李 寧，邵明義，汪 青，李俊凱，畢 倩，余海濱

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)科技處 鄭州 450046；3.呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 鄭州 450046）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一種不明原因的慢性進(jìn)展性間質(zhì)性肺疾病，多在50歲以后發(fā)病，男性多于女性，預(yù)后很差，多數(shù)IPF病人5年生存率僅為20%[1-4]。

目前指南推薦的治療藥物為吡非尼酮和尼達(dá)尼布，可減緩肺纖維化的進(jìn)程，對(duì)非肺移植患者存活率的提高及預(yù)后可能有利，但價(jià)格昂貴且會(huì)出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)[1,4-6]。針對(duì)不同的靶點(diǎn)，藥物主要作用于成纖維細(xì)胞、免疫系統(tǒng)、肺上皮細(xì)胞等，包括抗結(jié)蹄組織生長因子抗體的FG-3019，多靶點(diǎn)的PBI-4050，自分泌抑制劑GLPG1690，抗賴氨酸氧化酶抗體GS-6624，蛋白激酶抑制劑CC-90001，白三烯拮抗劑MN-001，抗αvβ6整合蛋白的藥物BG0001等[7-9]。IPF發(fā)病機(jī)制尚不完全清晰，病理特征較為復(fù)雜，雖然在研藥物較多，但新藥研發(fā)往往需要數(shù)十年，乃至更長時(shí)間。

IPF無明確的疾病易感性，與個(gè)體易感性有很大關(guān)系[10]，中醫(yī)的整體觀念與辨證論治在此凸顯優(yōu)勢(shì)。研究表明，中藥單體包括黃酮類、酚類、萜類、皂苷類、生物堿類、醌類，以及中藥復(fù)方活血化瘀類、益氣養(yǎng)陰類、補(bǔ)肺通絡(luò)類、化痰平喘類等，有抗自由基損傷、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制炎性因子釋放、降低應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度、干擾膠原代謝、減少膠原蛋白生成等作用[11-12]。

本研究用系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)（overviews of systematic reviews,OoSRs）的方法更全面地對(duì)中醫(yī)藥治療IPF的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)、證據(jù)質(zhì)量及結(jié)論進(jìn)行客觀評(píng)估，使循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)得到不斷集中與提升，為臨床決策提供更可靠的證據(jù)[13-14]。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型

國內(nèi)外發(fā)表的治療IPF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，只限中英文期刊。

1.1.2研究對(duì)象

確診為IPF的患者，不限年齡、性別、國籍等。

1.1.3干預(yù)措施

試驗(yàn)組為中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療，對(duì)照組為西醫(yī)治療或安慰劑對(duì)照治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)

有效率、肺功能、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)等。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）中醫(yī)特色療法治療；（2）系統(tǒng)評(píng)價(jià)計(jì)劃書；（3）半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（4）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（5）無法獲取全文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普、萬 方、The Cochrane Library、Web of Science、PubMed和EMbase數(shù)據(jù)庫，檢索截止時(shí)間為2021年5月17日。中文檢索詞為特發(fā)性肺纖維化、肺纖維化、肺間質(zhì)纖維化、彌漫性肺間質(zhì)纖維化、IPF、肺痿、中醫(yī)、中醫(yī)藥、中藥、中草藥、中西醫(yī)結(jié)合、辨證治療、法、方、注射劑、Meta分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析、整合分析、數(shù)據(jù)合成、元分析等。英文檢索詞為Pulmonary Fibrosis、Idiopathic Pulmonary Fibrosis、Meta-Analysis、Meta-Analysis as Topic、Chinese Traditional Drugs、Chinese Herbal medicine、traditional Chinese medicine、Chinese medicine、Chinese patent medicine等。

