付彤飛，袁 軍，樓 妍，吳 健，阮冬冬

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 武漢 430060；2.武漢市普仁醫(yī)院 武漢 430081；3.湖北省中醫(yī)院 武漢 430061；4.湖北省中醫(yī)藥研究院腎病研究所 武漢 430060）

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是一類由糖尿病誘發(fā)的腎臟疾病，在糖尿病患者群中的發(fā)生率為20-40%[1]。有研究表明[2]，我國約有1億糖尿病患者，其中約30%的糖尿病患者會(huì)進(jìn)展為DN[3]，且糖尿病誘發(fā)導(dǎo)致的的終末期腎病患者基數(shù)大，預(yù)后差，死亡率高[4]，這為家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。關(guān)于DN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與代謝紊亂、自噬、腎血流動(dòng)力學(xué)改變、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[5]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以對(duì)癥治療如降壓（ACEI/ARB）、控制血糖、降脂，改善循環(huán)，減少蛋白尿等[6]聯(lián)合免疫抑制劑治療，雖有一定的療效，然而仍出現(xiàn)大量DN患者，且伴隨較多不良反應(yīng)。如何有效的改善DN的預(yù)后，降低其轉(zhuǎn)換為終末期腎臟?。‥SRD）的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率，是腎病領(lǐng)域亟待解決的難題。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)在腎病領(lǐng)域扮演著不可或缺的角色，中藥治療DN具有多靶點(diǎn)、療效穩(wěn)定、副作用少的優(yōu)勢。中成藥是以中藥材為原料，按規(guī)定的處方和制劑工藝將其加工制成一定劑型的中藥制品。在治療預(yù)防糖尿病腎病方面，使用以方劑來源和組成藥物命名的中成藥較為多見，如腎衰寧膠囊、黃葵膠囊、雷公藤多苷片、火把花根片等。有文獻(xiàn)顯示，這些中成藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療比單純西醫(yī)治療效果更好，如尿毒清顆粒聯(lián)合百令膠囊能顯著降低患者FPG、2hPG、HbA1c的血糖指標(biāo)水平[7]，黃葵膠囊與替米沙坦聯(lián)合能夠有效改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕患者腎功能損害，且不良反應(yīng)少[8]等等。鐘穎等[9]認(rèn)為火把花根片通過抑制IL-6、IL-8 mRNA的表達(dá)從而體內(nèi)非特異性炎癥，降低患者體內(nèi)的IL-6水平，降低蛋白尿，保護(hù)腎功能。

前人關(guān)于佐證中成藥聯(lián)合西醫(yī)治療在治療DN療效好的文獻(xiàn)不斷積累，但缺乏中成藥聯(lián)合之間療效直接、客觀比較的RCTs，國內(nèi)外也缺乏統(tǒng)一的中成藥治療方案，因此難以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)不同中成藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及療效觀察，臨床醫(yī)生難以判斷適合患者情況的中成藥。

貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析（Network Meta-analysis，NMA）由傳統(tǒng)Meta分析發(fā)展而來，在其基礎(chǔ)上增加了對(duì)干預(yù)措施的間接比較，并能進(jìn)行療效排序，為中成藥聯(lián)合西醫(yī)治療提供客觀、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床證據(jù)?；诖耍疚臄M對(duì)8種常用的治療DN的中成藥（海昆腎喜膠囊、黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片）聯(lián)合ACEI/ARB治療DN的臨床療效進(jìn)行直接和間接比較，并評(píng)估安全性，為臨床提供客觀的循證證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），包括中、英文；②研究對(duì)象：臨床確診為糖尿病腎病的患者；③干預(yù)措施：對(duì)照組使用ACEI/ARB，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合ACEI/ARB，其他治療保持一致；④結(jié)局指標(biāo)：有效率納入研究應(yīng)至少包含上述結(jié)局指標(biāo)之一。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT，如綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、理論指導(dǎo)、指南等；②數(shù)據(jù)無法提取的研究。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文 獻(xiàn) 數(shù) 據(jù) 庫、PubMed、Cochrane Library、Web of Science，美國臨床試驗(yàn)注冊庫（ClinicalTrials.gov）等數(shù)據(jù)庫，收集從建庫至2021年4月發(fā)表的論文（包括碩士、博士學(xué)位論文等未發(fā)表的數(shù)據(jù)），無法獲取全文者用手工檢索的方式獲取相關(guān)文獻(xiàn)。對(duì)主題、摘要、關(guān)鍵詞范圍內(nèi)進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括“中成藥”“海昆腎喜膠囊”“黃葵膠囊”“尿毒清顆粒”“腎衰寧膠囊”“雷公藤多苷片”“金水寶膠囊”“百令膠囊”“火把花根片”“糖尿病腎病”等；英文檢索詞包括“Chinese patent medicine”“Haikun shenxi capsule”“Huangkui capsule”“Uremic clearance granule”“Shenshuaining capsule”“Tripterygium glycosides tablets”“Jinshuibao capsule”“Bailing capsule”“Diabetic nephropathy”等；限定詞包括臨床研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

