孔增霞，楊娟，徐蓓蓓，何繼瑞

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院特需內(nèi)科，蘭州 730030

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，在世界范圍內(nèi)，糖尿病的患病率呈上升趨勢，2021年估計(jì)有5.37億20～79歲的成年人患有糖尿病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，到2030年，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將達(dá)到6.43億［1］。糖尿病性骨質(zhì)疏松（DOP）是糖尿病患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為骨量丟失、骨組織微結(jié)構(gòu)改變、骨脆性增加等。DOP能顯著增加糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)、再入院率及住院費(fèi)用，給患者家庭及社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的病理生理機(jī)制復(fù)雜，包括高血糖狀態(tài)、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子和激素變化等方面［2］。相關(guān)研究表明，持續(xù)的高血糖導(dǎo)致AGEs明顯增加，AGEs能通過多種機(jī)制影響成骨細(xì)胞的骨形成、破骨細(xì)胞的骨吸收以及骨細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低、骨質(zhì)疏松和骨折［3］?，F(xiàn)就AGEs在DOP發(fā)展中的作用機(jī)制及相關(guān)的治療進(jìn)展作一綜述。

1 AGEs概述

1.1 AGEs的合成AGEs是一組在蛋白質(zhì)、脂肪酸或核酸的氨基基團(tuán)與還原糖的醛基之間發(fā)生非酶性糖基化反應(yīng)（又稱美拉德反應(yīng)）所形成的一系列具有高度活性終產(chǎn)物的總稱。其具體形成過程［4］如下：①還原糖（包括葡萄糖）與蛋白質(zhì)、脂肪酸和核酸中賴氨酸和精氨酸殘基的氨基末端部分之間的共價(jià)和非酶反應(yīng)形成不穩(wěn)定的希夫堿；②希夫堿逐漸發(fā)生Amadori重排反應(yīng)形成相對(duì)較穩(wěn)定的醛胺類物質(zhì)（Amadori產(chǎn)物），Amadori產(chǎn)物的數(shù)量與葡萄糖的濃度相關(guān)；③Amadori產(chǎn)物經(jīng)一系列脫水和重排產(chǎn)生高度活性的羰基化合物，如乙二醛、丙酮醛等，其能同蛋白質(zhì)的自由氨基反應(yīng)生成AGEs。在生理狀態(tài)下，人體的AGEs維持在較低水平，在某些疾病，如糖尿病和老年性疾病，AGEs的形成會(huì)增加，過量的葡萄糖有利于AGEs形成［5］。AGEs是糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、DOP和動(dòng)脈粥樣硬化的致病因素，其與糖尿病的多種并發(fā)癥密切相關(guān)。

1.2 AGEs的作用方式AGEs主要通過與細(xì)胞表面的特異性受體RAGE結(jié)合，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、刺激細(xì)胞因子釋放等而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。AGEs可與RAGE結(jié)合從而激活細(xì)胞內(nèi)途徑（如ERK1和PI3K途徑等）導(dǎo)致NF-κB的激活和移位到細(xì)胞核，從而激活大量炎癥 因 子（TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM-1和ICAM-1等），AGEs和RAGE結(jié)合還可能激活誘導(dǎo)氧化應(yīng)激途徑，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。在糖尿病患者中，AGEs可與RAGE結(jié)合，導(dǎo)致成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞的功能改變，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)展。RAGE是細(xì)胞表面分子免疫球蛋白超家族中的成員之一，表達(dá)于各種類型的細(xì)胞，在糖尿病并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、DOP中其表達(dá)量明顯升高。該受體通常以全長形式存在，包括細(xì)胞外區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)。RAGE在血漿中亦可以其他兩種形式存在：可溶性RAGE（sRAGE）、內(nèi)源性分泌RAGE（es-RAGE）。據(jù)相關(guān)報(bào)道，sRAGE和esRAGE亦能與血清中AGEs結(jié)合而有助于清除AGEs，從而防止AGEs對(duì)全身組織和器官的損傷，sRAGE可作為減少AGEs與RAGE相互作用所導(dǎo)致的不良后果的可能治療靶點(diǎn)［6］。

