高旗，孫天培，武廣義

(1.河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，河北 保定 071000)

術(shù)后譫妄[1]是一種急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)，以注意力下降、意識(shí)和認(rèn)知紊亂、知覺障礙為特點(diǎn)，病程具有波動(dòng)性，通常在術(shù)后5 d內(nèi)出現(xiàn)。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為以下3種類型：高活動(dòng)型、低活動(dòng)型和混合型。其中高活動(dòng)型譫妄約占25%，患者常有明顯的臨床癥狀而容易被發(fā)現(xiàn)和關(guān)注。臨床表現(xiàn)為煩躁不安、易激惹、突發(fā)攻擊、出現(xiàn)幻覺和胡言亂語等癥狀。低活動(dòng)型譫妄約占50%，臨床表現(xiàn)不明顯，容易被忽視?？杀憩F(xiàn)為嗜睡、沉默不語、安靜不動(dòng)等。混合型譫妄約占25%，可同時(shí)具有高活動(dòng)型和低活動(dòng)型譫妄的部分臨床特點(diǎn)。

術(shù)后譫妄常發(fā)生于老年人，是老年人最常見的手術(shù)并發(fā)癥[2]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，與延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、降低生活質(zhì)量、增加術(shù)后病死率及遠(yuǎn)期術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率等密切相關(guān)[3-6]。術(shù)后譫妄是易感因素和誘發(fā)因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病率與患者年齡、手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)機(jī)(急診或擇期)、術(shù)前認(rèn)知水平、教育程度以及譫妄評(píng)估工具等密切相關(guān)。不同類型手術(shù)譫妄的發(fā)生率更是有很大差異，如心臟手術(shù)后譫妄發(fā)生率為6%～46%[7]，血管手術(shù)后譫妄發(fā)生率為5%～39%[8]，胃腸道手術(shù)后譫妄發(fā)生率為8%～54%[9]。一項(xiàng)Meta分析報(bào)道髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率為4%～53.3%[1]。在美國，每年有超過260萬65歲及以上的老年人患有譫妄，估計(jì)每年的醫(yī)療保險(xiǎn)支出超過1 640億美元[10]。值得慶幸的是，高達(dá)40.0%的譫妄是可以預(yù)防的[11]。盡管術(shù)后譫妄是一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，但基礎(chǔ)性問題卻大大阻礙了臨床和科技進(jìn)步的步伐。根本原因是譫妄的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，目前常見的理論有炎癥學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、睡眠-覺醒周期障礙和腸道菌群失調(diào)。

1 炎癥學(xué)說

炎癥學(xué)說是目前研究比較火熱的學(xué)說，術(shù)后譫妄的潛在機(jī)制包括炎癥介質(zhì)的過度釋放、膠質(zhì)細(xì)胞的激活、血-腦脊液屏障的損傷、外周免疫細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、術(shù)后炎癥的延遲恢復(fù)[12]。小膠質(zhì)細(xì)胞活化在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)中起著關(guān)鍵作用[13]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞,是高度運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞,具有促進(jìn)突觸活動(dòng)和重塑的作用。手術(shù)引起炎癥,激活先天性免疫系統(tǒng),刺激小膠質(zhì)細(xì)胞活化,小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,進(jìn)而降低了術(shù)后譫妄的發(fā)生閾值[14]。同時(shí)手術(shù)后引起全身炎癥反應(yīng),激活炎癥介質(zhì),導(dǎo)致促炎因子釋放,破壞血-腦脊液屏障,細(xì)菌產(chǎn)生的毒素通過血-腦脊液屏障,破壞中樞神經(jīng)功能,最終導(dǎo)致術(shù)后譫妄[15]。術(shù)后譫妄患者體內(nèi)的一些促炎因子(如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、C-反應(yīng)蛋白等)水平要高于無術(shù)后譫妄的患者[16]。

有研究[16]表明，年齡是術(shù)后譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而其他研究[17]表明，與年輕人相比，年老但其他方面健康的個(gè)體外周免疫系統(tǒng)的激活會(huì)引發(fā)過度的大腦炎癥反應(yīng)。衰老似乎是小膠質(zhì)細(xì)胞的“啟動(dòng)”刺激，被刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子，并且通過外周信號(hào)傳遞炎癥，進(jìn)行二次刺激，最終造成神經(jīng)炎癥的惡性循環(huán)。這可以解釋為什么老年患者即使是在看似微不足道的突發(fā)事件之后，特別容易出現(xiàn)譫妄。