中國知網(wǎng)檢索式：（SU=中成藥OR SU=海昆腎喜膠囊OR SU=黃葵膠囊OR SU=尿毒清顆粒OR SU=腎衰寧膠囊OR SU=雷公藤多苷片OR SU=金水寶膠囊OR SU=百令膠囊OR SU=火把花根片）AND（SU=糖尿病腎?。㏄ubmed檢索式：((((Chinese patent medicine[Title/Abstract]))OR(haikunshenxi capsule[Title/Abstract]))OR(huang kui capsule[Title/Abstract]))OR(Uremic Clearance Granule[Title/Abstract]))OR(shenshuaining capsule[Title/Abstract]))OR(Tripterygium glycosides tablets[Title/Abstract]))OR(Jinshuibao capsule[Title/Abstract]))OR(Bailing capsule[Title/Abstract])))AND((((diabetic nephropathy[Title/Abstract])OR(Kimmelstiel-Wilson syndrome[Title/Abstract])) OR (nodular diabetic glomerulosclerosis[Title/Abstract]))OR(intercapillary glomerulonephritis[Title/Abstract])))AND(((Randomized controlled trial[PT]OR Controlled clinical trial[PT])OR(Randomly[TIAB]OR Randomized[TIAB])))。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究人員根據(jù)預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)[10]，提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉檢查。如有分歧，可由第三方協(xié)商。首先查重排除重復(fù)，閱讀標(biāo)題初篩出不相關(guān)文獻(xiàn)；后進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息；②患者基本信息；③干預(yù)措施、療程等；④結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究人員根據(jù)Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具獨(dú)立評(píng)估，交叉核對(duì)結(jié)果，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列生成、盲法、數(shù)據(jù)完整性、撤出等。碰到分歧加入第三位研究者共同討論。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用RevMan 5.3、GEMTC軟件、R軟件進(jìn) 行 分析。先使用RevMan 5.3對(duì)7種中成藥直接療效進(jìn)行比較，并聯(lián)合GEMTC軟件、R軟件對(duì)8種中成藥的結(jié)局指標(biāo)使用網(wǎng)狀Meta分析以間接比較。使用均數(shù)差（MD）和可信區(qū)間（CL）表示，二分類變量的“95% CI”不包含1、連續(xù)性變量的“95% CI”不包含0時(shí)，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2指數(shù)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若0≤I2＜25%，無異質(zhì)性；若25%≤I2＜50%，輕度異質(zhì)性；無異質(zhì)性或輕度異質(zhì)性使用固定效應(yīng)模型，若50%≤I2＜75%，中度異質(zhì)性；若75%≤I2＜100%，重度異質(zhì)性，中度異質(zhì)性和重度異質(zhì)性使用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用RevMan 5.3繪制偏倚圖對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)。先將所有試驗(yàn)拆分成可能組合的雙臂試驗(yàn)，采用R軟件調(diào)用gemtc軟件包，建立貝葉斯模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，模型采用4條馬爾科夫鏈擬合，初始值為2.5，設(shè)置迭代次數(shù)為20000，當(dāng)潛在尺度減少因子（potential scale reduc-tion factor，PSRF）趨向于1.00提示收斂程度滿意[11]，否則增加迭代次數(shù)以達(dá)到模型收斂。若收斂程度滿意，則繪制Rank等級(jí)圖，等級(jí)圖Rank數(shù)值（probability）越大，表示該干預(yù)措施的效果（分辨有利因素或不利因素）在該等級(jí)（Rank）的概率越大。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