1.3 文獻(xiàn)選取與資料提取

由2位研究者分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，使用NoteExpress進(jìn)行文獻(xiàn)整理查重，設(shè)計(jì)資料提取表，2名研究者分別進(jìn)行資料提取。如有不一致之處，則與具有更高循證與專業(yè)知識(shí)的第三方進(jìn)行討論、判斷。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采 用AMSTAR 2（a measurement tool to assess systematic reviews 2）量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4.2證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采 用GRADE3.6（grade of recommendation,assessment,development,and evaluation 3.6）系統(tǒng)工具進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初篩一共164篇文獻(xiàn)，使用NoteExpress查重后刪除44篇，閱讀題目和摘要后排除88篇，通讀全文后，排除重復(fù)發(fā)表會(huì)議論文1篇[15]、非隨機(jī)對(duì)照2篇[16-17]、包含中醫(yī)特色療法1篇[18]，最終剩余28篇[19-46]文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入28篇[19-46]文獻(xiàn)，有22篇中文文獻(xiàn)，包括18篇[22-29,32-33,35-36,40-45]期刊文獻(xiàn)及4篇[30-31,34,46]學(xué)位論文，6篇[19-21,37-39]英文文獻(xiàn)，大部分文獻(xiàn)均集中在2015-2021年，僅1篇發(fā)表于2008年，所做研究均在中國進(jìn)行。對(duì)照組為西醫(yī)治療或安慰劑療法，治療組中12篇[19-21,24-25,27,30-31,33,35,39,46]為中藥OR/AND西藥，其中1篇[19]為包含黃芪和當(dāng)歸的中藥OR/AND西藥，5篇為中藥注射劑，包括3篇[36,38,40]川芎嗪注射液及2篇[22,32]丹紅注射液，1篇[34]中藥復(fù)方，補(bǔ)肺活血法1篇[23]、益氣養(yǎng)陰活血法4篇[26,37,41-42,44]、、活血化瘀方1篇[28]、通絡(luò)法1篇[29]、肺痿沖劑1篇[45]。所有文獻(xiàn)均進(jìn)行了方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，14篇[20,22-23,25,28-30,35-37,44-45]使用了Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，10篇[19,21,24,26-27,31-32,34,42-43]使用了Jadad評(píng)分量表，3篇[38,41,46]2種均使用，所有結(jié)論均顯示試驗(yàn)組在不同的療效指標(biāo)方面較對(duì)照組有較好的療效，但因不良反應(yīng)提及較少，關(guān)于不良反應(yīng)的結(jié)果多為描述性表述。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表

續(xù)表

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究采用AMSTAR 2量表對(duì)28篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。AMSTAR 2量表一共有16個(gè)條目，但并不以總分作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，更注重方法學(xué)是否有缺陷，以2、4、7、9、11、13、15為其關(guān)鍵條目[47]。其關(guān)鍵條目中完全滿足條目2標(biāo)準(zhǔn)僅2篇[20,38]占比7.1%，沒有完全滿足條目4的文獻(xiàn)，沒有滿足條目7的文獻(xiàn)，完全滿足條目9標(biāo)準(zhǔn)19篇[19-22,24-25,29-30,36-38,40-46]占比67.9%，部分滿足8篇[26-28,32-35,39]占比28.6%，完全滿足條目11標(biāo)準(zhǔn)9篇[20,23-24,27,30,36,38,45-46]占比32%，完全滿足條目13標(biāo)準(zhǔn)16篇[19-21,24-27,29-34,36,39,46]占比57.1%，完全滿足條目15標(biāo)準(zhǔn)12篇[20,22,24,27,29-31,33-34,36,38-39]占比42.9%。非關(guān)鍵條目中條目1所有文獻(xiàn)均滿足，條目5完全滿足71.4%，條目6完全滿足85.7%，條目8完全滿足25.6%，部分滿足67.9%，條目12完全滿足53.6%，條目14完全滿足32.1%，條目16完全滿足17.9%，條目3及條目10所有文獻(xiàn)均不滿足其標(biāo)準(zhǔn)。見表2。

表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究采用GRADE3.6工具對(duì)28篇SRs進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)[48]，一共234個(gè)結(jié)局指標(biāo)，無高等證據(jù)質(zhì)量，其中46個(gè)中等證據(jù)質(zhì)量占比19.7%，低等證據(jù)質(zhì)量137個(gè)占比58.5%，極低51個(gè)占比21.8%。見表3。

表3 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.5 療效評(píng)價(jià)

Meta分析結(jié)果主要體現(xiàn)在以下方面，有21篇[19,22-24,26-34,36,38,40-45]文獻(xiàn)分析了有效率，包括總有效率、臨床有效率、中醫(yī)證候有效率、西醫(yī)總有效率等，結(jié)果均為試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；18篇[19,21-23,25,27-28,30-33,39-44,46]文獻(xiàn)分析試驗(yàn)組提高整體肺功能方面優(yōu)于對(duì)照組；12篇[19-21,23-24,29,37,39,41-42,44,46]文獻(xiàn)提及提高6MWD試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；19篇[21-22,24-33,36-38,40-43]文獻(xiàn)結(jié)果顯示提高PaO2試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；12篇[27-29,31,33-34,37,41-42,44-46]文獻(xiàn)結(jié)果表明在緩解臨床癥狀方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，體現(xiàn)在咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、乏力、自汗、呼吸困難等方面；生活質(zhì)量方面主要從生活質(zhì)量評(píng)分、生活質(zhì)量癥狀表現(xiàn)維度、生活質(zhì)量活動(dòng)受限維度、生活質(zhì)量心里狀況維度、SGRQ癥狀得分、SGRQ活動(dòng)限制得分、SGRQ總得分、Borg得分等方面來分析，9篇[20-21,33-34,37,39,41-42,46]文獻(xiàn)結(jié)果顯示在改善受試者生活質(zhì)量方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組；20篇[19,21,24-26,28-39,41-42,45]文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，因觀察不良反應(yīng)的RCT較少，故多數(shù)為描述性分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組發(fā)生率低于對(duì)照組；有文獻(xiàn)分析肺部影像學(xué)好轉(zhuǎn)情況、再感染情況等方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

