抑郁癥是常見的精神疾病之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給全球造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1,2]。至今為止，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制還未研究清楚。既往研究報(bào)道胰島素抵抗等內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的紊亂參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。胰島素抵抗現(xiàn)被定義為機(jī)體對胰島素生理效應(yīng)的敏感性降低，導(dǎo)致胰島素?zé)o法發(fā)揮正常的生物學(xué)效應(yīng)[3]。除了典型的外周胰島素抵抗外，胰島素抵抗還被證明發(fā)生在大腦中[4]。腦胰島素抵抗的定義與外周胰島素抵抗相似，是指神經(jīng)細(xì)胞膜上的胰島素受體(Insulin Receptor, InsR)、胰島素受體底物1(Insulin Receptor Substrate 1,IRS-1)自磷酸化水平下調(diào)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對胰島素的敏感性降低，對學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響。胰島素抵抗和抑郁癥具有高共患率特點(diǎn)，表明它們之間具有雙向作用[5]。本文將對目前抑郁癥中的胰島素抵抗相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥與胰島素抵抗的流行病學(xué)特征

流行病學(xué)證據(jù)表明抑郁癥患者存在體內(nèi)平衡失調(diào)的生物學(xué)途徑，這些生物通路的改變可能解釋了抑郁癥和代謝疾病(如胰島素抵抗、代謝綜合征、糖尿病)之間共同的病理生理機(jī)制，并有望成為未來治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2，T2DM)患者罹患抑郁癥的概率是健康人群的2倍[6]，每4例T2DM患者中就有1例患有抑郁癥，而罹患抑郁癥的成年人患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加了37%[5]。當(dāng)T2DM與抑郁癥同時(shí)存在時(shí)，患者的生活質(zhì)量更低，并且還會(huì)導(dǎo)致治療依從性降低、并發(fā)癥發(fā)生率升高，以及更嚴(yán)重的生產(chǎn)力損失和病死率升高[7]。

已有大量研究表明T2DM和抑郁癥有相似的病理生理及發(fā)病機(jī)制。胰島素抵抗是許多T2DM和抑郁癥患者共有的代謝異常，已被既往研究證實(shí)為抑郁癥與T2DM之間的共同發(fā)病機(jī)制之一?；加幸钟舭Y的兒童表現(xiàn)出更高的胰島素抵抗，同時(shí)抑郁癥的發(fā)生也可以預(yù)測胰島素抵抗的惡化[8]，且具有胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，包括存在高膽固醇、肥胖、高齡和高血壓等，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)也更大。

2 抑郁癥與腦胰島素抵抗

大腦被認(rèn)為是一個(gè)“胰島素不敏感的器官”，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不需要胰島素。然而，胰島素是一種重要神經(jīng)肽，對神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)過程以及認(rèn)知功能至關(guān)重要[9，10]，參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素抵抗可能對大腦產(chǎn)生有害影響，例如產(chǎn)生認(rèn)知和情緒障礙，以及出現(xiàn)快感缺失癥狀[11]。

腦胰島素抵抗通過影響胰島素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能，如調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)的分泌、調(diào)節(jié)突觸可塑性和胃腸道微生物群相互作用等機(jī)制，參與抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展[12]。Huang X等[13]報(bào)告，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平降低也會(huì)導(dǎo)致抑郁的病理生理癥狀，正常的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)BDNF轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，下丘腦胰島素受體選擇性下調(diào)，使海馬區(qū)和杏仁核中的BDNF水平也降低。目前認(rèn)為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏是抑郁癥發(fā)生的基礎(chǔ)。胰島素不僅可以增加大腦中5-羥色胺原料色氨酸的含量及5-羥色胺的合成速率，還可以通過影響情緒調(diào)節(jié)劑多巴胺來調(diào)節(jié)情緒[14]。在神經(jīng)元中胰島素還能夠降低單胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)的活性，從而減少單胺清除率，增加5-羥色胺和多巴胺信號(hào)[15]。Wardelman K等[16]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與突觸可塑性改變有關(guān)，胰島素可以改善突觸可塑性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。除此之外，微生物-腸道-腦(MGB)軸已經(jīng)被證實(shí)與抑郁癥密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物區(qū)系通過改變大腦胰島素信號(hào)減少抑郁表現(xiàn)[17]。

除了胰島素對神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用外，近來研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與腦內(nèi)胰島素受體的減少或受體的活性降低有關(guān)。腦胰島素受體廣泛分布于嗅球、大腦皮層、海馬、下丘腦、杏仁核和伏隔核。Grillo CA等[18]發(fā)現(xiàn)大鼠下丘腦中胰島素受體的敲除誘導(dǎo)了抑郁和焦慮樣行為。最近一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠大腦星型膠質(zhì)細(xì)胞中的胰島素受體可以通過嘌呤信號(hào)的減少和多巴胺釋放的改變產(chǎn)生焦慮抑郁樣行為[19]。

