王士萌，韓昕宇，亓丁，馮曉玲

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱150040 ；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion,RSA）是生育期婦女的常見(jiàn)疾病，是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生≥2 次孕齡＜20 周的自然流產(chǎn)，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，且風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著流產(chǎn)次數(shù)的上升而增加[1]。RSA 臨床常見(jiàn)的致病因素常分為遺傳因素（染色體異常、孕婦高齡等）、內(nèi)分泌因素（甲狀腺激素異常、肥胖等）、子宮解剖因素（先天或后天子宮畸形）、男性因素（精子異常、精索靜脈曲張等）、感染因素（全身或女性生殖道感染）及免疫紊亂因素等，除此之外仍有40%～60%的患者尚未明確病因，被稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA）[2]。隨著研究的不斷深入，炎癥反應(yīng)[3]、氧化應(yīng)激、自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[4]、母胎界面免疫失衡[5]等因素也會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，造成URSA 的發(fā)生。近年來(lái)關(guān)于熱休克蛋白（heat shock proteins,HSPs）在女性生殖疾病母胎中的作用已得到廣泛認(rèn)可[6]。本文就HSPs 在妊娠中的作用機(jī)制以及其與URSA 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為URSA 疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

1 HSPs概述

HSPs 是一類高度保守的分子家族，是生物細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下啟動(dòng)合成的蛋白質(zhì)，最早是TISSIèRES等[7]通過(guò)放射自顯影技術(shù)在果蠅熱休克反應(yīng)狀態(tài)下的唾液中分離出來(lái)?；谙到y(tǒng)基因符號(hào)可將HSPs 進(jìn)一步分為以下家族，即HSPB（SmallHSP）、DNAJ（HSP40）、HSPD/E（HSP60/HSP10）和CCT（TRiC）、HSPA（HSP70）、HSPC（HSP90）和HSPH（HSP110）。目前大分子質(zhì)量HSP 以腺苷三磷酸依賴方式促進(jìn)跨膜共翻譯，而小分子質(zhì)量HSP 不依賴腺苷三磷酸。

HSPs 常作為分子伴侶廣泛存在于原核生物和真核生物中，并參與其蛋白質(zhì)的折疊[8]。HSPs 在改善細(xì)胞對(duì)不利條件的抵抗力方面發(fā)揮著重要作用，例如，在生理應(yīng)激期間（如組織分化、生長(zhǎng)和激素刺激）保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)[9]；在病理應(yīng)激期間（如高溫、缺氧缺血、炎癥反應(yīng)等有害刺激），HSP 家族成員及其釋放出的熱休克轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)調(diào)控，協(xié)同免疫，減少細(xì)胞的損傷及凋亡[10]。

2 HSPs 在妊娠生殖中的作用及與發(fā)生URSA的機(jī)制

HSPs 已被發(fā)現(xiàn)與蛻膜、著床和胎盤(pán)有關(guān)，其失調(diào)與著床失敗、妊娠丟失和其他母胎并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。有學(xué)者在回顧性研究中論述了HSP家族不同成員在妊娠期間的作用：HSP27 促進(jìn)蛻膜化及子癇前期發(fā)病；HSP40 損害早產(chǎn)相關(guān)機(jī)制，促進(jìn)子癇前期發(fā)?。籋SP60 誘導(dǎo)類固醇激素，特別是孕酮的合成，促進(jìn)胚泡發(fā)育；HSP70 保持蛻膜細(xì)胞完整性，在蛻膜樹(shù)突狀細(xì)胞中誘導(dǎo)“促炎癥成熟程序”，促進(jìn)胚泡發(fā)育，保護(hù)胚胎免受高溫的致命影響；HSP90 促進(jìn)類固醇受體的成熟和識(shí)別；HSC70 調(diào)節(jié)蛻膜化人胚胎干細(xì)胞的容受性，促進(jìn)蛻膜化，誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；GRP78 應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)激活合胞體；HSP105 支持胚胎植入[11]。

2.1 HSPs調(diào)節(jié)母胎界面免疫細(xì)胞功能

妊娠過(guò)程可以說(shuō)是同種半異型體胎兒的移植過(guò)程，母胎界面良好的免疫耐受狀態(tài)可確保胎兒免受母體免疫系統(tǒng)對(duì)父系白細(xì)胞抗原攜帶抗原的攻擊。蛻膜自然殺傷細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等共同構(gòu)成母胎界面免疫耐受的免疫細(xì)胞。HSPs參與自然殺傷細(xì)胞的激活，并介導(dǎo)其對(duì)應(yīng)激狀態(tài)的反應(yīng)，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。