初檢得到6025篇文獻(xiàn)，刪除重復(fù)及不相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后剩余3356篇。通過閱讀文獻(xiàn)名和摘要后，得到819篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，按照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入86篇中文文獻(xiàn)，其中檢索出英文文獻(xiàn)3篇，符合納排標(biāo)準(zhǔn)的1篇，但與納入的作者為“宋劍等[75]”中文文獻(xiàn)內(nèi)容相同，故未重復(fù)納入。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入86項(xiàng)RCTs，其中有86篇中文文獻(xiàn)，0篇英文文獻(xiàn)。共7413例患者，9種干預(yù)措施，具體涉及海昆腎喜膠囊（Haikun Shenxi Capsule，HKSX）、黃葵膠囊（Huangkui capsule，HK）、尿 毒 清 顆 粒（Uremic Clearance Granule，NDQ）、腎衰寧膠囊（shenshuaining capsule，SSN）、雷公藤多苷片（Tripterygium glycosides tablets，LGT）、金水寶膠囊（Jinshuibao capsule，JSB）、百令 膠 囊（Bailing Capsule，BL）、火 把 花 根 片（colquhounia root tablet，HBHG）；常規(guī)西藥包括ACEI/ARB類降壓藥。納入研究基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的86篇文獻(xiàn)中，11項(xiàng)研究[30,33,37,46-47,56,69,84,87,89]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[55]采用隨機(jī)信封法，均定義為“l(fā)ow risk”，4項(xiàng)研究[13,31,43-44]未描述隨機(jī)方法，定義為“unclear risk”，1項(xiàng)研究[39]以用藥順序分組，定義為“high risk”，其他所有研究均以“隨機(jī)”“隨機(jī)化”的字眼描述隨機(jī)方法，均定義為“l(fā)ow risk”；1項(xiàng)研究[20]采用單盲隨機(jī)法，定義為“l(fā)ow risk”，其余所有研究均未提及分配隱藏及盲法，定義為“unclear risk”；2項(xiàng)研究[47,68]描述了隨訪信息，定義為“l(fā)ow risk”，其余所有文獻(xiàn)均未報(bào)告隨訪或排除信息不足以判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，定義為“unclear risk”；所有研究期望結(jié)局指標(biāo)均有報(bào)告，定義為“l(fā)ow risk”；所有納入研究中沒有明顯其他偏倚，但不清楚是否會(huì)因藥物劑量、廠家、依從性等導(dǎo)致偏倚，故其他偏倚定義為“unclear risk”，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

續(xù)表

3 Meta分析

3.1 有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

有效率證據(jù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3，形成了以ACEI/ARB為中心的9個(gè)干預(yù)節(jié)點(diǎn)，以一線連接兩點(diǎn)代表存在直接比較，線的粗細(xì)代表納入研究的數(shù)量。其中，黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB與單純ACEI/ARB對(duì)比的研究最多。

圖3 有效率

3.2 有效率的傳統(tǒng)Meta分析

根據(jù)納入研究的臨床異質(zhì)性對(duì)治療措施進(jìn)行亞組分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)對(duì)干預(yù)措施為腎衰寧+ACEI/ARB組采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其余采用固定效應(yīng)模型。Meta分析及亞組分析顯示，海昆腎喜膠囊、黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB治療有效率均優(yōu)于單獨(dú)ACEI/ARB治療，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

表2 有效率的傳統(tǒng)Meta分析

3.3 結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

本研究共包括9種干預(yù)措施（ACEI/ARB及8種中成藥），理論上兩兩對(duì)比可組成36種組合，但由于相關(guān)RCTs數(shù)量不足，大部分均無直接比較的依據(jù)，將運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析間接比較其療效的差異性。圖4顯示各研究24 h尿蛋白定量（24 hUPQ）、血肌酐（Scr）、尿微量蛋白（UAER）、糖化血紅蛋白（HBA1C）、空腹血糖（FPG）的網(wǎng)狀圖，圖中連線代表存在此兩種藥的直接比較，連線粗細(xì)代表RCTs的多少，無連線則代表該指標(biāo)無RCTs進(jìn)行研究。

圖4 各結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

3.4 收斂程度評(píng)價(jià)及網(wǎng)狀Meta分析

運(yùn)用R軟件RJAGS包構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)狀模型，以血肌酐（Scr）的收斂圖為例：各條馬爾可夫鏈在預(yù)迭代5000次后上下波動(dòng)較小，表明模型收斂程度滿意，無需增加運(yùn)算系數(shù)，見圖5。從收斂診斷圖可知，各組在PSRF預(yù)迭代5000次后迅速收斂趨近于1，結(jié)合Gemtc軟件計(jì)算各組RSRF均為1.00，說明不同鏈之間運(yùn)算結(jié)果趨于相等，收斂程度滿意，見圖6。因此，研究建立的貝葉斯模型能有效預(yù)測后續(xù)結(jié)果，并在一致性模型下進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。