2 AGEs在DOP發(fā)展中的作用機(jī)制

2.1 AGEs作用于骨細(xì)胞參與骨質(zhì)疏松發(fā)展骨細(xì)胞是骨中最豐富的細(xì)胞，被認(rèn)為是骨轉(zhuǎn)換的主要調(diào)節(jié)者［7］。骨細(xì)胞通過產(chǎn)生硬化蛋白（骨形成的負(fù)調(diào)控因子）和核因子κB受體活化因子配體（RANKL-破骨細(xì)胞分化和活化的關(guān)鍵分子）調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，從而在骨代謝中發(fā)揮重要作用。骨細(xì)胞的功能障礙或凋亡會(huì)嚴(yán)重危害骨穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致骨骼疾病。

2.1.1 通過激活ERK1/2、p38和STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡IL-6被認(rèn)為在骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨惡性腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵的破壞作用。血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）是參與血管生成、骨形成和骨吸收的重要因子。IL-6和VEGF-A水平的升高在骨破壞中發(fā)揮一定作用。有研究表明，AGEs可通過RAGE激活ERK1/2、p38和STAT3信號(hào)通路，進(jìn)一步上調(diào)IL-6和VEGF-A表達(dá)，誘導(dǎo)骨細(xì)胞凋亡，危害骨穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［8］。由此可見，阻斷ERK1/2、p38和STAT3信號(hào)通路可能對(duì)預(yù)防DOP有益。

2.1.2 通過增強(qiáng)TGF-β的表達(dá)和分泌促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡TGF-β是一種多功能多肽，在生理和病理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡。近年來，部分利用體內(nèi)動(dòng)物模型進(jìn)行的研究表明，骨中TGF-β信號(hào)通路的增強(qiáng)導(dǎo)致骨脆性增加。NOTSU等［7］研究發(fā)現(xiàn)，AGE3在骨樣MLO-Y4-A2細(xì)胞中通過增強(qiáng)TGF-β的表達(dá)和分泌增加了骨細(xì)胞凋亡和硬化蛋白表達(dá)。因此，抑制AGEs誘導(dǎo)的TGF-β信號(hào)可能會(huì)通過減少骨細(xì)胞凋亡和硬化蛋白表達(dá)，在DOP的預(yù)防和治療中發(fā)揮一定作用。

2.1.3 通過轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1（FOXO1）依賴機(jī)制誘導(dǎo)骨細(xì)胞功能障礙和凋亡FOXO1與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。FOXO1參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，并通過調(diào)節(jié)RANKL的分泌來調(diào)節(jié)骨代謝。ZHANG等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在AGEs作用下，骨樣MLO-Y4細(xì)胞FOXO1表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡增加；同時(shí)硬化蛋白和RANKL的表達(dá)上調(diào)，從而嚴(yán)重破壞骨穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)OXO1的沉默挽救了AGEs增強(qiáng)的骨細(xì)胞凋亡、硬化蛋白和RANKL表達(dá)，抑制FOXO1可能是預(yù)防DOP的一種有效方法。

2.2 AGEs影響成骨細(xì)胞分化、凋亡，促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展成骨細(xì)胞是骨形成的主要功能細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化。骨通過破骨細(xì)胞的持續(xù)再吸收和成骨細(xì)胞形成的新骨替換舊骨來重塑，成骨細(xì)胞的分化和成熟對(duì)新骨的形成尤其重要，而成骨細(xì)胞的缺失會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。相關(guān)研究表明，AGEs能抑制成骨細(xì)胞分化、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展［10-15］。

2.2.1 通過促進(jìn)DNA甲基化和抑制Wnt信號(hào)通路抑制成骨細(xì)胞分化脂肪源性干細(xì)胞（ASCs）廣泛應(yīng)用于骨再生研究，它們有能力分化為成骨細(xì)胞。DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾形式，可影響細(xì)胞的正常分化功能，與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，干細(xì)胞分化過程中的DNA甲基化在多種骨疾病中均很明顯，包括骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎［16］。LI等［10］在ASCs培養(yǎng)基中添加AGEs發(fā)現(xiàn)，AGEs通過激活DNA甲基化和抑制Wnt信號(hào)通路進(jìn)而抑制ASCs成骨分化能力，而經(jīng)甲基化抑制劑處理后，ASCs在AGEs環(huán)境中的成骨分化能力恢復(fù)。這與DYBJER等［3］研究結(jié)果一致。由此可見，DNA甲基化可能是糖尿病性骨質(zhì)疏松骨再生的重要途徑，抑制DNA甲基化可能是預(yù)防DOP的一種可行方法。