2.1.1 HSPs 對(duì)自然殺傷細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用自然殺傷細(xì)胞又稱NK 細(xì)胞，其分為外周血NK 細(xì)胞和蛻膜NK 細(xì)胞，蛻膜NK 細(xì)胞在妊娠早期迅速增加，促進(jìn)胎盤(pán)發(fā)育過(guò)程中的血管生成和滋養(yǎng)層侵入，相反，外周血NK 細(xì)胞在正常妊娠受精卵植入后呈下降趨勢(shì)，而RSA 患者外周血NK 細(xì)胞CD56+/CD16+升高，細(xì)胞毒性增強(qiáng)，均可損傷妊娠組織，造成反復(fù)流產(chǎn)[12]。

HSP70 衍生肽可誘導(dǎo)純化NK 細(xì)胞的趨化性和細(xì)胞毒性，膜結(jié)合型HSP70 對(duì)NK 細(xì)胞具有免疫刺激作用，而細(xì)胞質(zhì)高水平HSP70 會(huì)干擾細(xì)胞凋亡通路從而介導(dǎo)治療抵抗[13]。NK 細(xì)胞上HSP70 的受體CD94，具有介導(dǎo)HSP70 刺激NK 細(xì)胞增殖和活性的能力[14]，在RSA 患者和體外受精失敗女性中的表達(dá)顯著增加[15]。此外，有研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的GP96/GRP94（HSP96）能夠觸發(fā)NK 細(xì)胞反應(yīng)[16]，使外周血NK 細(xì)胞活性增強(qiáng)，并伴隨CD56+NK 細(xì)胞群擴(kuò)大及γ 干擾素分泌增加。

2.1.2 HSPs 對(duì)T 淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用T 淋巴細(xì)胞包括輔助性和調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞，抗原呈遞細(xì)胞包括樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及其各自亞群，調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞在妊娠期間數(shù)量和活性的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，對(duì)母-胎免疫耐受的建立至關(guān)重要。HSP60 通過(guò)激活Toll樣受體4（Toll-like receptor 4,TLR4）和TLR2 調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)，對(duì)調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出抗炎功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2 表型功能及腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6（Interleukin-6,IL-6）、IL-12、IL-15 等炎癥因子分泌，在孕婦血清中含量增加，與增強(qiáng)胎兒耐受性的免疫抑制有關(guān)[17]。HSP70、HSP90 亦可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子調(diào)節(jié)免疫平衡。

2.2 HSPs調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜蛻膜化

子宮內(nèi)膜間質(zhì)室中細(xì)長(zhǎng)的成纖維間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘厥獾膱A形上皮蛻膜細(xì)胞稱為蛻膜化。妊娠母體子宮內(nèi)膜廣泛重塑，胚胎干細(xì)胞通過(guò)卵巢類固醇激素作用，發(fā)生形態(tài)學(xué)、生化和代謝改變，對(duì)胚胎識(shí)別和黏附、滋養(yǎng)層侵襲、胎盤(pán)形成至關(guān)重要，保護(hù)發(fā)育中的胚胎免受母體免疫監(jiān)測(cè)，并為其提供營(yíng)養(yǎng)援助，蛻膜化異?？蓪?dǎo)致子宮內(nèi)膜和妊娠并發(fā)癥，致使流產(chǎn)發(fā)生。HSPs 在蛻膜化過(guò)程中以改變子宮內(nèi)膜容受性和誘導(dǎo)結(jié)合蛻膜細(xì)胞的相關(guān)受體為主。

HSPA8（即HSC70/HSC71/HSP71/HSP73）在正常蛻膜化人胚胎干細(xì)胞中高表達(dá)，而與發(fā)育受損的胚胎相互作用期間，微陣列分析發(fā)現(xiàn)HSPA8基因下調(diào)最為顯著，致使蛻膜化時(shí)子宮內(nèi)膜容受性降低[18]。HSP70 誘導(dǎo)結(jié)合蛻膜CD1a+樹(shù)突狀細(xì)胞上的CD91 和TLR4 受體，參與促炎性成熟程序，誘導(dǎo)蛻膜細(xì)胞成熟，并同時(shí)合成IL-15[19]。