2 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

術(shù)后譫妄和神經(jīng)遞質(zhì)異常相關(guān),包括乙酰膽堿(ACh)、多巴胺、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素等代謝異常。

2.1 膽堿能系統(tǒng)異常

膽堿能系統(tǒng)是大腦中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一,這是意識(shí)覺醒的重要組成部分。ACh水平對(duì)于調(diào)節(jié)快速眼動(dòng)睡眠、學(xué)習(xí)和記憶、腦電圖同步等也至關(guān)重要。突觸后膜中乙酰膽堿毒蕈堿M1受體受到抑制時(shí),可產(chǎn)生與譫妄相似的臨床癥狀,包括意識(shí)障礙、出現(xiàn)幻覺、其他認(rèn)知障礙等[18]。有研究[19]表明,術(shù)后譫妄患者的血漿和腦脊液中的ACh水平較無術(shù)后譫妄患者低。還有研究證明抗膽堿能藥物具有致譫妄作用。因此,可以認(rèn)為中樞膽堿能傳遞障礙會(huì)引起術(shù)后譫妄,手術(shù)引起的炎癥反應(yīng)可能是其主要誘因。此外,ACh還會(huì)抑制一些炎癥因子(如IL-6、IL-8等)釋放,因此高水平ACh可以免受過度活躍的炎癥反應(yīng),而膽堿能活性的降低可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，并進(jìn)一步加重譫妄[20]。

2.2 多巴胺異常

多巴胺的傳遞異常也會(huì)導(dǎo)致譫妄，多巴胺水平升高與譫妄相關(guān)，尤其是興奮性和過度活躍性譫妄[21]。多巴胺水平異?？赏ㄟ^以下3個(gè)途徑引起患者譫妄:(1)多巴胺的直接興奮性活動(dòng)[22];(2)多巴胺增強(qiáng)谷氨酸介導(dǎo)的損傷，提高谷氨酸的興奮毒性作用[23];(3)過量多巴胺本身可能通過獨(dú)立于氧化應(yīng)激的機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。Yilmaz等[25]研究表明,隨著年齡增長(zhǎng),多巴胺輸注是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 其他神經(jīng)遞質(zhì)異常

與譫妄相關(guān)的其他神經(jīng)遞質(zhì)包括5-HT、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸等。5-HT是一種用于調(diào)節(jié)認(rèn)知、情緒和喚醒的關(guān)鍵遞質(zhì)。5-HT水平在興奮型譫妄中降低,而在抑制型譫妄中升高[22]。Papadopoulos等[26]研究了5-HT受體拮抗劑的術(shù)后給藥是否對(duì)骨科手術(shù)術(shù)后譫妄有預(yù)防作用。在他們的研究中,與安慰劑組相比，昂丹司瓊組術(shù)后譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間更低。Shin等[27]研究發(fā)現(xiàn)，使用5-HT受體拮抗劑可顯著降低硬膜外或腰硬聯(lián)合麻醉下骨科下肢手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。此外,帕洛諾司瓊在降低術(shù)后譫妄方面優(yōu)于雷莫司瓊,可考慮用于術(shù)后譫妄的預(yù)防。但是,還需要進(jìn)一步前瞻性研究來證實(shí)在區(qū)域麻醉和全身麻醉中使用不同5-HT受體拮抗劑可使術(shù)后譫妄的發(fā)生率降低。γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì),γ-氨基丁酸無論是增多還是減少,都與譫妄相關(guān)。服用γ-氨基丁酸能藥物與較高的譫妄發(fā)病率相關(guān)[22]。有研究[28]表明,術(shù)后譫妄患者的平均血漿γ-氨基丁酸濃度低于無術(shù)后譫妄的患者。腎上腺素能水平在調(diào)節(jié)注意力、焦慮和情緒方面起著重要作用,α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪定可降低接受心臟和非心臟手術(shù)患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間[29-30]。