2.2.2 通過激活JNK/p38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡MAPK通路是細(xì)胞增殖、應(yīng)激、炎癥、凋亡等的主要信號(hào)通路之一。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）是一類起源于中胚層的成體干細(xì)胞，其具有成骨分化潛能。LI等［11］將BMSCs用AGEs處理后發(fā)現(xiàn)NF-κB p65、JNK和p38的mRNA和蛋白表達(dá)增強(qiáng)，BMSCs的成骨分化受到抑制，凋亡細(xì)胞的數(shù)量增多。所以，AGEs能通過激活JNK/p38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。說明抑制JNK/p38 MAPK信號(hào)通路有助于延緩糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。

2.2.3 通過增加腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達(dá)與分泌促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡TNF-α是一種多效細(xì)胞因子，在免疫穩(wěn)態(tài)、炎癥中起核心作用，可誘導(dǎo)多種效應(yīng)，如壞死、凋亡等。AGEs已被證明在多種細(xì)胞類型中誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生，如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。WEINBERG等［12］將大鼠BMSCs暴露于AGEs發(fā)現(xiàn)，AGEs能通過刺激TNF-α的產(chǎn)生促進(jìn)大鼠BMSCs凋亡，抑制成骨分化，用TNF-α抑制劑吡非尼酮?jiǎng)┝恳蕾囆缘叵薃GEs誘導(dǎo)的大鼠BMSCs凋亡。表明TNF-α抑制劑在預(yù)防DOP中發(fā)揮重要作用。

2.2.4 通過增加TGF-β的表達(dá)與分泌抑制成骨細(xì)胞礦化AGEs可通過增加TGF-β表達(dá)促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡，而TGF-β信號(hào)能抑制體外成骨細(xì)胞分化。NOTSU等［17］對(duì)小鼠基質(zhì)ST2細(xì)胞進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn)，AGE3通過與RAGE結(jié)合增加TGF-β表達(dá)與分泌，從而抑制成骨細(xì)胞的礦化。因此，抑制AGEs誘導(dǎo)的TGF-β信號(hào)可能會(huì)通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的礦化對(duì)預(yù)防DOP發(fā)揮一定作用。

2.2.5 通過上調(diào)miR-223的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡異常表達(dá)的miRNA介導(dǎo)了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。在糖尿病患者或體外，AGEs與多種miRNA相關(guān)，如miR-146a、miR-214和miR-223。IGF-1R在成骨細(xì)胞中具有多種調(diào)節(jié)作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化和生長。QIN等［18］將成骨樣MC3T3-E1細(xì)胞與AGEs共孵育后發(fā)現(xiàn)，miR-223水平顯著上調(diào)，miR-223靶向抑制IGF-1R表達(dá)，細(xì)胞凋亡水平升高，miR-223抑制可改善下調(diào)的IGF-1R，并阻斷AGEs促進(jìn)的MC3T3-E1細(xì)胞凋亡。表明miR-223可能是一種有效的治療靶點(diǎn)，可拮抗糖尿病患者中AGEs誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞損傷。

2.2.6 通過激活氧化應(yīng)激抑制成骨細(xì)胞分化、促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡SUH等［13］發(fā)現(xiàn)，AGEs的前體物質(zhì)甲基乙二醛增加了成骨MC3T3-E1細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)活性氧、線粒體超氧化物和心磷脂過氧化物的形成，從而抑制了成骨細(xì)胞分化，用氨基胍預(yù)處理可抑制甲基乙二醛誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。說明抑制氧化應(yīng)激可能是預(yù)防DOP的一種有效手段。