3 抑郁癥與外周胰島素抵抗

除了腦胰島素抵抗之外，外周胰島素抵抗可能轉(zhuǎn)移至大腦，損害正常的大腦功能，破壞身體平衡，加速抑郁癥的進(jìn)展。外周代謝的異?？赡軙?huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和腦胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元信號(hào)和突觸可塑性受損。在Sachdeva AK等[4]的一項(xiàng)臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠高果糖飲食7周引起的外周胰島素抵抗會(huì)在20周時(shí)開始出現(xiàn)持久的認(rèn)知功能障礙癥狀。這表明外周代謝變化會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損。

在正常的生理?xiàng)l件下，血糖和組織胰島素水平的升高會(huì)導(dǎo)致胰腺分泌胰島素，從而增加葡萄糖向組織(最重要的是大腦)的運(yùn)輸。葡萄糖是大腦的主要能量來源。胰島素依賴的葡萄糖向大腦轉(zhuǎn)運(yùn)的減少可能會(huì)對大腦的能量代謝產(chǎn)生不利影響。在40%～60%的重度抑郁癥患者中，調(diào)節(jié)應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸過度活躍，導(dǎo)致循環(huán)皮質(zhì)醇過多和血糖調(diào)節(jié)受損，從而導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗[20]。最近在澳大利亞青年中進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，抑郁癥的早期癥狀可能會(huì)增加胰島素抵抗[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)[22]，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評分的降低與胰島素抵抗患者的口服葡萄糖耐量和空腹血糖的變化顯著相關(guān)。然而，Rasgon NL等[23]的研究沒有發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀的改善與代謝參數(shù)變化之間的關(guān)系。

4 胰島素抵抗相關(guān)的抗抑郁治療措施

抑郁癥的治療一直是臨床工作的重點(diǎn)，也是全球?qū)W者研究的難點(diǎn)。雖然抗抑郁藥是目前公認(rèn)的治療抑郁癥的一線方法，但存在治療反應(yīng)不佳、不良反應(yīng)多及部分患者不耐受的現(xiàn)象。根據(jù)臨床前和臨床資料的收集，使用抗高血糖藥治療抑郁癥可能是一種有效的潛在靶向治療方法。

抗高血糖藥可能具有抗抑郁作用。一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，健康對照組經(jīng)鼻注射胰島素8周后，延遲回憶顯著改善，幸福感和自信心增強(qiáng)[24]。同時(shí)既往已有研究報(bào)道，鼻腔注射胰島素可以減弱下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸對心理社會(huì)應(yīng)激的反應(yīng)。然而，在一項(xiàng)關(guān)于改善難治性抑郁癥患者認(rèn)知功能和情緒癥狀的雙盲試驗(yàn)中，鼻內(nèi)注射胰島素并沒有在總體情緒或認(rèn)知方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[25]。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(Randomized Clinical Trial，RCT)中，為期24周的二甲雙胍治療顯著改善了抑郁癥和T2DM患者的蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)及HAMD-17評分[20]。Rasgon NL等[23]發(fā)現(xiàn)在一般抗抑郁治療中額外給予過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑羅格列酮的患者HAMD評分較治療前下降。

除了藥物治療外，一些與生活方式和飲食相關(guān)的干預(yù)措施與改善胰島素抵抗有關(guān)。這些措施包括健康的飲食，良好的睡眠，適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)，陽光曝曬，補(bǔ)充維生素D、鎂、鋅等。此外，認(rèn)知行為療法(Cognitive Behavior Therapy, CBT)已被證明在緩解抑郁癥狀方面效果顯著，并可能在一定程度上通過增強(qiáng)胰島素敏感性發(fā)揮作用[26]。

5 小結(jié)

抑郁癥的早期前發(fā)現(xiàn)、診斷和管理現(xiàn)仍是醫(yī)學(xué)界的艱巨挑戰(zhàn)。胰島素抵抗與抑郁癥間存在共同的發(fā)病機(jī)制，胰島素抵抗通過干擾胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能，加速了抑郁癥的發(fā)展，抗高血糖藥也成為潛在的抗抑郁治療方法。但目前胰島素抵抗在抑郁癥研究領(lǐng)域仍處在起步階段，對腦胰島素抵抗的定義或診斷特征沒有達(dá)到共識(shí)，在用于評估腦胰島素抵抗的生物學(xué)標(biāo)記物中，許多研究之間都存在很大的差異，從IRS-1的磷酸化降低，到胰島素的許多下游信號(hào)靶標(biāo)的線粒體變化，各不相同。且缺乏大樣本的相關(guān)臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究，臨床試驗(yàn)證據(jù)對于探索這些新的胰島素靶向治療干預(yù)措施至關(guān)重要，抑郁癥患者在發(fā)病時(shí)進(jìn)行胰島素抵抗篩查有望成為確定治療反應(yīng)的必要手段。未來的研究應(yīng)集中在抑郁癥患者腦脊液及外周血中胰島素信號(hào)通路的代謝組學(xué)變化方面，就腦胰島素的定義達(dá)成共識(shí)，繼續(xù)探索抑郁癥新的胰島素靶向治療干預(yù)措施。