圖5 軌跡密度圖

圖6 收斂診斷圖Fig.6 Convergence Diagnosis Diagram

森林圖見圖7。結(jié)果顯示：①有效率比較方面，海昆腎喜膠囊、黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB治療有效率均優(yōu)于單獨(dú)ACEI/ARB治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②降低24 h尿蛋白（24 hUPQ）、血肌酐(Scr)、尿微量蛋白（UAER）方面，海昆腎喜膠囊、黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB治療均優(yōu)于單獨(dú)ACEI/ARB治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③降低糖化血紅蛋白（HBA1C）方面，海昆腎喜膠囊、黃葵膠囊、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療均優(yōu)于單獨(dú)ACEI/ARB治療，而單獨(dú)ACEI/ARB治療均優(yōu)于火把花根片、尿毒清顆粒聯(lián)合ACEI/ARB治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；④降低空腹血糖（FPG）方面，海昆腎喜膠囊、黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療均優(yōu)于單獨(dú)ACEI/ARB治療，而單獨(dú)ACEI/ARB治療均優(yōu)于火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖7 結(jié)局指標(biāo)的森林圖

3.5 治療措施排序

運(yùn)用Gemtc軟件網(wǎng)狀Meta分析的一致性模型和非一致性模型的隨機(jī)效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（Random Effects Standard Deviation）均相差很小，可忽略不計(jì)，故用一致性模型制作出等級(jí)概率圖（Rank Probability）圖，以柱狀圖的高低評(píng)價(jià)治療效果，見圖8，最終結(jié)果顯示：①有效率排序：金水寶膠囊+ACEI/ARB（I）＞海昆腎喜膠囊+ACEI/ARB（B）＞尿毒清顆粒+ACEI/ARB（D）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞黃葵膠囊+ACEI/ARB（C）＞百令膠囊+ACEI/ARB（H）＞腎衰寧膠囊+ACEI/ARB（E）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞ACEI/ARB（A）；②降低24 h尿蛋白（24hUPQ）水平排序（圖中按治療后24 h尿蛋白定量大小排列，故結(jié)果為倒序）：雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞尿毒清顆粒+ACEI/ARB（D）＞海昆腎喜膠囊+ACEI/ARB（B）＞黃葵膠囊+ACEI/ARB（C）＞金水寶膠囊+ACEI/ARB（I）＞腎衰寧膠囊+ACEI/ARB（E）＞百令膠囊+ACEI/ARB（H）＞ACEI/ARB（A）；③降低血肌酐(Scr)水平排序（圖中按治療后血肌酐（Scr）高低排列，故結(jié)果為倒序）：腎衰寧膠囊+ACEI/ARB（E）＞金水寶膠囊+ACEI/ARB（I）＞海昆腎喜膠囊+ACEI/ARB（B）＞（H）＞尿毒清顆粒+ACEI/ARB（D）＞黃葵膠囊+ACEI/ARB（C）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞ACEI/ARB（A）；④降低尿微量蛋白（UAER）水平排序（圖中按治療后尿微量蛋白定量（UAER）大小排列，故結(jié)果為倒序）：雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞尿毒清顆粒+ACEI/ARB（D）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）＞海昆腎喜膠囊+ACEI/ARB（B）＞腎衰寧膠囊+ACEI/ARB（E）＞百令膠囊+ACEI/ARB（H）＞黃葵膠囊+ACEI/ARB（C）＞金水寶膠囊+ACEI/ARB（I）＞ACEI/ARB（A）；⑤降低糖化血紅蛋白（HBA1C）水平排序（圖中按治療后糖化血紅蛋白（HBA1C）高低排列，故結(jié)果為倒序）：腎衰寧膠囊+ACEI/ARB（E）＞金水寶膠囊+ACEI/ARB（I）＞黃葵膠囊+ACEI/ARB（C）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）≈百令膠囊+ACEI/ARB（H）＞海昆腎喜膠囊+ACEI/ARB（B）＞ACEI/ARB（A）＞尿毒清顆粒+ACEI/ARB（D）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）；⑥降低空腹血糖（FPG）水平排序（圖中按治療后空腹血糖（FPG）高低排列，故結(jié)果為倒序）：腎衰寧膠囊+ACEI/ARB（E）＞金水寶膠囊+ACEI/ARB（I）＞海昆腎喜膠囊+ACEI/ARB（B）＞黃葵膠囊+ACEI/ARB（C）＞百令膠囊+ACEI/ARB（H）＞雷公藤多苷片+ACEI/ARB（F）＞尿毒清顆粒+ACEI/ARB（D）＞ACEI/ARB（A）＞火把花根片+ACEI/ARB（G）

