(xì)胞因子誘發(fā)的凋亡。

作為針對該機制研發(fā)的藥物，LY2405319、Pegbelfermin及PF-05231023等化合物在非酒精性脂肪性肝炎、肥胖和T2DM患者的三酰甘油、空腹胰島素、脂聯(lián)素等指標(biāo)中均顯示出良好的改善效果，但因其在大鼠的體液穩(wěn)態(tài)、高血壓及心動過速方面出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此有必要進(jìn)一步研究其安全性及耐受性，以評估確切的劑量范圍和降糖療效[65-68]。

4.3 新型過氧化物酶體增殖活化受體泛激動劑 過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是核受體超家族的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ 3種亞型。一般認(rèn)為，PPARα主要調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)，PPARγ激活引起胰島素增敏并增強葡萄糖代謝，PPARβ/δ則主要促進(jìn)脂肪酸代謝。因此，核受體PPAR家族在能量穩(wěn)態(tài)和代謝功能中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

Chiglitazar是一種非噻唑烷二酮PPAR泛激動劑。既往研究表明，Chiglitazar可以通過適度激活PPARα、PPARγ及PPARδ通路以改善胰島素敏感性，維持葡萄糖平衡，促進(jìn)脂肪酸氧化和脂質(zhì)利用[69]。Chiglitazar的安全性及耐受性在健康受試者及年齡≥65歲的T2DM患者中均得到證實，并于2021年10月被批準(zhǔn)作為飲食和運動的輔助藥物，用于改善成年T2DM患者的血糖[70-71]。

雖然現(xiàn)有的完全PPARγ激動劑（如羅格列酮和吡格列酮）已得到全球臨床實踐的認(rèn)可，但其安全性仍長期受到臨床質(zhì)疑。盡管一些研究中更新的數(shù)據(jù)表明本類藥物與膀胱癌及心血管發(fā)生風(fēng)險無關(guān)[72-73]，但其在體質(zhì)量增加、體液潴留及骨折方面的發(fā)生風(fēng)險仍在很大程度上限制了該類藥物的應(yīng)用[74-76]。因此，選擇性PPARγ受體激動劑旨在將不良反應(yīng)最小化的同時保持藥物預(yù)期的治療效益，成為當(dāng)前的研發(fā)熱點?；谶@一目標(biāo)，INT-131應(yīng)運而生。DEPAOLI等[77]發(fā)現(xiàn)，在使用二甲雙胍和磺酰脲類藥物或僅用磺酰脲類藥物不能充分控制血糖的T2DM患者中，INT-131明顯降低患者的HbA1c水平，且無明顯的不良反應(yīng)。在產(chǎn)生類似療效的劑量下，INT-131較吡格列酮更不易導(dǎo)致水腫、液體潴留和體質(zhì)量增加。

綜上，上述通過直接刺激胰島素分泌、利用腸促胰島素軸、抑制肝葡萄糖生產(chǎn)和/或提高胰島素敏感性等新療法均直接或間接地利用了糖尿病發(fā)病過程中的“三組缺陷”之一，即胰島素分泌受損、胰島素敏感性降低和肝糖原生成增加[78]。毫無疑問，未來將繼續(xù)整合新數(shù)據(jù)，聚焦于存在個體化差異的血糖目標(biāo)，同時優(yōu)化藥物的安全性和非血糖益處。隨著對T2DM機制及新靶點藥物研究逐漸深入，臨床正在逐漸提升提供精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)的能力，通過聯(lián)合使用不同機制的藥物，以期在患者中產(chǎn)生個性化的最佳治療效果。

作者貢獻(xiàn)：張鵬翔、曾霖負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計、文獻(xiàn)整理、撰寫論文；孟璐、黃倩負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；王高祥負(fù)責(zé)論文修訂；劉德亮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文檢索策略：

以“GKAs，GPCR40，GLP-1，GIP，OXM，GPCR119，IONIS-GCGRRx，PTP-1B，F(xiàn)GF21，PPARs，type 2 diabetes mellitus，T2DM”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“葡萄糖激酶激動劑、G蛋白偶聯(lián)受體40、胰高糖素樣肽-1、抑胃肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素、G蛋白偶聯(lián)受體119、胰高血糖素受體（GCGR）反義寡核苷酸、蛋白酪氨酸磷酸酶1B、成纖維細(xì)胞生長因子21、過氧化物酶體增殖物激活受體、2型糖尿病”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時間為建庫至2021-12-20。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：針對治療2型糖尿病的新靶點藥物的基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)記錄不詳細(xì)、文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)、文獻(xiàn)質(zhì)量差。