2.2.7 通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器的水平抑制成骨細(xì)胞分化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在蛋白質(zhì)的生物合成、折疊和修飾中起重要作用。成骨細(xì)胞能合成大量蛋白質(zhì)，并在分化過程中將其分泌到骨基質(zhì)中，通過適當(dāng)?shù)膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激去除未折疊的骨基質(zhì)蛋白，對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生高質(zhì)量的骨基質(zhì)蛋白尤其重要。研究表明，AGE2或AGE3通過抑制OASIS、IRE1a和ATF6等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器水平，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累未折疊蛋白抑制小鼠基質(zhì)ST2細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化［14］。表明充分刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器的藥物可能是治療糖尿病骨脆性的候選藥物，其能通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器，去除異常的未折疊蛋白，進(jìn)而產(chǎn)生高質(zhì)量的骨基質(zhì)蛋白，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞的成骨分化。

2.2.8 通過誘導(dǎo)鐵死亡破壞成骨細(xì)胞功能鐵死亡是一種新的非凋亡性細(xì)胞死亡方式，由鐵依賴的毒性過氧化脂質(zhì)積聚所致。WANG等［19］在2型糖尿病大鼠模型的骨組織中觀察到鐵死亡現(xiàn)象。GE等［15］將成骨細(xì)胞在含有AGEs的培養(yǎng)基中培養(yǎng)與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，鐵死亡相關(guān)蛋白表達(dá)升高，細(xì)胞的增殖、分化和礦化受阻，添加鐵死亡抑制劑去鐵胺后顯著逆轉(zhuǎn)了上述反應(yīng)。說明AGEs通過誘導(dǎo)鐵死亡破壞成骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，針對(duì)鐵死亡的治療可能有助于緩解DOP。

2.2.9 通過干擾成骨細(xì)胞與Ⅰ型膠原基質(zhì)的附著抑制成骨細(xì)胞分化成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞外基質(zhì)（Ⅰ型膠原所占比例＞85%）的黏附可調(diào)節(jié)其生理學(xué)的各個(gè)方面，如生長、分化和礦化。成骨細(xì)胞附著和擴(kuò)散到細(xì)胞外基質(zhì)是成骨細(xì)胞發(fā)育的第一步，整合素可幫助成骨細(xì)胞黏附和擴(kuò)散及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。MCCARTHY等［20］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Ⅰ型膠原基質(zhì)被AGEs修飾時(shí)，Ⅰ型膠原基質(zhì)構(gòu)象發(fā)生變化，成骨細(xì)胞不易黏附至Ⅰ型膠原基質(zhì)上，這將損害其與整合素等細(xì)胞受體相互作用的能力進(jìn)而抑制成骨細(xì)胞的增殖和分化。說明增強(qiáng)Ⅰ型膠原與成骨細(xì)胞的黏附是治療AGEs積累相關(guān)骨質(zhì)疏松的一種有效選擇。

2.3 AGEs抑制破骨細(xì)胞分化，降低骨強(qiáng)度破骨細(xì)胞是骨吸收的主要功能細(xì)胞，其起源于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，是一種特殊的終末分化細(xì)胞。破骨細(xì)胞的骨吸收作用和成骨細(xì)胞的骨形成作用共同維持骨代謝平衡，兩者協(xié)同在骨發(fā)育、生長、修復(fù)、重建中發(fā)揮重要作用。破骨細(xì)胞缺乏或功能障礙會(huì)引起骨轉(zhuǎn)換低，骨重塑不平衡，導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低［21］。盡管AGEs能抑制成骨細(xì)胞功能，但對(duì)其在調(diào)節(jié)人類破骨細(xì)胞中的作用知之甚少。

從健康個(gè)體收集的人CD14+單核細(xì)胞在體外用常規(guī)細(xì)胞因子刺激可以誘導(dǎo)其向破骨細(xì)胞分化。TANAKA等［22］在體外將人CD14+細(xì)胞用AGEs刺激后得出結(jié)論，AGEs通過刺激NF-κB誘導(dǎo)IL-10表達(dá)從而抑制破骨細(xì)胞的分化，引起骨轉(zhuǎn)換低，骨重塑不平衡，最終會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，從而增加糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)多數(shù)研究集中在AGEs與成骨細(xì)胞相互作用的機(jī)制上，而對(duì)AGEs對(duì)于破骨細(xì)胞的作用機(jī)制研究較少，在后期研究中需開展更多的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)來闡明AGEs對(duì)破骨細(xì)胞的作用機(jī)制，這對(duì)尋找有效的DOP的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

3 針對(duì)AGEs的相關(guān)治療

AGEs與糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，針對(duì)AGEs的治療可能會(huì)對(duì)緩解DOP帶來益處。