李慧芳等[20]研究發(fā)現(xiàn)RSA 小鼠蛻膜中HSP27 表達(dá)相比于正常小鼠明顯升高，使用中藥壽胎丸調(diào)控其表達(dá)可降低胚胎丟失率。GULIC等[21]發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)和胚胎停育患者蛻膜組織切片中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白GP96 侵入滋養(yǎng)層細(xì)胞，免疫熒光染色結(jié)果顯示GP96 蛋白表達(dá)強(qiáng)于正常早孕女性，與受體CD91 和TLR4 結(jié)合后可能誘導(dǎo)有害免疫反應(yīng)。母胎界面釋放GP96 后，滋養(yǎng)層和蛻膜細(xì)胞中CD91 和TLR4 的表達(dá)在分娩起始和病理性早孕終止的生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用，抗原呈遞CD1a+未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞、CD83+成熟樹(shù)突狀細(xì)胞、CD14+巨噬細(xì)胞及早孕蛻膜中CD3+CD56-T 和CD3-CD56+NK 細(xì)胞可能是GP96 的相關(guān)作用靶點(diǎn)。

2.3 HSPs參與自噬、細(xì)胞凋亡

HSPs 在子宮內(nèi)膜、蛻膜、輸卵管、胎盤(pán)等生殖組織中均有表達(dá)[22]。在妊娠過(guò)程中HSP70 廣泛存在于滋養(yǎng)層細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，抑制妊娠母體過(guò)度自噬，其濃度與預(yù)防細(xì)胞衰老和凋亡密切相關(guān)。

自噬是一種高度保守的進(jìn)化過(guò)程，可清除受損的細(xì)胞器和外來(lái)病原體以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，自噬失調(diào)是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制之一。有研究通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)212例孕婦外周血單核細(xì)胞中p62 的濃度以反映自噬程度，結(jié)果顯示p62 濃度與自噬程度呈負(fù)相關(guān)，且隨著先前活產(chǎn)、早產(chǎn)或足月分娩次數(shù)的增加而增加，細(xì)胞內(nèi)HSP70 濃度與p62 水平存在強(qiáng)相關(guān)性，提示HSP70 可作為自噬抑制劑調(diào)節(jié)妊娠期間外周血單核細(xì)胞的自噬程度[23]。此外，經(jīng)產(chǎn)婦外周血單核細(xì)胞中HSP70 的水平高于未產(chǎn)婦，說(shuō)明與首次暴露于胎兒抗原的未產(chǎn)婦相比，經(jīng)產(chǎn)婦妊娠相關(guān)免疫和生理反應(yīng)的重新激活可能會(huì)引發(fā)更強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生HSP70 以限制妊娠期間的自噬能力，具有下調(diào)促炎免疫和維持胎兒健康的重要作用。

正常妊娠依賴于胎盤(pán)和蛻膜組織細(xì)胞增殖、凋亡之間的動(dòng)態(tài)平衡，由多種原因引起的細(xì)胞凋亡異常可能會(huì)導(dǎo)致妊娠失敗或病理妊娠[24]。1 項(xiàng)關(guān)于HSP70 異常表達(dá)與自然流產(chǎn)關(guān)系的臨床研究中，分別收集50例自然流產(chǎn)和人工流產(chǎn)患者的蛻膜組織，觀察到自然流產(chǎn)組的細(xì)胞凋亡率、HSP70 蛋白及mRNA 表達(dá)量均顯著高于人工流產(chǎn)組[25]。HSP70的過(guò)度表達(dá)可引發(fā)蛻膜組織缺血、胚胎生長(zhǎng)受限和免疫細(xì)胞過(guò)度刺激，其介導(dǎo)凋亡的機(jī)制是經(jīng)線粒體信號(hào)通路形成凋亡小體或激活JNK 信號(hào)通路[26]。HSP70 還可保護(hù)細(xì)胞免受活性氧誘導(dǎo)的DNA鏈斷裂和脂質(zhì)過(guò)氧化的影響，抑制凋亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡過(guò)程，保護(hù)細(xì)胞免受腫瘤壞死因子α 介導(dǎo)的炎癥效應(yīng)和細(xì)胞毒性作用。

2.4 HSPs調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

任何引起蛋白分泌負(fù)荷增加的因素及病理狀態(tài)下突變蛋白的存在，均可使細(xì)胞質(zhì)中蓄積錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白，此狀態(tài)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。妊娠女性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)會(huì)誘發(fā)胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞生物學(xué)行為異常，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)維持胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)代謝的功能。

GALGANI等[27]在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與子宮內(nèi)膜容受性缺陷的研究中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 水平升高是URSA 胚胎植入缺陷的原因之一，其隸屬HSP70 家族，是未折疊蛋白反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)者，與α2-巨球蛋白相互作用調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞融合[28]，促進(jìn)胎盤(pán)形成的合胞化過(guò)程，在應(yīng)激和缺氧條件下，與p53 蛋白共表達(dá)于滋養(yǎng)層細(xì)胞表面，并作為分子伴侶參與p53 的失活和穩(wěn)定，從而調(diào)控下游靶基因，引起細(xì)胞周期停滯及凋亡。