圖8 各指標(biāo)的治療效果排序

3.6 安全性評(píng)價(jià)

共有19篇[14,17-18,21,26,28,30,37,41-42,51,59,61,63,66,70,81,91-92]研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、海昆腎喜膠囊、金水寶膠囊聯(lián)合ACEI/ARB均報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)，見表3。

表3 納入文獻(xiàn)出現(xiàn)的不良反應(yīng)

4 討論

DN是以腎小球和腎小管間質(zhì)中細(xì)胞外基質(zhì)積聚[98]，腎內(nèi)血管增厚和玻璃化為特點(diǎn)的一類疾病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中DN的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為有糖脂代謝失衡[99]，高血糖誘導(dǎo)[100]的細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞的損傷；多元醇通路的激活；氧化應(yīng)激[101]；腎臟血流量改變及微血管損傷；細(xì)胞因子活化[102]；微炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張[103]；遺傳因素[104]等。目前對(duì)于DN的治療，除了降糖、調(diào)脂、降壓及對(duì)癥支持治療外，還使用RAAS阻斷劑來控制血壓，減少蛋白尿等。Grassi[105]認(rèn)為阻斷腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS)對(duì)DN具有重要保護(hù)作用。RAAS阻斷劑主要分為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素II受體阻滯劑（agiotensin II receptor blocker，ARB）兩類，有研究表明，使用阻斷RAAS的藥物是預(yù)防DN微量白蛋白尿、延緩進(jìn)展為腎病晚期和降低心血管死亡率的有效策略[106]。

DN在中醫(yī)上通常屬于“水腫”“腎消”“關(guān)格”等的范疇，《外臺(tái)秘要》[107]道：“渴而飲水不能多，但腿腫，腳先瘦小，陰痿弱，數(shù)小便者，此為腎消病也”，各醫(yī)家認(rèn)為DN病因主要是臟腑虛弱、情志失調(diào)、過食肥甘等，病機(jī)以陰虛為本，燥熱、瘀血為標(biāo)，“陰虛燥熱”貫穿疾病的整個(gè)過程，陰虛則生虛火，火熱灼傷津液，以致津虧血少，血液黏稠度變高而內(nèi)生瘀血，中醫(yī)常以益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)，健脾護(hù)腎的藥物治療。研究表明[108]，中成藥被廣泛用于治療DN，例如從黃芪中提取的中成藥黃葵膠囊（HKC）已廣泛應(yīng)用于早期糖尿病腎?。―N）患者腎纖維化的臨床治療[109]，蟲草制劑的抗氧化、纖維化和調(diào)節(jié)免疫，保護(hù)腎功能的作用也常被用于DN患者的治療[110]，雷公藤多苷片聯(lián)合百令膠囊能有效減少尿蛋白的排泄及尿液L-FABP水平[111]，海昆腎喜膠囊廣泛用于早期糖尿病腎病，降低UAER和尿β2微球蛋白[112]，且無明顯不良反應(yīng)。尿毒清顆?？山档虳N患者血中促炎因子白細(xì)胞介素表達(dá)水平，緩解血小板活化狀態(tài)，延緩腎功能衰竭[113]。

本文綜合多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，將多個(gè)單一干預(yù)措施的RCTs通過同一干預(yù)措施聯(lián)系起來，實(shí)現(xiàn)對(duì)8種中成藥聯(lián)合ACEI/ARB治療DN的間接對(duì)比，初步解決因缺乏直接對(duì)比的療效差異與優(yōu)先級(jí)問題。同時(shí)將不同廠家生產(chǎn)的ACEI/ARB作為同一類干預(yù)措施便于研究進(jìn)行合并分析，雖中成藥涉及的產(chǎn)地、批次不盡相同，但從Meta分析的角度考慮，嚴(yán)格按照產(chǎn)地、廠家、批次等進(jìn)行篩選帶來的偏倚風(fēng)險(xiǎn)更大，異質(zhì)性將遠(yuǎn)大于不考慮產(chǎn)地、廠家、批次的情況。