3.1 抑制氧化應(yīng)激的藥物CHENG等［23］研究報(bào)道，與厄貝沙坦共孵育可防止成骨細(xì)胞中AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的改變，進(jìn)而減弱成骨細(xì)胞的凋亡。阿侖膦酸鈉是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥廣泛使用的藥物。研究表明，AGEs能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞ROS的大量產(chǎn)生，可通過中劑量的阿侖膦酸鈉來預(yù)防［24］。PARK等［25］發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯通過降低AGEs的前體物質(zhì)甲基乙二醛誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)了甲基乙二醛誘導(dǎo)的成骨MC3T3-E1細(xì)胞的骨形成活性和礦化抑制。表明厄貝沙坦、阿侖膦酸鈉、螺內(nèi)酯等可能通過抑制氧化應(yīng)激來阻斷AGEs-RAGE信號(hào)對(duì)成骨細(xì)胞的損傷。上述藥物治療可能會(huì)為DOP患者帶來益處。

3.2 天然產(chǎn)物Nox4/ROS/NF-κB信號(hào)通路激活可導(dǎo)致骨丟失和促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。LIU等［26］發(fā)現(xiàn)，桑葉提取物通過調(diào)節(jié)AGEs/RAGE/Nox4/NF-κB信號(hào)通路消除氧化應(yīng)激，還可通過調(diào)節(jié)PTH/VDR/CaBP信號(hào)通路維持鈣穩(wěn)態(tài)，從而改善骨質(zhì)量。香豆素以苯丙烷的形式天然存在于許多植物中，香豆素具有抗骨質(zhì)疏松作用。LEE等［27］研究發(fā)現(xiàn)，香豆素通過抑制AGEs-RAGE表達(dá)來減弱AGEs-RAGE激活對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的有害影響進(jìn)而維持骨穩(wěn)態(tài)。黃柏在中國被廣泛用于治療DOP，黃柏的提取物在卵巢切除的雌激素缺乏大鼠中發(fā)揮了抗骨質(zhì)疏松作用。從黃柏樹皮中可分離到一種名為PPCP-1的阿拉伯半乳聚糖，WANG等［28］發(fā)現(xiàn)，PPCP-1通過抑制α-葡萄糖苷酶活性改善血糖來阻斷骨骼中的AGEs/RAGE信號(hào)，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。莫諾苷是一種從天然中草藥山茱萸中分離純化得到的環(huán)烯醚萜苷化合物，具有抗氧化、抗凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)，莫諾苷在體內(nèi)和體外均能通過激活Glo1抑制AGEs-RAGE信號(hào)通路來緩解AGEs介導(dǎo)的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞成骨分化障礙［29］。桑葉水提取物、香豆素、PPCP-1、莫諾苷等天然產(chǎn)物通過作用于AGEs-RAGE信號(hào)傳導(dǎo)通路可能對(duì)緩解DOP有益，它們可作為潛在的治療方法來預(yù)防糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展，在日后的研究中需進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)其安全性和有效性加以驗(yàn)證。

3.3 降糖藥物AGEs通過PKCβ2抑制人牙周韌帶干細(xì)胞（hPDLSCs）的成骨分化潛能，一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）能通過抑制PKCβ2磷酸化，改善AGEs微環(huán)境中hPDLSCs的成骨分化潛能［30］，由此我們推測GLP-1類降糖藥物可能在預(yù)防DOP中有一定作用。

3.4 其他藥物雷奈酸鍶是一類抗骨質(zhì)疏松藥物，具有刺激骨形成、抑制骨吸收的雙重作用，現(xiàn)主要用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。研究發(fā)現(xiàn)，雷奈酸鍶可通過鈣通道、MAPK和β-連環(huán)蛋白的激活等機(jī)制防止AGEs對(duì)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的有害作用，其可能是治療AGEs積累相關(guān)骨質(zhì)疏松的一種有效選擇［31］。

綜上所述，AGEs在DOP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，厄貝沙坦、螺內(nèi)酯、雷奈酸鍶、香豆素、桑葉提取物、PPCP-1等可作用于AGEs-RAGE信號(hào)通路，有望成為治療和預(yù)防DOP的潛在藥物。