HSP47 是定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膠原蛋白特異性分子伴侶，由SERPINH1基因編碼，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族，通過(guò)與免疫球蛋白結(jié)合蛋白的競(jìng)爭(zhēng)或結(jié)合，促進(jìn)肌醇酶1α 的激活以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生[29]。HSP47 生成障礙會(huì)導(dǎo)致膠原蛋白合成異常或錯(cuò)誤折疊，使基底膜發(fā)生不連續(xù)斷裂，此外，HSP47 基因敲除可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡標(biāo)志物CHOP 的表達(dá)上調(diào)[30]，均可致胚胎死亡。

2.5 HSPs參與生殖細(xì)胞發(fā)育及精子調(diào)節(jié)

精液參數(shù)水平影響胚胎早期分化發(fā)育。有前瞻性研究通過(guò)蛋白印跡法比對(duì)16例反復(fù)妊娠丟失男性和20例正常男性的精液樣本差異表達(dá)蛋白，結(jié)果顯示反復(fù)妊娠丟失男性精子中睪丸富集熱休克蛋白（HSPA2）呈低表達(dá)[31]。這歸因于精子內(nèi)非正常組蛋白修飾導(dǎo)致氧化應(yīng)激[32]，使HSPA2 蛋白化學(xué)烷基化，與重組蛋白SPAM1 和ARSA 協(xié)同作用，使精子透明帶結(jié)合或穿透異常，造成受精后胚胎發(fā)育障礙。HSPA2 在精索靜脈曲張或弱精癥患者精子中表達(dá)不足，提示與射精濃度存在強(qiáng)相關(guān)性，可影響精子在女性生殖道上升過(guò)程中的功能轉(zhuǎn)化，造成特發(fā)性精子-卵母細(xì)胞識(shí)別障礙[33]。HSPA2 通過(guò)聚集絲裂原活化激酶級(jí)聯(lián)的特定成分，選擇性介導(dǎo)JNK 信號(hào)通路，使支架蛋白JIP4 在反復(fù)妊娠丟失男性精子中過(guò)表達(dá)[31]，提示熱休克蛋白突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能是早期胚胎發(fā)育質(zhì)量的影響因素。

此外，精子DNA 的完整性決定受精后胚胎形成、著床及子代健康，精子DNA 損傷機(jī)制主要為凋亡、氧化應(yīng)激及核染色質(zhì)“濃縮”異常。睪丸過(guò)熱或病理及應(yīng)激狀態(tài)下睪丸中活性氧濃度升高也會(huì)破壞精子細(xì)胞核的完整性。HSP90 參與調(diào)控生精細(xì)胞減數(shù)分裂，對(duì)阻礙生殖功能的內(nèi)、外源性生物活性物質(zhì)具有清除能力，可避免因DNA 損傷而引起精子細(xì)胞周期阻滯。HSP90 家族成員TRAP1可影響活性氧的產(chǎn)生部位或加快其分解，抑制濃度過(guò)量引發(fā)的精子細(xì)胞死亡[34]。HSP90 還可激活一氧化氮合酶，產(chǎn)生在細(xì)胞信號(hào)肽中充當(dāng)抗氧化劑或自由基作用的一氧化氮以保護(hù)精子[35]。

2.6 HSPs與雌孕激素水平相關(guān)

體外受精和胚胎移植時(shí)期高濃度血清雌二醇可損傷子宮內(nèi)膜容受性，干擾內(nèi)膜成熟并降低胚胎植入率，可能是由于超生理水平的雌二醇下調(diào)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的激活狀態(tài)所致。CHEN等[36]實(shí)驗(yàn)證明HSP70 是子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞高雌二醇信號(hào)通路中NF-κB 的上游調(diào)節(jié)蛋白。分離子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞并培養(yǎng)于高濃度雌二醇中，發(fā)現(xiàn)高濃度雌二醇可結(jié)合雌激素受體，增強(qiáng)熱休克因子HSF-1 活性，增加HSP70 表達(dá)。誘導(dǎo)型HSP70 與IκB 激酶γ 形成復(fù)合物并降低激酶活性，抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中IκB 激酶α 磷酸化，抑制核內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1介導(dǎo)NF-κB 活化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞凋亡。