續(xù)表

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3 討論

3.1 研究意義

由于目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的缺失、西藥治療的有限性及其發(fā)病率高、病勢(shì)纏綿難愈等特點(diǎn)，IPF已是亟待解決的世界性難題。中醫(yī)藥憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在IPF的治療中起到重要作用，中醫(yī)學(xué)對(duì)肺纖維化的認(rèn)識(shí)以虛為主，常兼實(shí)證，具體表現(xiàn)為肺氣虛證、肺陰虛、肺腎兩虛，兼見血瘀、痰濕[2,12]。所以治療應(yīng)該在補(bǔ)肺的基礎(chǔ)上可見證加入化痰、祛瘀等法。已有研究表明，目前對(duì)中醫(yī)藥治療IPF的RCT研究進(jìn)行頻數(shù)分析，使用最多的藥物為補(bǔ)益類、活血化瘀類、化痰類中藥[58]。

3.2 研究結(jié)果

3.2.1西醫(yī)治療IPF療效有限，治則不統(tǒng)一

本研究中，對(duì)照組按照指南長期對(duì)IPF治療的方法不多，納入研究治療多以糖皮質(zhì)激素為主聯(lián)合祛痰劑、抗生素、免疫抑制劑等抗炎、抗肺纖維化治療，以緩解呼吸系統(tǒng)急癥治療為主，可能與疾病表現(xiàn)癥狀不一有關(guān)，但不排除與指南藥物治療有限性且價(jià)格昂貴有關(guān)。

3.2.2中醫(yī)藥治療IPF較西醫(yī)治療療效顯著

本研究中，中醫(yī)藥治療IPF的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，年限集中在近6年，且呈逐漸增多的趨勢(shì)。從本研究納入文獻(xiàn)的基本特征可以看出，除辨證論治外，治療方法集中于活血化瘀、補(bǔ)肺益氣養(yǎng)陰等方面，這些治療法則及藥物符合IPF中醫(yī)病因病機(jī)及治療法則。從結(jié)局指標(biāo)來看，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加上中醫(yī)藥治療IPF可以提高有效率、增加肺功能、提高PaO2、增加6WMD、緩解臨床癥狀、提高患者的生活質(zhì)量等，但亦有研究[29-31,33-34,37-39,41-42]表明在肺功能相關(guān)指標(biāo)兩者差別不大，尤其體現(xiàn)在改善肺活量方面，僅有1篇[39]文獻(xiàn)分析了中西醫(yī)結(jié)合治療可以減輕急性加重次數(shù)，降低死亡率，單純中醫(yī)藥治療不良反應(yīng)較少，但關(guān)注不良反應(yīng)的RCT較少、缺少統(tǒng)計(jì)學(xué)的證據(jù)分析。

3.2.3結(jié)局指標(biāo)選擇混亂，標(biāo)準(zhǔn)待規(guī)范

本研究中，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要體現(xiàn)在有效率（占比78.6%）、肺功能（占比92.9%）、生活質(zhì)量（占比53.6%）、癥狀體征（占比42.9%）、中醫(yī)證候（占比12%）等方面。其他有6MWT、血?dú)夥治?、生物?biāo)志物、CT、肺部啰音、預(yù)后結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)等。選擇適合的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)才更能最大化的體現(xiàn)干預(yù)措施的真實(shí)效果，降低研究成本，提高研究效率[59]。建立IPF核心結(jié)局指標(biāo)，規(guī)范統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)具有重大的現(xiàn)實(shí)意義和研究意義[60]。

3.2.4數(shù)據(jù)重復(fù)率較高

雖然納入了409項(xiàng)RCT，約25000例受試者，但存在部分?jǐn)?shù)據(jù)重疊問題，數(shù)據(jù)重疊可能會(huì)造成效應(yīng)值的高估。