3 睡眠-覺醒周期障礙

老年患者在住院期間經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂,一方面是醫(yī)院的環(huán)境嘈雜,另一方面是疾病造成患者的心理壓力增加。已發(fā)現(xiàn)睡眠中斷和晝夜節(jié)律紊亂是譫妄的危險(xiǎn)因素。褪黑激素是松果體中產(chǎn)生的一種激素，參與晝夜節(jié)律和睡眠-覺醒周期[31]。血漿中的褪黑激素在白天和夜間有所不同,并且在健康人類受試者中通常隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。在醫(yī)院環(huán)境中補(bǔ)充褪黑激素以幫助模仿晝夜節(jié)律可能有助于預(yù)防高?；颊叩淖d妄[32]。此外,有觀察[33]顯示，老年患者褪黑激素分泌模式紊亂,譫妄高?；颊叩耐屎诩に厮娇赡茌^低。Shen等[34]研究表明，術(shù)后褪黑激素水平顯著降低可用于預(yù)測(cè)接受全身麻醉腹部大手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。這些因素都表明褪黑激素在譫妄中的潛在作用。然而,De Jonghe 等[35]研究了接受髖部骨折手術(shù)的老年患者,使用 DSM-5 標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)褪黑激素組和安慰劑組在譫妄發(fā)生率方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(29.6% vs 25.5%，P=0.4)。在 3 個(gè)月的隨訪中,兩組之間在病死率或認(rèn)知功能方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)針對(duì)內(nèi)科病房老年患者的研究中，Jaiswal 等[36]發(fā)現(xiàn)，褪黑激素組與安慰劑組譫妄發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(22.2% vs 9.1%，P=0.19)。目前褪黑激素預(yù)防譫妄的療效尚不明確。強(qiáng)烈建議使用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估工具、更大的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)化褪黑激素劑量,以正確檢測(cè)褪黑激素對(duì)譫妄發(fā)生率的影響[37]。

4 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群失調(diào)和術(shù)后譫妄通過腸道菌群腦-腸軸緊密地聯(lián)系了起來[38]。腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、間接或者直接激活迷走神經(jīng)、影響腸內(nèi)分泌系統(tǒng)、調(diào)節(jié)細(xì)菌代謝產(chǎn)物等多種途徑影響術(shù)后譫妄和認(rèn)知障礙[39]。也有研究[40]表明，在老齡的基礎(chǔ)上,手術(shù)以及麻醉所引起的應(yīng)激反應(yīng)將促進(jìn)譫妄和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。Ning等[41]研究表明,麻醉和手術(shù)引起腸道微生物菌群的年齡依賴性變化，進(jìn)而出現(xiàn)腸道微生物菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為菌群的豐度和多樣性隨年齡增加而明顯減少,從而導(dǎo)致小鼠術(shù)后譫妄。有研究[42-43]通過16S rRNA 基因測(cè)序發(fā)現(xiàn),術(shù)后譫妄小鼠的腸道細(xì)菌種類和數(shù)量明顯少于非術(shù)后譫妄小鼠,表現(xiàn)為24種腸道細(xì)菌在6個(gè)系統(tǒng)(門、綱、目、科、屬和種)發(fā)育水平發(fā)生了顯著變化。目前多項(xiàng)研究表明，微生物菌群失調(diào)和術(shù)后譫妄間有著相關(guān)的聯(lián)系,并著眼于通過改善腸道微生物菌群來治療相關(guān)認(rèn)知疾病。Yang等[44]研究表明,術(shù)前連續(xù)服用益生元(低聚半乳糖混合物)3周,可以通過微生物菌群腦-腸軸改善術(shù)后譫妄并減輕手術(shù)引起的神經(jīng)炎癥。但是未來的臨床試驗(yàn)仍然需要驗(yàn)證腸道微生物菌群在術(shù)后譫妄發(fā)病機(jī)制和治療機(jī)制中的作用。

5 小結(jié)

術(shù)后譫妄是多因素共同作用的結(jié)果,他們并不是單一的作用,而是多種因素相互影響、相互聯(lián)系的關(guān)系。目前有炎癥學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、睡眠-覺醒周期學(xué)說、腸道菌群失調(diào)等多種學(xué)說,他們?cè)谝欢ǔ潭壬辖忉屃诵g(shù)后譫妄的病理生理機(jī)制。但目前尚無明確的治療方法，因此了解和明確術(shù)后譫妄的病理生理和發(fā)病機(jī)制非常迫切,有助于早期發(fā)現(xiàn)和診斷術(shù)后譫妄,為未來的研究和治療提供一定的幫助。