孕酮是一種類固醇激素，由膽固醇從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)骄€粒體內(nèi)膜合成，胎盤(pán)中孕酮的合成可為胚胎植入子宮內(nèi)膜做準(zhǔn)備，并維持妊娠至足月，早孕母體血清中孕酮值過(guò)低是先兆流產(chǎn)的征兆。人胎盤(pán)絨毛膜癌細(xì)胞系可高表達(dá)特定的類固醇生成酶，目前被廣泛用于胎盤(pán)類固醇生成。JESSICA等[37]發(fā)現(xiàn)HSP60 定位于人胎盤(pán)線粒體接觸位點(diǎn)，與STARD3 和P450scc 蛋白相互作用，以劑量依賴性方式結(jié)合膽固醇，在人胎盤(pán)絨毛膜癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，刺激孕酮合成，此結(jié)果在非類固醇生成的人胚胎腎293 細(xì)胞系中被證實(shí)。

2.7 HSPs參與同型半胱氨酸代謝

妊娠女性葉酸缺乏或葉酸代謝基因異?？梢鹜桶腚装彼岫逊e，高同型半胱氨酸血癥對(duì)胚胎有毒性作用，可破壞機(jī)體凝血功能及纖溶系統(tǒng)，損傷血管內(nèi)皮形成微血栓，抑制絨毛膜形成，引起胚胎著床不良而致流產(chǎn)[38]。HSP27 在同型半胱氨酸代謝途徑中發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的正向作用。血清HSP27 水平與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈負(fù)相關(guān)，田欣[39]研究發(fā)現(xiàn)HSP27 可減弱同型半胱氨酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一氧化氮的影響，抑制黏附分子和趨化因子mRNA 表達(dá)，減弱同型半胱氨酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。此外，高水平HSP27 可促進(jìn)線粒體凋亡相關(guān)蛋白B 淋巴細(xì)胞瘤-2 表達(dá)，抑制Bax、下游Caspase-3活化和PARP 裂解，抑制同型半胱氨酸引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，起到細(xì)胞保護(hù)作用。

3 HSPs與妊娠相關(guān)疾病

HSPs 是哺乳動(dòng)物受精后最先產(chǎn)生的蛋白質(zhì)之一，可促進(jìn)胚胎線粒體中的孕酮合成或與胚胎存活相關(guān)的植入前因子結(jié)合[40]，在妊娠早期胚胎和母體蛻膜中持續(xù)表達(dá)以維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的完整性。HSP70 隨著妊娠進(jìn)展而逐漸增加，參與并調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答過(guò)程，觸發(fā)胎兒免疫耐受，這在一定程度上對(duì)胎兒有利。但當(dāng)HSP70 增加達(dá)到閾值后，會(huì)大量沉積于胎盤(pán)絨毛膜中，使自噬失調(diào)而致流產(chǎn)[41]。MATSUDA等[42]探究RSA 非妊娠女性血管功能障礙的嚴(yán)重程度與抗HSPs 抗體的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體陽(yáng)性的RSA 患者或抗磷脂綜合征患者的抗HSP60、HSP70 抗體水平均顯著升高，但與血管僵硬指數(shù)（臂踝脈搏波速度、頸動(dòng)脈增強(qiáng)指數(shù)）無(wú)相關(guān)性，還需進(jìn)一步探究抗HSPs 抗體在RSA 血管功能中的病理、生理機(jī)制。

MAKRI等[43]研究發(fā)現(xiàn)妊娠12 周前，HSP60/HSP70 的比值≥6，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，且HSP60 和HSP70 的比例失衡是由于母體或胚胎組織自身釋放失調(diào)所致，與后期其他因素所致的生物合成無(wú)關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)未足月胎膜早破患者的胎盤(pán)中央?yún)^(qū)HSP60 和HSP70 的基因表達(dá)水平明顯高于正常妊娠女性，而胎膜完整早產(chǎn)患者和正常妊娠女性之間未發(fā)現(xiàn)類似差異[44]，提示妊娠晚期HSP60 與HSP70的增高可能會(huì)可誘發(fā)胎膜破裂導(dǎo)致早產(chǎn)。

4 總結(jié)

綜上所述，HSPs 可調(diào)節(jié)母胎界面免疫、細(xì)胞自噬與凋亡、子宮內(nèi)膜蛻膜化等多種維持成功妊娠的相關(guān)因素，在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、胎盤(pán)形成及胚胎植入等生理妊娠過(guò)程中發(fā)揮重要作用。HSPs 可作為一種反映胚胎生育能力、預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的生物學(xué)指標(biāo)，具有成為治療反復(fù)妊娠失敗新靶點(diǎn)的潛在作用。目前關(guān)于HSPs 與URSA 的直接研究較少，需要進(jìn)一步探索以明確和證實(shí)其參與病理妊娠的分子機(jī)制，同時(shí)為其他妊娠相關(guān)疾病的機(jī)制研究和預(yù)防治療提供新思路。