3.3 研究質(zhì)量

從本研究結(jié)果來看，本研究納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)均考慮了方法學(xué)異質(zhì)性，包括納排標(biāo)準(zhǔn)、RCT、嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面；因中醫(yī)治療辨證組方思路不一致，研究所納入的中藥注射液、中藥復(fù)方、法、辨證論治、藥物的成分、劑型、劑量等的不同以及醫(yī)者的主觀性等原因，都是臨床異質(zhì)性的主要來源，比如本研究的治療措施中完全一致的系統(tǒng)評(píng)價(jià)幾乎沒有，同一注射液或組方的占比約21%，同一治則的占比約25%；本研究納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也從模型的選擇、亞組分析、敏感性分析等不同方面考慮了統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[14,61-62]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)是基于原始研究的證據(jù)整合，完善的設(shè)計(jì)，高質(zhì)量、多中心、大樣本、可重復(fù)性、透明化的試驗(yàn)報(bào)告才能提高證據(jù)強(qiáng)度。

3.4 展望

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療在緩解臨床癥狀、提高患者的生活質(zhì)量等方面效果顯著，對(duì)以后中醫(yī)藥治療IPF特色優(yōu)勢(shì)的發(fā)揮提供了循證醫(yī)學(xué)的參考依據(jù)。但因中醫(yī)藥有著四診獨(dú)特的證候評(píng)價(jià)方式，極易受到主觀的影響，高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)定仍是中醫(yī)藥的研究方向[63]。

從研究結(jié)果來看，納入的臨床研究周期均較短，涉及遠(yuǎn)期療效指標(biāo)例如生存率、病死率、急性加重等評(píng)價(jià)較局限，且中醫(yī)本身混雜因素較多，亟需尋找適合中醫(yī)的評(píng)價(jià)方法，完全按照西醫(yī)評(píng)價(jià)指標(biāo)可能會(huì)低估真實(shí)結(jié)果?？傮w有效率作為復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，應(yīng)用較多，但指標(biāo)選取沒有規(guī)范，極易受到主觀的影響，產(chǎn)生選擇性偏移，難以重復(fù)[64]；肺功能及血?dú)夥治鍪荌PF重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但其操作要求較高，普及率較低；CT是判定病情變化的主要依據(jù)，對(duì)判定醫(yī)師的標(biāo)準(zhǔn)要求較高；生物標(biāo)記物易得，目前研究較多，但多處于初級(jí)階段，可重復(fù)性推薦的生物標(biāo)志物較少[65]；證候療效醫(yī)生和患者的主觀性較大，對(duì)醫(yī)師的要求較高；生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，測(cè)評(píng)工具繁多。建議結(jié)局指標(biāo)盡量選取單一的、有明確數(shù)值的、具有臨床普適性及經(jīng)濟(jì)學(xué)的特征的指標(biāo)，同時(shí)要規(guī)范測(cè)評(píng)工具，以節(jié)省研究資源。目前規(guī)范化的指標(biāo)體系探索已成為研究熱點(diǎn)[59-66]。以患者為導(dǎo)向，結(jié)合我國中醫(yī)特色及中西醫(yī)結(jié)合的國情，中醫(yī)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)集即選取和患者特定健康狀態(tài)相關(guān)的核心結(jié)局指標(biāo)集（participant-related core outcomesets，Pa-COS）結(jié)合中醫(yī)特色結(jié)局指標(biāo)集，可以規(guī)范中醫(yī)藥研究[67-70]。核心結(jié)局指標(biāo)集的選取可以結(jié)合指南、已發(fā)表的臨床研究、臨床試驗(yàn)注冊(cè)方案、醫(yī)生患者問卷調(diào)查等方式構(gòu)建[70]。中醫(yī)特色結(jié)局指標(biāo)集可以從中醫(yī)證候、生存質(zhì)量、急性加重發(fā)作率、生存時(shí)間等方面進(jìn)行研究。此外，因中藥本身具有成分復(fù)雜，藥理、藥效研究不明及劑型多樣等原因，因此，對(duì)其安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是中醫(yī)藥系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的重要部分。

中醫(yī)藥治療IPF是簡單的疊加作用還是協(xié)同作用，尚未有高質(zhì)量的研究證實(shí)，未來建議可以從單純中醫(yī)藥對(duì)比中西醫(yī)結(jié)合、對(duì)比西醫(yī)常規(guī)、對(duì)比安慰劑等方面進(jìn)行研究。

在國務(wù)院印發(fā)的《中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017—2025年）》中明確指出要發(fā)揮中醫(yī)特色，根據(jù)體質(zhì)分類法，IPF易感者的體質(zhì)類型有陰虛型、氣虛型、血瘀型、痰濕型等幾種方式，結(jié)合IPF后期高的致死率及治療難度的現(xiàn)狀，中醫(yī)藥可發(fā)揮其未病先防，既病防變的優(yōu)勢(shì)，未來可以從流行病學(xué)及高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究的方向進(jìn)行更多的研究[71-73]。