首先，傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果顯示，海昆腎喜膠囊、黃葵膠囊、尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB治療有效率均優(yōu)于單獨(dú)ACEI/ARB治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果和文獻(xiàn)信息，在治療有效率方面，金水寶膠囊聯(lián)合ACEI/ARB療效最優(yōu)；在降低24 h尿蛋白（24 hUPQ）和尿微量蛋白（UAER）方面，均為雷公藤多苷片聯(lián)合ACEI/ARB療效最優(yōu)；在降低血肌酐（Scr）、糖化血紅蛋白（HBA1C）和空腹血糖（FPG）方面，均為腎衰寧膠囊聯(lián)合ACEI/ARB療效最優(yōu)。金水寶膠囊是一種蟲草制劑，主要成分是蟲草菌絲，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、保護(hù)腎功能等作用，且蟲草能清楚體內(nèi)的羥自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而起到調(diào)節(jié)DN患者糖脂代謝紊亂的作用。雷公藤多苷片是從衛(wèi)矛科雷公藤屬植物根中提取的總苷，主要成分為環(huán)氧氧二萜內(nèi)酯類化合物及生物堿，具有抗炎、延緩腎纖維化[114]、抑制免疫、保護(hù)足細(xì)胞[115]、糾正糖脂代謝紊亂，減少蛋白尿[116]、抗腫瘤等多種藥理作用。腎衰寧膠囊主要成分是太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝、紅花、甘草，丹參、牛膝、紅花活血化瘀通絡(luò)，太子參、茯苓益氣健脾養(yǎng)陰，大黃、黃連、法半夏、陳皮通腑泄?jié)幔什菡{(diào)和諸藥，諸藥共奏益氣養(yǎng)陰，健脾護(hù)腎，活血化瘀，通腑泄?jié)嶂ΑＦ渲写簏S可改善腎小球的高灌注和高濾過及腎臟代償性肥大狀態(tài)[117]；太子參[118]激活機(jī)體免疫應(yīng)答，從而到達(dá)護(hù)腎的效果；丹參通過調(diào)節(jié)機(jī)體凝血功能從而抑制血栓形成；茯苓[119]具有抗氧化、降低蛋白尿、抑制腎纖維化、延緩腎衰進(jìn)展的作用。可以見得，有效率、Scr、24 hUPQ、UAER、HBA1C、FPG此6種結(jié)局指標(biāo)的多組比較中，單用ACEI/ARB的療效均排名靠后，體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合療法優(yōu)于單一西醫(yī)常規(guī)治療。

綜上所述，金水寶膠囊、雷公藤多苷片、腎衰寧膠囊聯(lián)合ACEI/ARB療效綜合排序靠前，其中雷公藤多苷片聯(lián)合ACEI/ARB降低24 h尿蛋白（24 hUPQ）和尿微量蛋白（UAER）的療效最佳，腎衰寧膠囊聯(lián)合ACEI/ARB降低血肌酐（Scr）、糖化血紅蛋白（HBA1C）和空腹血糖（FPG）的療效最佳。本研究存在的不足之處：①納入RCTs均未檢索到注冊方案，這可能導(dǎo)致一定的選擇性偏倚；②納入RCTs的質(zhì)量較低，如均為提及盲法及分配隱藏等；③納入RCTs均為小樣本、單中心研究；④8種中成藥納入的RCTs的數(shù)量和樣本量有較大差異，例如海昆腎喜膠囊僅納入5篇文獻(xiàn)，514例樣本量，因此可能導(dǎo)致不同中成藥的證據(jù)級(jí)別較低；⑤納入文獻(xiàn)缺乏國際性文獻(xiàn)；⑥納入RCTs研究周期普遍偏短，多缺乏遠(yuǎn)期隨訪及評(píng)估?；谝陨喜蛔?，請(qǐng)臨床醫(yī)生及專家謹(jǐn)慎參考結(jié)果。所得結(jié)果需要更多高質(zhì)量、大樣本有后續(xù)隨訪的RCTs進(jìn)行補(bǔ)充完善。